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1、医院常见药物介绍医院常见药物介绍第第09章液体药剂章液体药剂第一节 概述第二节 液体制剂的溶剂和附加剂第三节 低分子溶液剂第四节 高分子溶液剂第五节 混悬剂第六节 乳剂l非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体 (1100nm) ，微粒 (500nm) 或小液滴 (100nm) 分散在分散介质中。l属于不稳定体系。l（1）溶胶剂 l（2）乳剂 l（3）混悬剂l又称疏液胶体(lypophobic colloid)，为药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在分散介质中所形成的微多相分散体系，分散微粒大小在1100nm范围。l由不溶性液体药物以小液滴状态分散在分散介质中所形
2、成的多相分散体系，液滴大小一般在0.1100m之间。l由难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系。混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间（小者也可为0.1m，大者也可达50m或者更大）。液体类别微粒大小（nm）特 征溶液剂1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备溶胶剂1100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备乳剂100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。l1. 内服液体制剂 l2. 外用液体制剂l如滴剂、口服液
3、、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。l（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。l（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。l（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。l优点：l 药物的分散度大，吸收快，同相应固体剂型比较能迅速发挥药效；l 能减少某些药物的刺激性，有些固体药物如溴化物、碘化物、水合氯醛等口服后由于局部浓度过高而对胃肠道产生刺激性，制成液体制剂后通过调整制剂浓度可减少刺激性；l 油或油性药物制成乳剂后易服用，吸收好；l 易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者；l 给药途径广泛，可内服，也可外用，液体制剂能够深入腔道，适于腔道用药，如灌肠剂、
4、滴鼻剂等。l缺点：l 药物化学稳定性问题 由于液体制剂中药物分散度大，又受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效，故化学性质不稳定的药物不宜制成液体制剂；l 物理稳定性问题 非均相液体制剂中药物的分散度大，具有较大的相界面和界面能，存在一定程度的不稳定性；l 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；l 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，成本高。l均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀；l口服液体制剂应口感好；l所有液体制剂应浓度准确，稳定，并具有一定的防腐能力，贮藏和使用过程中不应发生霉变；l包装容器应方便患者用药。l一、
5、液体制剂常用溶剂l二、液体制剂常用附加剂l（一） 增溶剂l（二） 助溶剂l（三） 潜溶剂l（四） 防腐剂l（五） 矫味剂l（六） 着色剂l液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的质量影响很大。l蒸馏水； 乙醇； 甘油； 丙二醇； 聚乙二醇； 二甲基亚砜；l 脂肪油； 液体石蜡； 肉豆蔻酸异丙酯l水为最常用的极性溶剂，无药理作用，因常水中含有较多杂质，配制水性液体制剂时应使用配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或去离子水，不宜使用常水蒸馏水或去离子水，不宜使用常水。水的溶解范围广泛，大多数无机盐、极性大的有机物、糖、蛋白质、鞣质及某些色素均可溶于水中。水能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以
6、任意比例混合，在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性药物的溶解度。但许多药物在水中不稳定，尤其是容易水解、氧化的药物；水性制剂易霉变，不宜长期贮存。l我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。乙醇的溶解范围很广，生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等均溶于乙醇中。乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。l20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。l有些药物在水中溶解度低，可用适当浓度的乙醇作溶剂。但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高。为防止乙醇挥发，其制剂应密闭贮存。乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20)后再调整至规定浓度l甘油
7、为无色澄明高沸点粘稠性液体，有吸湿性，无臭，味甜（相当于蔗糖甜度0.6倍），毒性小，可内服也可外用。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，略溶于丙酮，在氯仿、乙醚、挥发油或脂肪油中均不溶。l甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，常作这些药物的溶剂，甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用，但无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性。l在外用液体制剂中，甘油常作为粘膜、皮肤用药物的溶剂，如碘甘油、硼酸甘油、软膏剂等。l在内服液体制剂中含甘油12%以上时，使制剂带有甜味并能防止鞣质的析出，含甘油30%以上有防腐作用。l药用品为1，2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无臭，
8、味微甜，有引湿性。l性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小。其溶解性能好，能溶解很多药物如磺胺类药、局部麻醉药、维生素A、维生素D、性激素、氯霉素及很多挥发油，能与水、甘油、乙醇混溶，还能溶解于乙醚、氯仿中，但不能与脂肪油混溶。l一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性。l当其浓度选用适宜时，作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。l一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。l其通式为H(OCH2CH2)nOH, n4。聚乙二醇分子量在1000以下者为液体，如PEG-200，PEG300，PEG400，PEG600均为中等粘度无色带有微臭的液体，略
9、有吸湿性。l液体制剂中常用的为聚乙二醇300600，本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。l本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物，l对一些易水解药物有一定的稳定作用。在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。l为无色澄明油状的粘性液体，味微苦，有强吸水性，吸收水分可超过其本身重量的70%，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合，它的2.16%水溶液与血浆等渗，其水溶液冰点很低，浓度60%时可降低水的冰点到-80，故有较好的防冻作用。l本品溶解范围很广，对水溶性，脂溶性及许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物，在本
10、品中往往可以溶解，许多无机盐也能溶于其中，故有“万能溶剂”之称。l本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。l为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。l脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等碱、挥发油极性溶剂相混溶。l多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂。l脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。l是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物，为无色无臭无味的粘性液体，有轻质和重质两种，前者密度为0.8230.880g
11、/cm3，多用于外用液体制剂；后者密度为0.8600.890g/cm3，常用于软膏剂。l本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。l化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化，日本药局方和FDA准许添加维生素E 10ppm作抗氧剂。可作口服制剂和擦剂的溶剂。l由异丙醇和肉豆蔻酸经酯化而制得。为无色澄明易流动的油状液体，相对密度为0.8460.855g/cm3。l化学性质稳定，耐氧化，抗水解，不易酸败。不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、矿物油和乙醇，可与氯仿、乙醚、碳氢化合物和不挥发油混溶，可分散于许多蜡、胆甾醇和羊毛脂中，l本品无刺激性、过敏性，易于被皮肤吸收，可溶解
12、甾体药物和挥发油，l在外用制剂中可取代植物油作为润滑剂，也可作为外用药物的溶剂和渗透促进剂，以便药物直接与皮肤接触透皮吸收。l在外用制剂中可取代植物油作为润滑剂，也可作为外用药物的溶剂和渗透促进剂，以便药物直接与皮肤接触透皮吸收。l（一）增溶剂l（二）助溶剂l（三）潜溶剂l（四）防腐剂l（五）矫味剂l（六）着色剂l（七）其它（七）其它 l1. 增溶机理l2. 影响增溶量的因素l增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。l具 有 增 溶 能 力 的 表 面 活 性 剂 称 增 溶 剂(solubilizer)，
13、被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。l对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。l每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。l在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。l例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。l许多药物如油溶性微生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。l（1）非极性药物l（2）半极性药物l（3
14、）极性药物 l表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，一般认为是由于表面活性剂在水中形成“胶团”(micelles)的结果。所以表面活性剂的增溶也称为胶团增溶，由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。l表面活性剂所形成的胶团，亲水基在外部，疏水基在内部，整个胶团内部为非极性的，外部为极性的。l根据药物的性质不同，增溶有几种模式：l如苯、甲苯等增溶时，药物分子钻到胶团内部非极性区，药物被包围在疏水基内 部 ， 称 为 无 极 性 增 溶 ( N o n p o l a r solubilization)。l具
15、有极性又具有非极性药物如水杨酸等，其极性基团在胶团外部，非极性基团在胶团的内部，药物分子在胶团中定向排列，这种增溶称为极性非极性增溶(Polar-Nonpolar solubilization)。l如对羟基苯甲酸，完全被胶团表面极性基所吸附，称为吸附增溶(adsorption solubilization)。l（1）增溶剂的性质 l（2）增溶质的l（3）增溶剂的加入l（4）增溶剂的用量 l增溶剂的种类不同或同系物增溶剂的分子量不同，增溶效果不同。l同系物的碳链愈长，其增溶量也愈大，但通过增长烷基链增加增溶量是有限度的。l增溶剂的种类和浓度一定时，药物的分子量愈大，体积愈大，胶团所能容纳的量愈少
16、，即增溶量愈小。l在增溶时，增溶剂的加入顺序对增溶量有很大影响，l如用聚山梨酯类或聚氧乙烯脂肪酸酯类等为增溶剂，对维生素A棕榈酸酯的增溶实验表明，如将增溶剂先溶于水，再加入增溶质，增溶质几乎不溶解；l如先将增溶质与增溶剂混合，最好使完全溶解，再加水稀释，则能很好的溶解。l增溶剂的用量对增溶作用影响很大，用量不足，可能起不到增溶作用，或在贮存、稀释时发生沉淀；而用量太多，既浪费，又可能产生毒副作用，另外药物进入胶团中也影响其吸收。l温度一定时加入足够量的增溶剂，可得到澄清溶液，稀释后仍然保持澄清。l增溶剂的用量可以通过实验确定。l(hydrotropy agent)助溶系指难溶性药物与加入的第三
17、种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。l1. 助溶机理l2. 常用助溶剂l（1） 形成可溶性分子络合物l（2） 形成复盐l（3） 形成分子缔合物l例如，碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。lI2 + KI KI3 = K+ + I3-l例如茶碱在水中溶解度为1 120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1 5。l例如咖啡因的
18、溶解度为1 50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1 1.2。l常用的助溶剂可分为两大类：l一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；l另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。l关于助溶剂的选择目前尚无明确的规律，一般只能根据药物性质，选用能与其形成水溶性分子络合物、复盐或缔合物的物质。l助溶剂用量研究表明，部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系，有些药物这种规律不明显，大多数助溶剂的用量应通过实验来确定。l使用助溶剂时应注意，当助溶剂用量较大时，应选用无生理活性的物质。l为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂，混合溶剂是
19、指能与水以任意比例混合，与水分子能形成氢键结合并改变它们的介电常数，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍1。l当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，l如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度2 。图图2-1 苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度 l关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原
20、溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。l常用防腐剂如下：l 对羟基苯甲酸酯类l 苯甲酸和苯甲酸钠l 山梨酸l 苯扎溴胺l 其它 l 对羟基苯甲酸酯类(parabens) 又称尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。l在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。l本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中。l本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，但在水中的溶解度却依次
21、减小，l几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1 1）或乙、丁酯（4 1）合用时最多，其浓度均为0.01%0.25%。表表2-1 对羟基苯甲酸酯类的溶解度和抑菌浓度对羟基苯甲酸酯类的溶解度和抑菌浓度酯类溶解度，g/100ml (25)水溶液中抑菌浓度（%）水乙醇甘油丙二醇脂肪油1%聚山梨酯-80水溶液甲酯0.25521.3222.50.380.050.25乙酯0.1670 25 0.500.050.15丙酯0.04950.35262.50.280.020.08丁酯0.02210 110 0.160.01l由表2-1可见，1%聚山梨酯-80能明显增加尼泊金类在水中溶解度，聚山梨
22、酯-20，聚山梨酯-60及聚乙二醇6000等也具有同样作用。l但不能相应地增大其防腐力，因为本品与上述物质的聚氧乙烯基之间发生络合作用，仅有一小部分游离的保持其防腐力，在这种情况下应增加其用量。l另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。l(benzoic acid and sodium benzoate) 本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。l苯甲酸的溶解度，水中为0.29%(20)，乙醇中为43%(20)。通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%0.1%。l其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。l因此，溶液的pH值
23、影响苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。l苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量为0.1%0.25%。l其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸。l苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。l苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。l本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭。熔点134.5，对光热稳定，但长期露置空气中，易被氧化变色。微溶于水（约0.2%，20），溶于乙醇（12.9%
24、，20），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。l本品对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%0.3%，最低抑菌浓度为8001200g/ml。l山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。l聚山梨酯类与本品也能发生络合作用，降低溶液中游离山梨酸浓度，但在常用浓度0.2%的情况下，溶液中游离山梨酸浓度仍超过其在水中的最低抑菌浓度(0.07%0.08%)。l本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。l山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。l（Be
25、nzalkonium Bromide） 又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。l本品为无色或淡黄色液体，有芳香气，似杏仁，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量泡沫。性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。l本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.010.1%。l醋酸氯乙定（chlorhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%；l20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用；0.05%薄菏油或0.01%
26、的桂皮醛，l0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。l内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。l1. 甜味剂l 2. 芳香剂 l3. 胶浆剂l4. 泡腾剂l（1） 天然甜味剂l 蔗糖 l 甜菊甙l（2） 合成甜味剂l 糖精钠l 阿司帕坦l是矫味的主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆如橙皮糖浆、樱桃糖浆、桂皮糖浆等形式应用，兼矫臭。l应用糖浆时常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖结晶析出。l是从多年生菊科草本植物甜叶菊的叶和茎中提取得到的一个双萜配糖体。为微黄色或白色结晶性粉末，易潮解，无臭，有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍。难溶于水（约1
27、：1000），微溶于乙醇，加热与遇酸不变化。常用量为0.025%0.05%（相当于蔗糖浓度510%）。l本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味剂，l但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。l 糖精钠l 阿司帕坦（aspartame）l由糖精（邻磺酰苯甲酰亚胺）加碳酸氢钠制得，为无色或白色结晶性粉末，无臭，易溶于水（1：1.5），但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH值为8时较稳定。其甜度为蔗糖的200700倍，常用量为0.03%（相当于蔗糖浓度10%），常与单糖浆或甜菊甙合用，作咸味药物的矫味剂。l也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨
28、酸甲酯，为二肽类甜味剂，已收载于USPXXIII版及中国药典2000年版，l其甜度为蔗糖的150200倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者，l国内已生产有药用规格产品，也有进口品。l在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味，这些香料与香精称为芳香剂，分天然香料和人工香料两大类。l天然香料包括植物中提取的芳香性挥发油如柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等以及它们的制剂如薄荷水、桂皮水、枸橼酊、复方橙皮醑等，动物性香料如麝香、灵猫香、海狸香、龙涎香等。l人工合成香料按化合物分类有醇、醛、酮、酸、酯、胺、醚、酚、内酯、萜、缩醛等香料，使用最多的是酯类。l香精又称
29、调合香料，其组成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶剂，如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。l胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而可矫味，多用于矫正涩酸味。l对刺激性药物可降低刺激性。在胶浆剂中加入甜味剂如0.02%糖精钠成0.025%甜菊甙可增加矫味作用。l常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等。l制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，常用于苦味、涩味、咸味制剂与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。l着色剂亦称色素，分天然的和人工合成的两类，后者又分为食用色素和外用色素
30、。只有食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。l1. 天然色素 l2. 人工合成色素l（1） 食用色素 l（2） 外用色素 l我国传统上采用无毒植物性和矿物性色素作内服液体制剂的着色剂。l植物性色素包括：红色的有苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂红等；黄色的有姜黄、山桅子、葫萝卡素等；蓝色的有松叶兰、乌饭树叶；绿色的有叶绿酸铜钠盐；棕色的有焦糖等。矿物性的如氧化铁（棕红色）。l我国目前批准内服的合成食用色素有胭脂红、苋菜红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜黄以及亮蓝。l这 些 色 素 均 溶 于 水 ， 一 般 用 量 约 为0.0005%0.001%（不宜超过万分之一），常配成1%贮备液使用。具体使用
31、量和使用范围见GB276081食品添加剂使用卫生标准的着色剂项下。l市售食用着色剂，一般含有稀释剂食盐，在使用前应先脱盐（常用透析法）。l外用液体药剂中常用的着色剂有伊红（或称曙红，适用于中性或弱碱性溶液）、品红（适用于中性、弱酸性溶液）以及美蓝（或称亚甲蓝，适用于中性溶液）等合成色素。根据需要可将上述三种原色按适当比例混合，拼制各种不同的色谱。l合成色素的颜色受氧化剂、还原剂、光、pH及非离子表面活性剂的影响，应予以注意。l有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH 调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等，详见本书第十一章。l低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服
32、，也可外用。l一、溶液剂l二、糖浆剂l三、芳香水剂l四、酊剂l五、醑剂l六、甘油剂l溶液剂(solutions)系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄清液体制剂。 l（一）制备方法l（二）举例l1. 溶解法l2. 稀释法 l其制备工艺过程概述为：附加剂、药物的称量溶解滤过质量检查包装。l具体方法：取处方总量3/4的溶剂，处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应先将其溶解于溶剂中，再加入其它药物使溶解。有些药物虽为易溶性药物，但溶解缓慢，药物在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施；l易氧化的药物溶解时宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化；l对易挥发性药物应在最
33、后加入，以免在制备过程中损失；难溶性药物可加入适当的助溶剂、增溶剂等使其溶解。l制备的溶液应滤过，并通过滤器加溶剂至全量。滤过可用普通滤器、垂熔玻璃滤器、砂滤棒等。滤过后的药液应进行质量检查。如处方中含有糖浆、甘油等粘稠液体时，应用少量水稀释后再加入溶液剂中。l如使用非水溶剂，容器应干燥。制得的溶液剂应及时分装、密封、灭菌、贴标签及进行外包装。l稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度。l挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失。l例. 复方碘溶液（compound iodine solution）l处方 碘 50gl 碘化钾 100gl 蒸馏水 适量l l 加至 100
34、0mll制法 取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。l作用与用途 本品可供内服，凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用。l注解本品俗称卢戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度为1:2950，加碘化钾作助溶剂使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。l为了使配制时药物溶解速度快，故先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。l（一）概述l（二）质量要求 l（三）制备方法 l（四）注意事项l（五）举例l糖浆剂 (syrups）系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。l糖浆剂中的药物可以是化
35、学药物，也可以是药材的提取物。单纯蔗糖的饱和水溶液称单糖浆，简称糖浆。单糖浆含糖量为85（g/ml）或67%(g/g）。l单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂特别容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂。 l1. 糖浆剂含蔗糖应不低于65（g/ml）。l2. 除另有规定外，一般将药物用新沸过的水溶解后，加入单糖浆；如直接加入蔗糖配制，则需加水煮沸，必要时滤过，并自滤器上添加适量新沸过的水，使成处方规定量，搅匀，即得。l. 糖浆剂应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器中。l. 除另有规定外，糖浆剂应澄清。在贮存中不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象，并应符合微生物限度
36、检查要求。l5. 糖浆剂中可加入适宜的附加剂。必要时可添加适量的乙醇，甘油或其它多元醇。如需加入防腐剂，羟苯甲酯类的用量不得超过0.05%，苯甲酸或苯甲酸钠的用量不得超过0.3%，如需加入色素，其品种及用量应符合卫生部的有关规定，并注意避免对检验产生干扰。l6. 糖浆剂宜密封，在不超过30处保存。l主要有溶解法和混合法，可根据药物性质选择。l（） 热溶法 l（2）冷溶法l该法是将蔗糖溶于沸蒸馏水中，继续加热，根据药物的耐热性，在适当的温度时加入药物，搅拌使溶，过滤，再通过滤器加蒸馏水至全量。分装于灭菌的洁净干燥容器中，密封，在30以下贮存。l蔗糖溶解速度快，生长期的微生物容易被杀死，糖内含有的
37、某些高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快。l但加热过久或超过100，特别在酸性下蔗糖易水解转化成等分子的葡萄糖和果糖（俗称转化糖），制品的颜色容易变深。l另外，转化糖具有还原性，可延缓某些药物氧化变质。l此法适于对热稳定的药物和有色糖浆的制备，如单糖浆等。l系将蔗糖溶于冷蒸馏水中或含药的溶液中制成糖浆剂。l可用密闭容器或渗漉器来完成。此法生产周期长，制备过程中容易污染微生物。l适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，制备的糖浆剂颜色较浅。l混合法系将药物直接或将药物溶于新沸过的冷蒸馏水中再与单糖浆混合制成。l（1）一般水溶性药物或药材提取物，可先用少量蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小的药物可酌加少
38、量其它适宜的溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀。l（2）液体制剂可直接加入单糖浆中，混匀。l（3）药物如为含醇制剂，可先与适量甘油混合，再与单糖浆混匀。l（4）药物如为水性浸出制剂，因含蛋白质易发酵变质，故应先加热至沸，使蛋白质凝固滤法，滤液加入单糖浆中，混匀。l该法的优点是方法简便，灵活，可大量配制也可小量配制，l但所制备的含药糖浆含糖量较低，要特别注意防腐。l1. 制备糖浆的蔗糖，应为药用白砂糖，并符合中华人民共和国药典2000年版标准，不纯的糖含蛋白质、粘液质等杂质性成分，易吸潮使微生物容易繁殖，或易被空气中酵母菌污染，使之发酵生成醇和醋酸，使颜色变深暗，不得用以配制糖浆剂。l2. 蔗糖为双
39、糖，本身无还原性，但其水溶液经长时间加热或有酸存在时，能逐渐转化为葡萄糖和果糖而具有还原性。l含转化糖的糖浆，可防止某些药物氧化变质，但也能加速糖浆本身的发酵变质。l枸橼酸哌嗪糖浆（Piperazine Citrate Syrup）l 处方 枸橼酸哌嗪 160gl 蔗糖 650gl 尼泊金乙酯 0.5gl 矫味剂 适量l 蒸馏水 加至1000mll制法 取蒸馏水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，滤过，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量蒸馏水，使全量为1000ml，搅匀，即得。l作用与用途 驱肠虫药，用于蛔虫病、蛲虫病。l注解l 1. 枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉
40、末或半透明结晶性颗粒，微有引湿性，在水中易溶，5%水溶液pH值为56。l2. 本品为澄明的带有矫味剂芳香气味的糖浆状溶液，矫味剂常用柠檬香精(0.72%)、桑子汁香精(0.22%)的乙醇(0.37%)溶液。l（一）概述l（二）制备方法l（三）举例l芳香水剂(aromatic waters)系指芳香挥发性药物 （多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。l用水与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂。l芳香水剂的臭与味应与原药物相同，不得有其它异臭，不得产生混浊或沉淀。l由于挥发油中含有萜烯等物质，易受日光、高热、氧等因素影响而氧化变质，生成有臭味的化合物。芳香水剂的防腐作用一般较
41、弱，易生霉变质，在生产和贮存过程中，为了避免细菌污染，应密封，在凉暗处保存。l芳香水剂宜新鲜配制，不宜久贮。l芳香水剂主要用作制剂的溶剂和矫味剂，l但盐类常可使挥发油析出而呈现浑浊或油滴，配制时可适当减少芳香水剂的用量，或加适量的增溶剂阻止其析出。l芳香水剂也可单独用于治疗，近年研究发现，具有祛痰、止咳、平喘、清热、镇痛、抗菌等作用的挥发油较多，随着芳香水剂的品种增多，其应用范围也在扩大。l1.溶解法 l2.稀释法 l3.蒸馏法 l取挥发油或挥发性药物细粉，加微温蒸馏水适量，用力振摇（约15分钟），冷至室温后，滤过，自滤器上添加蒸馏水至全量，摇匀即得。l制备时亦可加滑石粉适量与挥发油一起研匀以
42、利于分散，再加适量蒸馏水，振摇，反复过滤至药液澄明，再自滤器上添加蒸馏水至全量，摇匀即得。l也可用适量的非离子型表面活性剂，如聚山梨酯80，或水溶性有机溶剂如乙醇与挥发油混溶后，加蒸馏水至全量。l由浓芳香水剂加蒸馏水稀释制得。l称取一定重量的生药，装入蒸馏器中，加蒸馏水适量，加热蒸馏，或采用水蒸汽蒸馏，使馏液达一定量后，停止蒸馏，除去馏液中过多的油分，滤过得澄明溶液。 l薄荷水(Peppermint Water)l处方 薄荷油 0.5mll 聚山梨酯80 2mll 蒸馏水 加至1000mll制法 取薄荷油与聚山梨酯80混匀后，加蒸馏水适量使成1000ml，搅匀，即得。l作用与用途 芳香矫味药与
43、驱风药，用于胃肠充气，或作溶剂。l注解 薄荷油为无色或淡黄色澄明的液体，味辛凉，有薄荷香气，极微溶于水，本处方中加入聚山梨酯以增加薄荷油在水中的溶解度，比重为0.8900.908，久贮易氧化变质，色泽加深，产生异臭则不能供药用。l本品亦可采用稀释法，用浓薄荷水1份，加蒸馏水39份稀释制得。l四、酊剂l 酊剂(tincture)系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀释制成。 l五、醑剂l 醑剂(spirits)系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。 l六、甘油剂l 甘油剂(Glycerins)系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂， l高分子溶液剂
44、系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，属于热力学稳定体系。l一、高分子溶液剂l二、涂膜剂l（一）高分子的溶解性与胶凝性l（二）天然高分子溶液 l（三）合成高分子溶液 l1. 溶解性l一些高分子化合物如蛋白质类，多糖类、纤维素衍生物等，分子中含有许多亲水基团，如OH，COOH，NH2等，能与水发生水合作用，质点水化后以分子状态分散在水中形成高分子溶液，常称亲水胶体溶液，如动物胶汁（阿胶、鹿角胶、明胶及骨胶等），人工合成的右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮等，这一类高分子化合物称亲水胶。l另一些高分子化合物如玉米朊等，其分子中非极性基因如CH3，C6H5等数目多，能分散在半极性或非极性溶剂中
45、，称高分子非水溶液，如玉米朊乙醇溶液。l高分子的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，一般存在两个阶段。l第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀，称为有限溶胀过程；l第二阶段，溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子分散在溶剂中，形成均匀的溶液，称为无限溶胀过程。l根据高分子的溶解特性，当高分子材料刚与溶剂接触时，就必须通过适当方法使颗粒分散、润湿及分离，否则易于聚结成团，不利于颗粒溶胀。l大多数水溶性的药用高分子材料（如聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠）更容易溶于热水，则应先用冷水润湿及分散，然后加热使溶解。水溶性
46、聚合物的溶液，特别是纤维素衍生物，一般要在溶解后室温贮藏48小时，以使其充分水化，具有最大的粘度和澄明度。l羟丙基甲基纤维素这一类的聚合物，在冷水中比在热水中更易溶解，则应先用8090的热水急速搅拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶胀、分散及溶解。l有些亲水胶体溶液，如明胶水溶液，阿胶、鹿角胶等水溶液，在温热条件下为粘稠性流动的液体。l但当温度降低时，呈链状分散的高分子形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状结构之中，形成了不流动的半固体状物，称为凝胶，形成凝胶的过程称为胶凝(Gelatination)。l主要有浓度、温度和电解质。每种高分子溶液都有一形成凝胶的最小浓度，小于这个浓度则不能形成凝
47、胶，大于这个浓度可加速胶凝。2%明胶水溶液在一定温度下，便可形成凝胶；而阿胶等水溶液，则需要在较大的浓度时才能形成凝胶，主要是因为部分胶原蛋白被水解的缘故。l凝胶在适当温度下放置，失去了网状结构内部的水分，形成固体胶块称为干凝胶。l干凝胶遇水又可以溶化形成亲水胶体溶液，如果将干凝胶粉碎，则胶溶变快，在温热的水中很快形成亲水胶体溶液3。l1.醋酸纤维素(Cellulose acetate, CA) l2. 醋酸纤维素酞酸酯(cellulose acetate phthalate,CAP) l3. 羧甲基纤维素钠(carboxymethyl cellulose sodium, CMC-Na) l4
48、. 甲基纤维素(methylcellulose, MC) l5. 乙基纤维素(ethylcellulose, EC) l6. 羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose, HPC) l1. 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 l2. 卡波沫 l3. 丙烯酸树脂 l4. 聚乙烯醇 l5. 聚维酮 l5. 聚维酮 l6. 乙烯-醋酸乙烯共聚物 l7. 聚乙二醇 l8. 泊洛沙姆 l涂膜剂系指用有机溶剂溶解成膜材料并与药物混溶而制成的一种外用涂剂。 l用时涂于患处，溶剂挥发后形成薄膜以保护创面，同时逐渐释放所含药物而起治疗作用。 l涂膜剂的一般制法：涂膜剂中所含药物，如能溶于溶剂中，可直接加入溶解
49、。l如为中草药，则应先制成提取液或提取物的乙醇丙酮溶液，再加入到基质溶液中去。 l混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。l分散相的微粒大小一般在0.510m之间，小者可为0.1m，有的可达50m或更大。分散介质多为水，也可用植物油等。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散系。l干混悬剂，它是按混悬剂的要求将难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用前加水振摇，即可迅速分散成混悬剂。l一、混悬剂的基本要求l二、混悬剂的物理稳定性及其影响因素l三、混悬剂的稳定剂l四、混悬剂的制备及常用设备l五、混悬剂的质量评定l制备混悬剂的条件制备混悬
50、剂的条件：凡是溶解度小或在给定体积的溶剂中不能完全溶解的难溶性药物；l在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用；l为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等，都可设计成混悬剂。l但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。l药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；l混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；l粒子的沉降速度应缓慢，l沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；l应有一定的粘度；l外用混悬剂应容易涂布。l混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降；因微粒多在10m以下，分散度较高，粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能