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1、第五章 细菌的耐药性bacterial antimicrobial agent resistance 第一节 抗菌药物的种类及其作用机制 第二节 细菌的耐药机制 第三节 细菌耐药性的防治重点难点熟悉了解掌握1. 细菌耐药性的分类；2. 细菌耐药性产生的遗传和生化机制。 细菌耐药性的防治策略。 抗菌药物的种类及其作用机制。抗菌药物的种类及其作用机制the species and mechanism of antimicrobial agents第一节医学微生物学（第9版）抗菌药物的概念u 抗菌药物（antimicrobial agents）具有抑菌或杀菌活性，用于治疗和预防细菌性感染的药物，包括
2、抗生素和人工合成的药物。u 抗生素（antibiotics）对特定微生物有抑制或杀灭作用的各种微生物（包括细菌、真菌和放线菌属）产物，低浓度就能发挥生物活性，有天然和人工半合成两类。抗菌药物（引自百度图库）一、抗菌药物的种类医学微生物学（第9版）类型举例-内酰胺类（-lactam）青霉素类、头孢菌素类、头霉素类 、单环-内酰胺类 、碳青霉烯类和-内酰胺酶抑制剂等大环内酯类（macrolide）红霉素、螺旋霉素、罗红霉素、交沙霉素和阿奇霉素等氨基糖苷类（aminoglycoside）链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素和阿米卡星等四环素类（tetracycline）四环素、土霉素、多西环素和米诺
3、环素等 氯霉素类（chloramphenicol）氯霉素和甲砜霉素等人工合成的抗菌药物磺胺类磺胺嘧啶和甲氧苄胺嘧啶等喹诺酮类诺氟沙星、环丙沙星和洛美沙星等其他抗结核类利福平和异烟肼等多肽类多黏菌素和万古霉素等抗菌药物按化学结构和性质分类医学微生物学（第9版）来源举例细菌多黏菌素和杆菌肽等真菌青霉素和头孢菌素等，现多用其半合成产物放线菌抗生素的主要来源，其中链霉菌和小单孢菌产生的最多，如链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素和两性霉素B等植物中草药等植物中也有很多具有抗菌活性的成分，如黄芩素、桂皮醛、小檗碱（黄连素）、鱼腥草素、穿心莲内酯、五倍子酸和大蒜素等抗菌药物按生物来源分类细胞壁细胞膜蛋白质核酸
4、-内酰胺类多黏菌素氯霉素类磺胺类万古霉素两性霉素B四环素类甲氧苄胺嘧啶杆菌肽制霉菌素大环内酯类利福平环丝氨酸酮康唑林可霉素类喹诺酮类 氨基糖苷类 医学微生物学（第9版）二、抗菌药物的作用机制抗菌药物的主要作用部位医学微生物学（第9版）1.干扰细胞壁合成l 人体细胞无细胞壁。细菌（支原体除外）有细胞壁，主要成分为肽聚糖。l -内酰胺类抗生素主要与青霉素结合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs）共价结合。l 抑制肽聚糖合成所需的转肽酶、内肽酶和羧肽酶活性，导致细胞壁缺损，细菌裂解死亡。阻碍肽聚糖合成抑制转肽酶、内肽酶和羧肽酶活性细胞壁合成受阻细菌裂解死亡青霉素结合
5、蛋白（PBPs）共价结合-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素的作用机制 （黄瑞提供）医学微生物学（第9版）2.损伤细胞膜功能（两种机制）细菌细胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效细菌细胞膜（黄瑞提供）真核细胞胞膜（黄瑞提供）l 某些抗生素分子（如多黏菌素）呈两极性，其亲水端与细胞膜的 蛋白质结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合，导致细胞膜破裂。l 两性霉素B和制霉菌素与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑抑制 真菌细胞膜中固醇类的生物合成，均导致细胞膜通透性增加。医学微生物学（第9版） 3.抑制蛋白质合成 抑制细菌蛋白质的合成，作用靶位和时段各不相同。 氨基糖苷类 四环素类等 大环内酯类 氯霉素类
6、克林霉素 林可霉素等 核糖体30S亚单位核糖体50S亚单位蛋白质合成障碍细菌核糖体模式图（黄瑞提供）医学微生物学（第9版）l 利福平 与依赖DNA的RNA聚合酶特异性结合，抑制mRNA转录。l 喹诺酮类 抑制细菌DNA旋转酶。l 磺胺类 与对氨基苯甲酸的化学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶。l 甲氧苄胺嘧啶 与二氢叶酸中的蝶啶结构相似，抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺药合用有协同作用。4.影响核酸和叶酸代谢(-)二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺类甲氧苄胺嘧啶二氢叶酸二氢叶酸合成酶(-)二氢蝶啶对氨基苯甲酸谷氨酸磺胺类药物的作用机制 （黄瑞提供）医学微生物学（第9版）抗菌药物的作用机制 （徐志凯 图表医学微生物
7、学 第2版 黄瑞修改）细菌的耐药机制the mechanism of bacterial antimicrobial agent resistance第二节医学微生物学（第9版）u 细菌耐药程度用药物对细菌的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）表示。临床上当某抗菌药物对菌株的MIC小于该药物对该菌的治疗浓度时，则为敏感；反之则耐药。细菌耐药的概念u 细菌耐药性（bacterial antimicrobial agent resistance）亦称抗药性，指细菌对抗菌药物的相对不敏感性和抵抗性。耐药菌株对特定抗菌药物的作用不敏感，使药物不能达到
8、杀菌或抑菌效果。细菌的最小抑菌浓度测定（黄瑞提供）医学微生物学（第9版）一、细菌耐药的遗传机制 固有耐药性（intrinsic resistance）（一） 获得耐药性（acquired resistance）（二） 多重耐药性（multi-drug resistance）（三）医学微生物学（第9版）（一）固有耐药性（intrinsic resistance）l 概念 又称天然耐药性，指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。l 来源 细菌本身染色体上的耐药基因或天然缺乏药物作用的靶位，可代代相传。l 特点 具有种属特异性，且始终如一可以预测。l 举例 多数革兰阴性杆菌耐万古霉素和甲氧西林。 细菌细胞
9、膜缺乏两性霉素B作用的靶位固醇类。 革兰阴性菌具有的外膜通透性屏障致对多种药物固有耐药。医学微生物学（第9版）l 概念 DNA的改变导致其获得了耐药性表型。l 来源 耐药基因来源于基因突变或获得新基因。可发生于染色体DNA、质粒、转座子 和整合子等结构基因，也可发生于某些调节基因。l 特点 野生型敏感菌群中出现了耐药性，是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。l 影响因素 药物使用的种类和剂量、染色体耐药基因的自发突变和耐药基因的转移等。 基因突变 基因转移 R质粒转移 转座子介导 整合子介导l 主要类型（二）获得耐药性（acquired resistance）2. 基因转移（gene trans
10、fer）是获得耐药性的主要原因。耐药基因在质粒、转座子、整合子和噬菌体等移动的遗传元件介导下转移并传播。（1） 耐药质粒（R质粒）的转移细菌中广泛存在的R质粒在耐药性传播和扩散中非常重要。一种质粒可携带一种或多种耐药性基因群。抗菌药物形成的选择性压力有利于耐药质粒的播散。尚未发现可在革兰阳性和革兰阴性菌中都能复制的质粒。医学微生物学（第9版）1.基因突变（gene mutation）自发随机突变，突变率约为每一世代10-10 10-6，其中有些突变可赋予细菌耐药性。质粒的接合转移 （黄瑞提供）医学微生物学（第9版）（2）转座子（transposon，Tn）的介导 是比质粒更小的DNA片段，又名
11、“跳跃基因”。 可在细菌或其他生物的基因组（染色体、质粒和噬菌体等）中移动。 加速耐药质粒进化和扩大耐药性传播的宿主范围。（3） 整合子（integron）的介导 是移动性DNA序列。 可主动捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。 同一类整合子上可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上。两者与多重耐药密切相关医学微生物学（第9版）（三）多重耐药性（multi-drug resistance，MDR）u 多重耐药性 细菌同时对多种作用机制不同或结构完全各异的抗菌药物具有耐药性。u 多重耐药菌（multi-drug resistant bacteria）细菌对三类或三
12、类以上抗菌药物同时耐药。u 交叉耐药性（cross resistance）细菌对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似 的药物也产生耐药性。u 泛耐药菌（pan-drug resistant bacteria）对除多黏菌素以外所有临床上的抗菌药物均耐药的 细菌，目前发现有假单胞菌属、不动杆菌属、窄食 单胞菌属和克雷伯菌属等。 医学微生物学（第9版）紧急高等优先级中等优先级u “超级细菌” 临床发现的一类对几乎所有抗菌药物 都耐药的细菌。 2017年2月底，世界卫生组织（WHO） 列出了12种“超级细菌”。 按其对新型抗生素需求的迫切性，分 为紧急、高等优先级和中等优先级。医学微生物学（
13、第9版）二、细菌耐药的生化机制 钝化酶的产生（一） 药物作用靶位的改变（二） 抗菌药物的渗透障碍（三） 主动外排机制（四）（五） 细菌生物膜作用及其他（一）钝化酶（modified enzyme）的产生医学微生物学（第9版）类型作用机制-内酰胺酶（-lactamase）由染色体或质粒编码的能特异性地裂解-内酰胺环的酶，主要有超广谱-内酰胺酶和AmpC -内酰胺酶等。氨基糖苷类钝化酶（aminoglycoside-modified enzyme）30多种酶均由质粒介导。可通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，使抗生素失活，故常出现交叉耐药。其他酶类氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素，酯酶灭活大环
14、内酯类抗生素，核苷转移酶灭活林可霉素等。钝化酶的作用机制u 钝化酶 是耐药菌株产生的在作用于细菌之前即通过水解/修饰破坏或灭活抗菌药物活性的酶， 是耐药性产生的最重要机制之一。（二）药物作用靶位的改变细菌改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量，如青霉素结合蛋白的改变导致细菌对-内酰胺类抗生素耐药，但细菌的生理功能正常。医学微生物学（第9版）药物作用靶位改变导致细菌耐药模式图（黄瑞提供） 细胞壁障碍和/或细胞膜通透性的变化严重影响药物效能。细胞膜上微孔缺失时，亚胺培南不能进入胞内而失去抗菌作用；铜绿假单胞菌对抗生素的通透性远比其他革兰阴性菌差，是其固有耐药的主要原因之一。医学微生物学（第9版）（三）
15、抗菌药物的渗透障碍细菌细胞壁结构示意图 （黄瑞提供）（四）主动外排机制u 数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统，即外排泵（efflux pump）。 医学微生物学（第9版）u 可将不同种类药物同时泵出后降低药物 浓度，是多重耐药性的重要机制。u 细菌分泌系统具有外排功能，其结构与 功能的改变与耐药性相关。细菌外排泵模式图（黄瑞提供）u 细菌生物被膜（bacterial biofilm，BF） 是细菌为适应环境而形成的一种群体性保护生存状态，可阻挡药物的渗入和机体免疫物质的杀伤。u BF形成后耐药性增强的机制医学微生物学（第9版）（五）细菌生物被膜作用及其他 抗菌药物难以清除微菌落膜状物。
16、大量胞外多糖等形成分子和电荷屏障。 BF内细菌低代谢和缓生长。 BF内常存在较高浓度的水解酶。细菌生物膜形成示意图 （黄瑞提供）细菌耐药性的防治prevention and control of bacterial antimicrobial agents resistance第三节医学微生物学（第9版）病原学检测和药敏试验缩短用药疗程局部、预防和联合用药原则隔离耐药菌感染病人定期检查医务人员带菌情况建立耐药性监测网凭处方供药严控农牧渔业的药物使用药物使用的轮休改良现有抗生素有效的酶抑制剂 阻断耐药质粒传播的药物抗菌肽、微生物制剂 和植物来源药物消除耐药质粒CRISPR-Cas9基因编辑系统疫苗噬菌体疗法1. 随着抗菌药物的广泛应用，细菌耐药性日趋严重和普遍，阐明其机制非常重要。2. 细菌耐药性的产生涉及细菌的结构、生理生化、遗传变异和药物作用等诸多方面。3. 加强对耐药菌的防控，寻找高效低毒的抗菌药物，是当代医学研究的迫切任务。4. 掌握抗菌药物的分类和作用机制对于理解细菌的耐药和防治具有重要意义。