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1、药物化学中枢药镇痛药学时第1页，此课件共62页哦对中枢神经系统药物的要求对中枢神经系统药物的要求中中枢枢神神经经系系统统药药物物因因作作用用的的部部位位、靶靶点点有有特特殊殊性性,药药物物要要发发挥挥作作用用要要通通过过血血脑脑屏屏障障,因因此此对对其其解解离离常常数数pKa、脂脂水水分分配配系系数数lgP(疏水性疏水性)有要求。有要求。第2页，此课件共62页哦pKa=pH+lgHA/A-生理生理pH=7.4lgP=lg(Corg/CW)测测定定脂脂水水分分配配系系数数最最常常用用的的有有机机溶溶剂剂是是正正辛辛醇醇。因因为为正正辛辛醇醇与与脂脂质质的的结结构构相相仿仿，可可以以模模拟拟体体内
2、内脂脂相相的情况。的情况。第3页，此课件共62页哦第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药Sedative-Hypnotic DrugsBarbiturates巴比妥、异戊巴比妥巴比妥、异戊巴比妥 1900sBenzodiazepines地西泮、奥沙西泮地西泮、奥沙西泮1960sOthers唑吡坦唑吡坦 1990s第4页，此课件共62页哦Sedatives（镇静药）：（镇静药）：能缓和激动，消除躁动，使服用者恢复安静能缓和激动，消除躁动，使服用者恢复安静情绪或处于思睡状态的药物。情绪或处于思睡状态的药物。Hypnotics（催眠药）：（催眠药）：能促进和维持近似生理睡眠的药物。能促进和维持近似生理睡
3、眠的药物。中枢抑制药多数随剂量增加而出现镇静、中枢抑制药多数随剂量增加而出现镇静、催眠等中枢抑制作用，故合称为催眠等中枢抑制作用，故合称为镇静催眠镇静催眠药（药（sedative-hypnotics）。）。第5页，此课件共62页哦镇静催眠与剂量的关系：镇静催眠与剂量的关系：小剂量小剂量-中等剂量中等剂量-大剂量大剂量-过量过量 镇镇 催催 深度深度 死亡死亡 静静 眠眠 抑制抑制 （麻醉）（麻醉）第6页，此课件共62页哦e.g.苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法第7页，此课件共62页哦A.Barbiturates2500种巴比妥类化合物被合成研究，种巴比妥类化合物被合成研究，其中约其中约50个用于临
4、床个用于临床巴比妥、苯巴比妥（鲁米那）巴比妥、苯巴比妥（鲁米那）作用：长效作用：长效(6-12h)、中效、中效(4-6h)、短效短效(2-3h)、超短效、超短效(1h)第8页，此课件共62页哦Amobarbital 异戊巴比妥异戊巴比妥A.Barbiturates5-乙基乙基-5-(3-5-(3-甲基丁基甲基丁基甲基丁基甲基丁基)-2,4,6()-2,4,6(1H,3H,5H)-)-嘧啶三酮嘧啶三酮嘧啶三酮嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione第
5、9页，此课件共62页哦结构命名结构命名 添加氢添加氢结构特点结构特点5-乙基乙基-5-(3-甲基丁基甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮嘧啶三酮巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸第10页，此课件共62页哦合成（经典合成法）：合成（经典合成法）：丙二酸二乙酯衍生物的合成：丙二酸二乙酯衍生物的合成：第11页，此课件共62页哦理化性质：理化性质：1、酸酸性性：酮酮基基有有烯烯醇醇式式互互变变异异构构，酰胺有亚胺酰胺有亚胺-醇的互变异构醇的互变异构羟羟羟羟基基基基上上上上的的的的氢氢氢氢带带带带酸酸酸酸性性性性，可可可可以以以以成成成成盐盐盐盐(异异戊戊巴巴比比妥妥钠钠)异异戊戊巴巴比比
6、妥妥钠钠的的水水溶溶液液与与酸酸性性药药物物接接触触或或吸吸收收COCO2反反应应产产生生异异戊戊巴巴比比妥妥沉淀。沉淀。第12页，此课件共62页哦2、水解性：酰脲结构易水解。、水解性：酰脲结构易水解。第13页，此课件共62页哦鉴定：鉴定：法法1法法2 巴比妥吡啶硫酸铜巴比妥吡啶硫酸铜络合物络合物紫蓝色紫蓝色绿色绿色（含硫）（含硫）第14页，此课件共62页哦巴比妥类的构效关系（巴比妥类的构效关系（SAR）结构非特异性药物，作用与理化性质结构非特异性药物，作用与理化性质相关。相关。作用强度作用强度/起效快慢起效快慢理化性质理化性质 作用维持时间作用维持时间体内代谢过程体内代谢过程易代谢易代谢 药
7、物作用时间短药物作用时间短不易代谢不易代谢 药物作用时间长药物作用时间长第15页，此课件共62页哦1、药物的解离常数、药物的解离常数pKavvpKa=pH+lgRCOOH/RCOOpKa=pH+lgRCOOH/RCOO-pH7.4pH7.4v分子态易于吸收及进入中枢发挥作用分子态易于吸收及进入中枢发挥作用PhenobarbitalPhenobarbital、HexobarbitalHexobarbital pKa pKa：7.40 8.4 7.40 8.4 未解离率：未解离率：未解离率：未解离率：50%90.91%50%90.91%50%90.91%50%90.91%Hexobarbital
8、Hexobarbital 的作用比的作用比PhenobarbitalPhenobarbital快快第16页，此课件共62页哦2、脂水分配系数、脂水分配系数lgP一定的脂水分配系数一定的脂水分配系数v保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位屏障到达作用部位v溶于水溶于水:在体液中转运在体液中转运v溶于脂溶于脂:透过细胞膜透过细胞膜第17页，此课件共62页哦第18页，此课件共62页哦以以Me取代取代起效快起效快以以S取代取代R1,R2总碳数总碳数4-8最最佳佳如硫喷妥，但易代谢，如硫喷妥，但易代谢，如硫喷妥，但易代谢，如硫喷妥，但易代谢，维持时间
9、短维持时间短维持时间短维持时间短如海索比妥如海索比妥SAR第19页，此课件共62页哦临床应用临床应用v长时间催眠药长时间催眠药v治疗癫痫大发作治疗癫痫大发作v法国自法国自20012001年年4 4月起暂停所有含苯巴比妥月起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症乱等适应症第20页，此课件共62页哦其它巴比妥类药物其它巴比妥类药物第21页，此课件共62页哦小结小结1，结构与命
10、名2，发现3，合成4，理化性质5，作用、代谢6，构效关系7，同类药物第22页，此课件共62页哦B.BenzodiazepinesDiazepam 地西泮地西泮（安定）（安定）第23页，此课件共62页哦发现发现 60年代西泮类药物年代西泮类药物取代巴比妥类。取代巴比妥类。氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）临床治疗神经官能临床治疗神经官能症，如紧张、焦虑、症，如紧张、焦虑、失眠。失眠。第24页，此课件共62页哦氯氮卓氯氮卓地西泮地西泮结构简化结构简化氮氧化和脒基不是活性的必要部分氮氧化和脒基不是活性的必要部分第25页，此课件共62页哦苯二氮卓类苯二氮卓类 作用特点作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用；
11、较好的抗焦虑和镇静催眠作用；安全范围大；安全范围大；目前几乎已经完全取代了巴比妥目前几乎已经完全取代了巴比妥类传统镇静催眠药。类传统镇静催眠药。第26页，此课件共62页哦苯二氮卓类药物的作用靶点苯二氮卓类药物的作用靶点中枢的中枢的苯二氮卓苯二氮卓受体受体三维结构至今未明三维结构至今未明内源性激动剂未找到内源性激动剂未找到第27页，此课件共62页哦第28页，此课件共62页哦地西泮的结构命名地西泮的结构命名1-甲基甲基-5-苯基苯基-7-7-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢二氢二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-酮酮7-Chloro-1,3-dihydro-1-
12、methyl-5-phenyl-2HH-1,-1,4benzodiazepine-2-one4benzodiazepine-2-one定位氢定位氢第29页，此课件共62页哦地西泮的结构特点地西泮的结构特点苯二氮卓类苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核第30页，此课件共62页哦地西泮的理化性质地西泮的理化性质 1、水解性、水解性第31页，此课件共62页哦体内的水解和开环（可逆水解）体内的水解和开环（可逆水解）第32页，此课件共62页哦改造改造1利用利用4，5位水解可以做成位水解可以做成前体药物前体药物 如：如：第33页，此课件共62页哦改造改造2目的是避免目
13、的是避免1，2水解水解在在2、7位和位和1，2位有强的吸电子基团存位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在在时，水解反应几乎都在4，5位上进行位上进行硝西泮硝西泮氟西泮氟西泮三唑仑三唑仑第34页，此课件共62页哦药物作用药物作用 安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用厥作用主要用于治疗神经官能症主要用于治疗神经官能症第35页，此课件共62页哦药物代谢药物代谢 部位：肝脏部位：肝脏1、水解、水解 2、去甲基、去甲基3、氧化、氧化(产物与产物与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合排出结合排出)奥沙西泮奥沙西泮 第36页，此课件共62页哦构效关系构效关系 七元亚胺内酰七元亚胺内
14、酰胺环为活性必胺环为活性必需结构需结构 7 7位和位和位和位和1 1，2 2位有位有位有位有强的吸电子基强的吸电子基强的吸电子基强的吸电子基团时（如团时（如团时（如团时（如NONO2 2，三唑环等），三唑环等），三唑环等），三唑环等），水解反应几，水解反应几，水解反应几，水解反应几乎不在乎不在乎不在乎不在4 4，5 5位位位位上进行，安定上进行，安定上进行，安定上进行，安定作用增强作用增强作用增强作用增强7 7位和位和位和位和5 5位苯环的位苯环的位苯环的位苯环的C C2 2位引入吸电子基位引入吸电子基位引入吸电子基位引入吸电子基团，能显著增强活性团，能显著增强活性团，能显著增强活性团，能显著
15、增强活性 长链烃基取代可长链烃基取代可长链烃基取代可长链烃基取代可延长作用延长作用延长作用延长作用4,5位饱和，引入位饱和，引入位饱和，引入位饱和，引入四氢恶唑环增加四氢恶唑环增加四氢恶唑环增加四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作镇静和抗抑郁作镇静和抗抑郁作镇静和抗抑郁作用用用用第37页，此课件共62页哦其他苯二氮卓类镇静催眠药物其他苯二氮卓类镇静催眠药物 奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮、氟西奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮、氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、溴替唑仑、三泮、硝西泮、氟硝西泮、溴替唑仑、三唑仑等唑仑等 第38页，此课件共62页哦三唑仑（三唑仑（Triazolam）v1，2位并合上三唑环位并合上三唑环
16、v增强药物与受体的亲和力和代谢稳定增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性性，从而增强了药物生理活性第39页，此课件共62页哦v管理：二类精神类药品管理：二类精神类药品v【三唑仑三唑仑】（别名迷昏药、蒙汗药、麻（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。用，致眠效果大概持续六个小时以上。第40页，此课件共62页哦C.OthersZolpidem 唑吡坦唑吡坦第41页，此课
17、件共62页哦命名命名结构结构 咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类第42页，此课件共62页哦代谢代谢 口服给药后迅速吸收，有口服给药后迅速吸收，有first-pass effect（首过效应）代谢（首过效应）代谢 首过效应（首过效应（首过效应（首过效应（First Pass EffectFirst Pass Effect）又称第一关卡效）又称第一关卡效应。口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，应。口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的
18、有效药量减少，药效降低，这种现象称为首过的有效药量减少，药效降低，这种现象称为首过效应。效应。第43页，此课件共62页哦药物代谢药物代谢第44页，此课件共62页哦作用作用 v具有较强的镇静、催眠作用；具有较强的镇静、催眠作用；v对呼吸系统无抑制作用；抗惊厥和肌肉松弛对呼吸系统无抑制作用；抗惊厥和肌肉松弛作用较弱；作用较弱；v选择性地与苯二氮卓选择性地与苯二氮卓 1受体亚型结合；受体亚型结合；v在正常疗效周期内，极少产生在正常疗效周期内，极少产生耐受性耐受性和和身体依赖性身体依赖性（此点是巴比妥类和苯二氮卓（此点是巴比妥类和苯二氮卓类没能解决的）。类没能解决的）。第45页，此课件共62页哦唑吡坦
19、的结构改造（唑吡坦的结构改造（me-too）阿吡坦阿吡坦 alpidem 第46页，此课件共62页哦第47页，此课件共62页哦小节小节重点药物重点药物异戊巴比妥、地西泮异戊巴比妥、地西泮命名命名SAR第48页，此课件共62页哦第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 AntiepilepticsBarbiturates苯巴比妥苯巴比妥Benzodiazepines地西泮、氯硝西泮地西泮、氯硝西泮Others苯妥英钠苯妥英钠、卡马西平卡马西平第49页，此课件共62页哦Classification of epilepsy第50页，此课件共62页哦癫痫癫痫大脑功能失调综合症大脑功能失调综合症癫痫药癫痫药癫痫药
20、可抑制大脑神经的兴奋性，癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，防止和控制癫痫的发作防止和控制癫痫的发作第51页，此课件共62页哦抗癫痫药物分类化学结构化学结构环内酰脲类环内酰脲类-苯妥英钠苯妥英钠二苯并氮卓类二苯并氮卓类-卡马西平卡马西平其它类其它类第52页，此课件共62页哦Phenytoin Sodium 苯妥英钠苯妥英钠5,5-二苯基二苯基-2,4-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐第53页，此课件共62页哦结构结构比较比较有互变异构，钠盐遇有互变异构，钠盐遇CO2，生成苯，生成苯妥英沉淀。妥英沉淀。第54页，此课件共62页哦鉴定鉴定第55页，此课件共62页哦代谢代谢
21、肝脏肝脏第56页，此课件共62页哦作用作用用于癫痫大发作、部分性发作用于癫痫大发作、部分性发作饱和代谢动力学饱和代谢动力学特点特点中毒中毒还可治疗心率失常、高血压还可治疗心率失常、高血压第57页，此课件共62页哦Carbamazepine 卡马西平卡马西平5H-二苯并二苯并二苯并二苯并b,f氮杂卓氮杂卓氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺第58页，此课件共62页哦结构结构第59页，此课件共62页哦代谢代谢 本品在肝脏广泛代谢，代谢物主要从尿排出，一本品在肝脏广泛代谢，代谢物主要从尿排出，一部分从粪便排出。其初级代谢物的部分从粪便排出。其初级代谢物的1010，11位环氧化位环氧化位环氧化位环氧化合物也
22、具有抗癫痫作用。合物也具有抗癫痫作用。合物也具有抗癫痫作用。合物也具有抗癫痫作用。第60页，此课件共62页哦小节小节熟悉：熟悉：苯妥英钠的结构、作用苯妥英钠的结构、作用了解：了解：代谢方式代谢方式第61页，此课件共62页哦添加氢（添加氢（Added HydrogenAdded Hydrogen）在环系上为了提供结构特征而添加的在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个两个氢中的一个(在环最大不饱和度的基础上，添加了氢，使它饱和)v由定位号和H，加上圆括号v紧接在结构特征定位号的后面5-乙基乙基-5-(3-甲基丁基甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮嘧啶三酮returnreturn第62页，此课件共62页哦