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1、进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热怎么这么热”，于是三，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑五成群，聚在大树下，或站着
2、，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑强子，别跑了，快来我给你扇扇了，快来我给你扇扇”。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你你看热的，跑什么？看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国
3、已有三千年多年的历史。取材的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过
4、了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅道，袅 【学习目的与要求学习目的与要求】1. 1.掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包囊技术：固体分散技术；脂质体制囊技术：固体分散技术；脂质体制备技术；备技术；2.2.熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、基本制法剂的含义、作用特点、基本制法 3.3.了解其他新技术（磁性制剂、了解其他新技术（磁性制剂、 前体前体制剂）应用价值制剂）应用价值; ; u环糊精种类：环糊精种类：-CD-C
5、D、 CDCD、-CD-CDu应用：应用：-CD-CD在大量生产和包含能力上较在大量生产和包含能力上较CDCD、-CD-CD要优越得多。价格也要优越得多。价格也较低较低, ,但后两者在水中的溶解度要比但后两者在水中的溶解度要比CDCD优，价格也较贵。优，价格也较贵。 因此，如果是研究增加难溶性药物溶因此，如果是研究增加难溶性药物溶解度方面则以解度方面则以-CD-CD为优；为优； 如果是研如果是研究环糊精包合物方面，仍以究环糊精包合物方面，仍以CDCD应应用最多。用最多。 二、二、CDCD包合的作用包合的作用 1. 1. 增加稳定性；增加稳定性； 2 . 2 .增加溶解度增加溶解度 3. 3.
6、液体药物粉末化液体药物粉末化 4. 4. 掩盖不良气味掩盖不良气味 5. 5. 调节释药速率调节释药速率 6. 6. 提高生物利用度提高生物利用度 （一）饱和水溶液法：（一）饱和水溶液法：l方法步骤：方法步骤：1 1。CDCD +水水 饱和溶液；饱和溶液；l可溶性药物可溶性药物 l难溶性液体难溶性液体难溶性药物有机溶剂溶解难溶性药物有机溶剂溶解2 2。CDCD含药溶液搅拌含药溶液搅拌3030分种以上，分种以上，得到得到CDCD包合物；包合物；3 3。固体包合物。固体包合物滤取滤取水洗水洗干燥干燥4 4。液体包合物。液体包合物浓缩浓缩固体固体干燥干燥举例：冰片举例：冰片CDCD包合物：包合物：（
7、二）、研磨法CDCD水（水（1 1：2 25 5）研匀药研匀药物物研磨成糊状研磨成糊状低温干燥低温干燥有机有机溶剂洗净溶剂洗净干燥。干燥。（三）、冷冻干燥法（三）、冷冻干燥法包合物的溶解性能、包合率、收得率包合物的溶解性能、包合率、收得率验证检查：验证检查：1 1。X X射线衍射法：以包合物射线衍射法：以包合物X X衍射新衍射新物相峰对照空白物相峰对照空白CDCD衍射峰的不衍射峰的不同及峰的相对强度；同及峰的相对强度；2 2。热分析法：。热分析法：3 3。薄层色谱法。薄层色谱法4 4。显微法。显微法5 5。荧光光谱法。荧光光谱法6 6。紫外分光光度法。紫外分光光度法l一、含义特点应用一、含义特
8、点应用l二、囊心物与囊材二、囊心物与囊材l三、制备方法及制备原理三、制备方法及制备原理l四、质量评定四、质量评定 一含义特点应用一含义特点应用: :（1 1）微型胶囊、微囊、微囊剂：用囊）微型胶囊、微囊、微囊剂：用囊材材( (高分子材料高分子材料) )将囊心物将囊心物( (药物微粉、药物微粉、微滴）包裹而成药库型微小胶囊。微滴）包裹而成药库型微小胶囊。（2 2） 微囊化：制备微囊的过程微囊化：制备微囊的过程（3 3） 包囊术：制备微囊的技术包囊术：制备微囊的技术 (4) (4) 微囊的粒径：微囊的粒径：1-5000m1-5000m，通常：，通常：5-200m5-200m 2 2微囊的形状：微囊
9、的形状：粒状或圆形粒状或圆形3 3微囊的特点微囊的特点（1) 1) 具有透膜和半透膜性质：具有透膜和半透膜性质： 囊心物质可借压力、囊心物质可借压力、PHPH值、酶、温度、值、酶、温度、提取方法等完全释放；提取方法等完全释放； 小分子透过、大分子不透过小分子透过、大分子不透过, ,用于酶制用于酶制剂的特殊用途剂的特殊用途( (防止酶制剂在胃中失活防止酶制剂在胃中失活及抗原抗体反应及抗原抗体反应), ),（2) 2) 使药物长效化使药物长效化 ；（3 3） 掩盖不良嗅味掩盖不良嗅味; ;（4 4） 降低胃肠道的副作用降低胃肠道的副作用（5 5） 可作为中间原料制成多种剂型，可作为中间原料制成多种
10、剂型， (6 ) (6 ) 改善药物的可压性和流动性改善药物的可压性和流动性（7 7） 使液体药物变固态，使液体药物变固态， （8 8） 提高药物的稳定性提高药物的稳定性( (如易氧化药物包如易氧化药物包囊后与外界环境隔绝）囊后与外界环境隔绝） 3 3。 存在问题存在问题（1 1） 平均粒径分布的精密控制平均粒径分布的精密控制（2 2） 囊壁的柔软性囊壁的柔软性（3 3） 囊壁表面电位的控制囊壁表面电位的控制（4 4） 靶点的释药速率控制靶点的释药速率控制（5 5） 使抗原性减至最小而组织相溶使抗原性减至最小而组织相溶性增至最大；性增至最大； （6 6）制备较复杂，缺乏适合所有药）制备较复杂，
11、缺乏适合所有药物的包囊法物的包囊法二、囊心物与囊材二、囊心物与囊材（一）、囊心物（一）、囊心物 （芯料、核料、内相）（芯料、核料、内相） 组成：组成： 主药：固体、液体、油状主药：固体、液体、油状 附加剂（稳定剂、稀释剂、控释的附加剂（稳定剂、稀释剂、控释的阻滞剂、加速剂等）阻滞剂、加速剂等） （二）、囊材（包料、衣膜、壁壳、外（二）、囊材（包料、衣膜、壁壳、外相）相） 组成：组成： 天然胶天然胶 v 高分子材料高分子材料 半合成高分子合成材料半合成高分子合成材料 v 增塑剂增塑剂 合成高分子材料合成高分子材料 1. 1. 天然胶类囊材：天然胶类囊材： 特点特点: : 水溶性、成膜性好、稳定水
12、溶性、成膜性好、稳定; ; ( 1) ( 1) 明胶：明胶：v 水中溶解成胶体溶液，带两性电荷水中溶解成胶体溶液，带两性电荷, ,等电点以上荷负电、等电点以下荷等电点以上荷负电、等电点以下荷正电。可降解，无抗原性正电。可降解，无抗原性; ; v 必须以水为介质进行包囊；必须以水为介质进行包囊；v 无法用于遇水易分解的或水溶性无法用于遇水易分解的或水溶性药物；药物；v 用量：用量：310%310%(2) (2) 阿拉伯胶：阿拉伯胶：水中膨胀胶溶水中膨胀胶溶v由糖苷酸及阿拉伯酸的由糖苷酸及阿拉伯酸的CaCa、K K、 MgMg盐组成，均溶于水，油水界面羧基盐组成，均溶于水，油水界面羧基电离而带负电
13、荷；电离而带负电荷；v 与明胶等量配合使用：与明胶等量配合使用：v 与白蛋白配合作复合囊材，与白蛋白配合作复合囊材，v浓度：浓度：310%310%v含过氧化酶，故含过氧化酶，故8080C加热加热30分种再分种再包微囊包微囊(3) (3) 海藻酸盐：海藻酸盐： 褐藻中稀碱提取的多糖。褐藻中稀碱提取的多糖。v利用其利用其CaCa盐不溶于水，可用盐不溶于水，可用CaClCaCl2 2 固化成囊固化成囊v灭菌易引起断键，而使粘度降低灭菌易引起断键，而使粘度降低v带负电荷可与明胶配比带负电荷可与明胶配比2 .2 . 半合成高分子材料：半合成高分子材料：特点：特点：粘度大，成盐后溶解度增加，易粘度大，成盐
14、后溶解度增加，易水解、故要新鲜配制、不宜高温水解、故要新鲜配制、不宜高温 ( 1) CMC-Na( 1) CMC-Na：v 水溶性，水溶性， 带负电荷带负电荷; ;v与明胶配合作复合囊材：与明胶配合作复合囊材：v用量用量: CMC-Na(1%-0.5%)-: CMC-Na(1%-0.5%)-明胶明胶(3%)(3%)以以2 2：1 1体积混合成复合囊材体积混合成复合囊材v 与与AIAI2 2（SOSO4 4）2 2凝聚成凝聚成CMCAICMCAI成囊材成囊材(2) MC(2) MCv水溶性水溶性, ,粘性强粘性强, ,v与明胶与明胶PVPPVP等配合作复合囊材等配合作复合囊材v常用浓度常用浓度:
15、1%-3%:1%-3% (3) CAP (3) CAP：v 可溶于可溶于PH6PH6以上的水溶液与明胶以上的水溶液与明胶可作复合囊材可作复合囊材, ,其浓度（其浓度（3%3%）; ;v 利用碱性溶液中溶解、在强酸中不利用碱性溶液中溶解、在强酸中不溶的特性进行包囊、固化溶的特性进行包囊、固化(4) EC(4) EC：v水不溶性，溶于乙醇水不溶性，溶于乙醇, ,带负电荷带负电荷, ,常与常与明胶配合包囊明胶配合包囊v遇强酸易水解，故对强酸性药物不遇强酸易水解，故对强酸性药物不宜宜3. 3. 全合成高分子材料：全合成高分子材料：特点：特点：成膜性及化学稳定性好成膜性及化学稳定性好 (1) PVP(1
16、) PVP，PEGPEG、PVAPVA、聚酰胺等、聚酰胺等. . (2) (2) 可生物降解的合成聚合物：可生物降解的合成聚合物： 稳定、成球性好、可注射稳定、成球性好、可注射v聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、聚碳酯、）、聚碳酯、PLA-PEGPLA-PEG嵌断共聚物等嵌断共聚物等, ,4 4。囊材增塑剂：。囊材增塑剂：使囊膜有弹性使囊膜有弹性v PGPGv甘油甘油 v常用量常用量: :明胶体积的明胶体积的1020% 1020% v邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯酯 （一）物理化学法（一）物理化学法 水相分离凝水相分离凝 聚聚 法法 单凝聚法单凝聚法 复凝聚法复凝
17、聚法 溶剂溶剂非溶剂法非溶剂法（有机相分离）（有机相分离） 复乳包囊法（液中干燥法）复乳包囊法（液中干燥法）（二）化学法（二）化学法 界面缩聚法界面缩聚法 辐辐 射射 法法（三）物理法（三）物理法 喷雾法喷雾法 喷雾干燥法喷雾干燥法 喷雾冻结法喷雾冻结法 滴入冻结法滴入冻结法 流化床包衣或空气悬浮法流化床包衣或空气悬浮法 多孔离心法多孔离心法 静电沉积法静电沉积法 锅包衣法锅包衣法一、物理化学法一、物理化学法 1 .1 .相分离相分离凝聚法凝聚法 （1 1）单凝聚法）单凝聚法v 方法与原理：方法与原理：系将药物分散于囊材水溶系将药物分散于囊材水溶液中，以强电解质或强亲水性非电解质液中，以强电解
18、质或强亲水性非电解质为凝聚剂，凝聚剂与囊材胶粒上的水合为凝聚剂，凝聚剂与囊材胶粒上的水合膜中的水结合，使体系中囊材的溶解度膜中的水结合，使体系中囊材的溶解度降低而产生相分离，使囊材凝聚包封于降低而产生相分离，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊，然后利用囊材的药物表面而形成微囊，然后利用囊材的某些理化性质使微囊固化，最终成为不某些理化性质使微囊固化，最终成为不可逆微囊。可逆微囊。 1. 1. 囊材：囊材：明胶、明胶、CAPCAP等等 2 2介质是水介质是水（去离子水）（去离子水） ； 3. 3. 适用：适用： 水不溶性固体或液体药物水不溶性固体或液体药物v 工艺流程工艺流程 1. 1. 以明胶为
19、囊材：以明胶为囊材： 药物（囊心物）药物（囊心物） 混悬液或乳浊液混悬液或乳浊液 10%AC10%AC溶液溶液 5050搅拌搅拌 （调节（调节PH3.5-3.8PH3.5-3.8） 滴加滴加60%Na60%Na2 2SO4 SO4 15 15 稀释液水洗囊稀释液水洗囊 为成囊体系的为成囊体系的3 3倍倍) ) 分散乳化3%5%3%5%明胶水溶液明胶水溶液( (囊材囊材) )凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊 ( (可逆可逆) ) 1515以下以下 37%37%甲醛溶液甲醛溶液 (20%NaOH (20%NaOH 调调PH8-9PH8-9） 胺缩醛反应胺缩醛反应 （明胶与甲醛交联（明胶与甲醛交联 固化）固
20、化） 固化囊固化囊 （不可逆囊）（不可逆囊） 过滤、过滤、 水洗至无甲醛味水洗至无甲醛味 微囊微囊 以以CAPCAP为囊材为囊材 油性药物油性药物10g CAP40g10g CAP40g 60 60水水1600ml 1600ml 液体石蜡液体石蜡100ml CAP100ml CAP混悬液混悬液 10%NaOH10%NaOH调调 PH9.7PH9.7 CAP CAP溶解液溶解液 乳化液乳化液乳化乳化 乳化液乳化液 60 20%NaSO460 20%NaSO4液液450ml450ml 滴加、不断搅拌滴加、不断搅拌 凝聚囊凝聚囊 冷却至冷却至1010后放置后放置3030分钟分钟 沉降囊沉降囊 加入冰
21、醋酸加入冰醋酸10 ml10 ml、滤过、滤过 固化囊固化囊 水洗、空气中干燥水洗、空气中干燥 微微 囊囊 （2 2）复凝聚法）复凝聚法v 方法与原理：方法与原理： 系利用两种具有相反电荷的高分子材系利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。自溶液中凝聚析出成囊。机理：机理： （包封）（包封） （ 明 胶 ） （ 负 电 荷 高 分 子 材 料 ）（ 明 胶 ） （ 负 电 荷 高 分 子
22、材 料 ） （有机酸胺盐复合物（交联物（有机酸胺盐复合物（交联物 桥）桥）NHHH+COO+COONH3-pH44.5药物COONH3-1. 1. 囊材：囊材：明胶明胶阿拉伯胶复合囊材为例阿拉伯胶复合囊材为例: : v明胶带有明胶带有NHNH3 3+ +，-COO-COO- -只需只需PHPH值变值变化可达到目的化可达到目的v阿拉伯胶水溶液分子键中仅具阿拉伯胶水溶液分子键中仅具-COO-COO- - v与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。v明胶带有明胶带有NHNH3 3+ +、-COO-COO- -又可与甲醛又可与甲醛交联而固化交联而固化2. 2. 复凝聚法工艺流程复凝
23、聚法工艺流程: :药物药物 2.5-5%2.5-5%明胶液明胶液 2.5-5%2.5-5%阿拉伯胶液阿拉伯胶液 ( (混合混合) ) 分散乳化分散乳化 混悬液或乳剂混悬液或乳剂(O/W)(O/W)50-5550-55OOC 5%AcC 5%Ac溶液溶液 调节调节pH4-4.5pH4-4.5 明胶等电点以下明胶等电点以下 凝聚囊凝聚囊 30-4030-40OOC C水稀释、用水稀释、用 量为成囊体系量为成囊体系1-31-3倍倍 沉降囊沉降囊1010OOC C以下以下 3737甲醛液（固化剂）甲醛液（固化剂） 2020NaOHNaOH液（调节固化液（调节固化 所需所需pH8-9pH8-9） 固化囊
24、固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微微 囊囊 制制 剂剂3 3 、影响成囊的主要因素：、影响成囊的主要因素：v单凝聚法成囊体系中单凝聚法成囊体系中介质水、明胶、介质水、明胶、硫酸钠三者硫酸钠三者产生凝聚的组成范围三元产生凝聚的组成范围三元相图。相图。v复凝聚法中的复凝聚法中的介质水、明胶、阿拉伯介质水、明胶、阿拉伯胶三者胶三者组成与产生凝聚现象的关系组成与产生凝聚现象的关系三元相图三元相图明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图明胶、阿拉伯胶在PH4.5用水稀释的复凝聚三元相图 （1 1） PHPH值：值：v 主要因素主要因素, ,控制成囊控制成囊pHpH、固化、固化pHp
25、H值值v pH3.5pH3.5以上形成的囊粒小以上形成的囊粒小v pH3,5pH3,5以上形成的囊粒大以上形成的囊粒大（ 2 2）浓度：）浓度： v 浓度升高，促进胶凝；浓度升高，促进胶凝；v 浓度降低致一定程度时不能胶凝浓度降低致一定程度时不能胶凝v 正、负电荷囊材浓度均应在正、负电荷囊材浓度均应在5%5%或或3%3%以下以下（3 3）水稀释）水稀释: :凝聚后需用成囊体系的凝聚后需用成囊体系的1-31-3倍量进入复凝聚区倍量进入复凝聚区（4 4）. . 温度控制：温度控制： 温度升高不利胶凝；温度升高不利胶凝； 温度越低越易胶凝温度越低越易胶凝 凝聚温度凝聚温度: 50-55: 50-55
26、 固化的温度固化的温度: 5: 5以下以下（5 5）. . 电解质：电解质：凝聚剂凝聚剂强亲水性电解质：阴离子起主要作用，强亲水性电解质：阴离子起主要作用， 胶凝作用强弱次序：胶凝作用强弱次序：SOSO4 4=CC6 6H H5 5OO7 73-3-CC4 4H H4 4OO6 62-2-CC2 2H H3 3OO2 2- -ClCl- - 阳离子：阳离子：NaKRbNH4LiNaKRbNH4Li 强亲水性非电解质：乙醇、丙酮强亲水性非电解质：乙醇、丙酮（6 6）其它影响因素）其它影响因素: :v囊心物与囊材应有适当比例囊心物与囊材应有适当比例; ;v药物太少形成空囊，囊中无物；药物太少形成空
27、囊，囊中无物；v速度速度: : 控制控制PHPH调节时的加酸速度调节时的加酸速度, ,使两使两者缓慢发生凝聚而成膜均匀者缓慢发生凝聚而成膜均匀; ;v搅拌搅拌: :不断搅拌下加入阿拉伯胶使酸均不断搅拌下加入阿拉伯胶使酸均匀分散匀分散. .2 . 2 . 溶剂非溶剂法溶剂非溶剂法v囊心物相：囊心物相： 水溶性、亲水性的固体或水溶性、亲水性的固体或液体药物；必须不溶于溶剂相和非溶剂液体药物；必须不溶于溶剂相和非溶剂相相v囊材相囊材相（溶剂相、内相）：聚合物溶液（溶剂相、内相）：聚合物溶液药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不溶；溶；v非溶剂相非溶剂相：对聚合物溶液互不相溶
28、、囊：对聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。材相在此相中不溶而析出。溶剂非溶剂法：在某种聚合物的溶剂非溶剂法：在某种聚合物的溶液中，加入一种对该聚合物不可溶液中，加入一种对该聚合物不可溶的液体（非溶剂），引起相分离溶的液体（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊。而将囊心物包成微囊。 常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分离、防粘离、防粘举例：举例：维生素维生素C C微囊：微囊：1. 1. 处方处方(1) (1) 处方（处方（2 2）维生素维生素C C粉粉 QS QS 维生素维生素C C粉粉 EC QS ECEC QS EC环己烷环己烷 QS QS 正己烷正己烷
29、聚烯烃类聚烯烃类 QS QS 二甲苯乙醇液二甲苯乙醇液2. 2. 制法制法: :1. EC 80的环己烷的环己烷(囊材溶剂囊材溶剂)维生素维生素C聚合物溶液聚合物溶液搅拌搅拌搅拌下降至室温搅拌下降至室温EC液滴析出液滴析出VC微囊微囊聚烯烃类聚烯烃类2. EC二甲苯乙醇二甲苯乙醇混合溶剂混合溶剂VC聚合物溶液聚合物溶液正己烷正己烷滴入滴入聚合物析出聚合物析出VC沉淀沉淀固化固化过滤过滤干燥干燥阿拉伯胶阿拉伯胶水溶液水溶液WEC乙酸乙酯乙酸乙酯有机相有机相O增塑剂增塑剂W WO OWOW阿拉伯胶水溶液阿拉伯胶水溶液EC 有机溶剂相有机溶剂相增塑剂增塑剂乳化（乳化（W/O）水相水相复乳复乳W/O/
30、W型型减压除溶剂减压除溶剂干燥干燥粉末微囊粉末微囊二、化学法：二、化学法： 系指在液相中起化学反应成囊。系指在液相中起化学反应成囊。界面缩聚法界面缩聚法: : 机理机理: :分散相分散相( (水相水相) )与连续相与连续相( (有机相有机相) )的界面发生单体的缩聚反应而成囊的界面发生单体的缩聚反应而成囊. . 制备方法：制备方法： 水相水相水水1.6-己二胺、碱己二胺、碱有机相有机相对苯二甲酰氯对苯二甲酰氯环己烷环己烷缩聚反应缩聚反应聚酰胺缩聚物聚酰胺缩聚物（囊材）（囊材）球状膜壳形微囊球状膜壳形微囊碱性碱性（药物）（药物）（介质、（介质、 连续相）连续相）活性剂活性剂2 2. . 辐射化学
31、法辐射化学法： 囊材（囊材（PVAPVA或明胶）呈乳化状态，或明胶）呈乳化状态，伽马射线照射囊材使发生交联，经伽马射线照射囊材使发生交联，经处理得到处理得到PVAPVA或明胶的球状实体微囊，或明胶的球状实体微囊，将微囊浸泡于水溶性固体药物的水将微囊浸泡于水溶性固体药物的水溶液，再干燥，得到含药微囊。溶液，再干燥，得到含药微囊。 物理机械法物理机械法 药物在气相中微囊化药物在气相中微囊化表表. . 微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子大小大小方法方法 适用的囊心物适用的囊心物 粒子大小粒子大小umum锅包锅包 固体药物固体药物 600-600-50005000
32、空气悬浮空气悬浮 固体药物固体药物 35-35-50005000喷雾干燥喷雾干燥 固体药物固体药物 5 5600600和冻凝和冻凝 液体药物液体药物 举例举例: : 大蒜油微囊大蒜油微囊 【处方处方 】 大蒜油大蒜油1.0g 1.0g 阿拉伯胶粉阿拉伯胶粉0.5g0.5g 3% 3%阿拉伯胶液阿拉伯胶液4ml 4ml 明胶液明胶液40ml40ml 5 5氢氧化钠液适量氢氧化钠液适量 1010醋酸溶液适量，醋酸溶液适量， 37%37%甲醛甲醛1ml1ml 淀粉适量淀粉适量l 大蒜油大蒜油明胶明胶阿拉伯胶粉阿拉伯胶粉水水1ml1ml乳化乳化初乳初乳阿拉伯胶液阿拉伯胶液乳剂乳剂4545明胶液明胶液4
33、5AC调节PH4.1-4.3包囊包囊凝聚囊凝聚囊搅拌搅拌, ,冷却冷却沉降囊沉降囊稀释稀释固化固化固化剂固化剂, ,调节调节PH7.0-7.5PH7.0-7.5分散分散干燥干燥大蒜油微囊大蒜油微囊三、微型胶囊在药剂中的应用三、微型胶囊在药剂中的应用1.可制成多种剂型可制成多种剂型2.使药物长效化使药物长效化3.利用囊材可具靶向性利用囊材可具靶向性4.提高药物稳定性提高药物稳定性5.液态药物制成固态液态药物制成固态6.掩盖药物气味掩盖药物气味7.对酶制剂的特殊用途对酶制剂的特殊用途四、微型胶囊的质量评定四、微型胶囊的质量评定1.囊形与大小囊形与大小2.微囊中药物的溶出度测定微囊中药物的溶出度测定
34、3.微囊中主药的含量测定微囊中主药的含量测定制法小结：制法小结：1 1物理化学法物理化学法 （1 1）水相分离）水相分离凝凝 聚聚 法：法：单凝聚法：单凝聚法： 明胶明胶 复凝聚法：复凝聚法： 明胶明胶 电介质电介质SOSO4 4 2 2 适用：不溶于水的固体、液体药物适用：不溶于水的固体、液体药物阿拉伯阿拉伯桃胶桃胶CAPCAP海藻酸盐海藻酸盐COO（2 2）溶剂溶剂非溶剂法非溶剂法 （有机相分离（有机相分离法）法） 囊心溶解分散在有机溶剂（二甲苯）囊心溶解分散在有机溶剂（二甲苯）中滴于不溶性溶剂（正己烷中滴于不溶性溶剂（正己烷非溶非溶剂）剂）适用：水溶性固体、液体药物适用：水溶性固体、液体
35、药物（3 3）复乳包囊法复乳包囊法（液中干燥法）：囊（液中干燥法）：囊心至有机溶剂乳化心至有机溶剂乳化W/oW/o，至水，至水中成中成W/O/WW/O/W1. 1. 对于难溶性药物的速效对于难溶性药物的速效重要的性质：溶解度、溶出速率、晶重要的性质：溶解度、溶出速率、晶型型2 2对于速效液体药物速效对于速效液体药物速效 重要的性质：溶解度、稳定性重要的性质：溶解度、稳定性 一固体分散体制备原理一固体分散体制备原理 原理：原理：根据根据WhitneyWhitney方程：溶出速度方程：溶出速度随分散度的增加而提高。随分散度的增加而提高。 固体分散体：固体分散体：使药物粒子形成分子、使药物粒子形成分
36、子、胶体、或超细状态的高分散体，改胶体、或超细状态的高分散体，改善难溶性药物溶解性能善难溶性药物溶解性能 ，提高难溶，提高难溶性药物的溶解度性药物的溶解度（一）固体分散体的类型（一）固体分散体的类型 按药物在载体中的分散状态分：按药物在载体中的分散状态分： 1 1 低共熔体：低共熔体：药物以细微晶状态与载体药物以细微晶状态与载体共熔，再迅速冷却固化呈高度分散的固共熔，再迅速冷却固化呈高度分散的固体分散体。体分散体。2 2固态溶液（固溶体）固态溶液（固溶体）药物以分子状态药物以分子状态溶解于固体载体中形成均相体系。溶解于固体载体中形成均相体系。3 3共沉淀物（玻璃态固熔体）共沉淀物（玻璃态固熔体
37、）药物以分药物以分子状态分散于无定形载体中，不具有明子状态分散于无定形载体中，不具有明显的熔点而具有玻璃样性质。显的熔点而具有玻璃样性质。 （二）（二） 固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法1 1 熔融法：低共熔体熔融法：低共熔体载体：载体：PEGPEG等等适用药物：对热稳定的药物适用药物：对热稳定的药物制法：制法：关键：关键：药物与载体熔点相近药物与载体熔点相近冷却迅速冷却迅速固化时间长些固化时间长些药物载体熔融混匀低共熔体急剧冷却固化2 2 溶剂法溶剂法共沉淀物共沉淀物载体：载体：PVPPVP适用药物：对热不稳定、挥发性适用药物：对热不稳定、挥发性制法：制法：关键：关键：分散体中有机溶
38、剂要挥干分散体中有机溶剂要挥干否则易引起重结晶否则易引起重结晶药物载体溶解有机溶剂蒸干溶剂共沉淀物3 3 溶剂溶剂熔融法熔融法适用药物：剂量小、液体、有机溶剂适用药物：剂量小、液体、有机溶剂溶解度大的药物溶解度大的药物载体：载体：PEGPEG60006000制法：制法： 药物药物有机溶剂溶解有机溶剂溶解510份份药物溶剂药物溶剂载体熔融物载体熔融物熔融熔融100份份载体载体迅速冷却固化迅速冷却固化v存在的问题存在的问题 1 1。久贮分散体药物自发聚集成晶核、。久贮分散体药物自发聚集成晶核、 亚稳定晶型亚稳定晶型 稳定型晶型稳定型晶型 靶向给药系统（靶向给药系统（Targeted Drugs T
39、argeted Drugs System TDSSystem TDS）是以生物药剂学理论是以生物药剂学理论设计的精密化给药体系，即根据人设计的精密化给药体系，即根据人体部位特殊生理结构和功能，运用体部位特殊生理结构和功能，运用能聚集于病灶部位（靶组织）的载能聚集于病灶部位（靶组织）的载体将药物体将药物 结合制成药物结合制成药物+ +载体的新载体的新型药物，又称药物载体系统（型药物，又称药物载体系统（drug drug carrier systemcarrier system）。）。 一、含义一、含义：运用载体将药物有目的的浓集于某特运用载体将药物有目的的浓集于某特定的组织或部位的给药系统。定的
40、组织或部位的给药系统。二、特点：二、特点：1 1。病灶部位浓度高、正常细胞内浓度。病灶部位浓度高、正常细胞内浓度 较低，提高疗效降低毒性。较低，提高疗效降低毒性。 2 2。在病灶部位维持时间长。在病灶部位维持时间长三、靶向制剂分类三、靶向制剂分类：v按制备方法不同可分为按制备方法不同可分为: :（一）、主动靶向（一）、主动靶向: :“导弹导弹”药物，其特点是药物加载药物，其特点是药物加载“归巢归巢”装置（装置（homing deviceshoming devices）包包括抗原抗体结合、体外操纵、向淋括抗原抗体结合、体外操纵、向淋巴性靶向三种形式。常用的特异性巴性靶向三种形式。常用的特异性载体
41、有抗体、激素、糖残基、受体载体有抗体、激素、糖残基、受体配体、磁性材料、基因、红细胞等配体、磁性材料、基因、红细胞等, ,（二）、被动靶向（二）、被动靶向: : 药物被无特异性载体载入进入血液后药物被无特异性载体载入进入血液后不能直接释放入全身循环，而是迅不能直接释放入全身循环，而是迅速被体内网状内皮系统（速被体内网状内皮系统（RESRES）的肝的肝细胞（细胞（KupffeKupffe细胞），脾的单核吞细胞），脾的单核吞噬细胞系统（噬细胞系统（mononuclear mononuclear phagocyte system,MPSphagocyte system,MPS）作为外源作为外源性异物
42、吞噬、降解。性异物吞噬、降解。 被动靶向的靶被动靶向的靶: :是体内溶酶体系统，易是体内溶酶体系统，易集中于集中于RESRES丰富的肝、脾部位，其次丰富的肝、脾部位，其次是肺和淋巴结，而较少进入骨胳、是肺和淋巴结，而较少进入骨胳、心肌和神经组织心肌和神经组织 。 被动靶向变主动靶向被动靶向变主动靶向: : 在无特异性载在无特异性载体上再加载体上再加载 特异载体特异载体, ,还可延长药物还可延长药物的半衰期起到延效作用的半衰期起到延效作用v按制备剂型分类：按制备剂型分类： 脂质体脂质体 磁性制剂磁性制剂 毫微型胶囊毫微型胶囊 靶向给药乳剂靶向给药乳剂 一、脂质体（一、脂质体（LiposomeLi
43、posome） u含义：含义：药物包封于类脂质双分子层药物包封于类脂质双分子层的薄膜中间所制成的超微型球状载的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。体制剂。 u脂质体结构：脂质体结构：类脂质双分子层的生类脂质双分子层的生物膜结构物膜结构u特点：特点： 1。靶向性、淋巴定向。靶向性、淋巴定向：被动靶向：被动靶向： 细胞内酶分解脂质体膜，药物释细胞内酶分解脂质体膜，药物释放到达靶部位。放到达靶部位。2。细胞的亲和性与组织相容性。细胞的亲和性与组织相容性3。长效作用。长效作用4。高效低毒。高效低毒 ( (一一) )、脂质体结构分类：、脂质体结构分类： 1 1 单室脂质体：单室脂质体：球径约球径约252
44、5nmnm，水水溶性药物被一层类脂质双分子所包溶性药物被一层类脂质双分子所包封；脂溶性药物分散于双分子层中封；脂溶性药物分散于双分子层中. .2 2 多室脂质体：多室脂质体： 多层的类脂双分子多层的类脂双分子层被水溶性药物水膜隔开的聚合体层被水溶性药物水膜隔开的聚合体, ,脂溶性药物分散于多层双分子层中脂溶性药物分散于多层双分子层中. .3. 3. 大多孔脂质体大多孔脂质体： 单层单层, ,包封药量大包封药量大（二）、脂质体结构原理：（二）、脂质体结构原理： 1. 1. 是人工细胞膜是人工细胞膜 2. 2. 是类脂质（卵磷酯是类脂质（卵磷酯 、 胆固醇胆固醇 ）混）混合物分子相互间隔、定向排列
45、的双合物分子相互间隔、定向排列的双分子层组成的膜材分子层组成的膜材 。 （三）、（三）、 脂质体的作用特点脂质体的作用特点1 1到达靶部位的定向性到达靶部位的定向性2 2与细胞膜的亲合性与细胞膜的亲合性3 3 长效长效4 4 低毒低毒5 5可随治疗要求改变表面性质可随治疗要求改变表面性质6 6可改变动力学性质可改变动力学性质（四）、（四）、 脂质体的制法脂质体的制法 1 1薄膜分散法薄膜分散法 制成单室或多室制成单室或多室2 2注入法注入法 大多孔脂质体大多孔脂质体3 3超声波分散法超声波分散法单室脂质体单室脂质体4 4冷冻干燥法冷冻干燥法 不耐高温的药物不耐高温的药物l1 1薄膜分散法薄膜分
46、散法（1 1）脂溶性药物：）脂溶性药物：类脂脂溶性药物类脂脂溶性药物 有机溶剂溶解有机溶剂溶解 置玻璃瓶中旋置玻璃瓶中旋转蒸发成膜，加缓冲液溶解，即得；转蒸发成膜，加缓冲液溶解，即得；（2 2）水溶性药物：）水溶性药物：类脂类脂 有机溶剂有机溶剂溶解溶解 玻璃瓶中旋转蒸发成膜；玻璃瓶中旋转蒸发成膜； 水溶性药物缓冲液溶解后再加入玻水溶性药物缓冲液溶解后再加入玻璃瓶中璃瓶中 ，即得。，即得。2 2注入法注入法 磷脂脂溶性药物磷脂脂溶性药物 有机溶剂溶有机溶剂溶解解 注入注入50506060C的磷酸盐缓的磷酸盐缓冲液中，搅拌除去有机溶剂冲液中，搅拌除去有机溶剂 大大多孔脂质体多孔脂质体 高压均质高
47、压均质 单单室脂质体。室脂质体。l3 3超声波分散法超声波分散法（1 1）水溶性药物磷酸盐缓冲液；）水溶性药物磷酸盐缓冲液；（2 2）脂溶性药物脂质有机溶剂）脂溶性药物脂质有机溶剂（3 3）混合（）混合（1 1）和（）和（2 2）；）；（4 4）搅拌蒸发除去有机溶剂；）搅拌蒸发除去有机溶剂；（5 5）超声波超声处理，得到单室脂质）超声波超声处理，得到单室脂质体体l4 4冷冻干燥法冷冻干燥法（1 1）按超声法制备好脂质体）按超声法制备好脂质体 ，（2 2）加冻结保护剂）加冻结保护剂（3 3）冷冻干燥（控制温度、真空度）冷冻干燥（控制温度、真空度）（4 4）干燥脂质体，用前用水型介质分）干燥脂质体
48、，用前用水型介质分散即重新形成脂质体。散即重新形成脂质体。（五）、脂质体在医疗上的应用（五）、脂质体在医疗上的应用1 1作为抗癌药物的载体作为抗癌药物的载体2 2为抗寄生虫药物和抗生素的载为抗寄生虫药物和抗生素的载体体3 3为酶和激素的载体为酶和激素的载体4. 4. 其它应用其它应用 （六）影响脂质体载药量的因素（六）影响脂质体载药量的因素1。脂质体形成的粒经大小。脂质体形成的粒经大小2。类脂质磷脂与胆固醇的比例。类脂质磷脂与胆固醇的比例3。脂质体电荷：造成同电荷相斥可包。脂质体电荷：造成同电荷相斥可包封更多水溶性药物封更多水溶性药物4。药物溶解度。药物溶解度 （七）脂质体的质量评定（七）脂质
49、体的质量评定l 1 1。粒经大小及形态。粒经大小及形态l2 2。包封率。包封率l3 3。渗漏率。渗漏率l4 4。主药含量。主药含量l5 5。药物体内分布的测定。药物体内分布的测定二、磁性制剂二、磁性制剂 将药物与磁铁性载体包于或分散，将药物与磁铁性载体包于或分散，在机体中利用体外磁场效应引导在机体中利用体外磁场效应引导药物在体内定向移动和定位聚集药物在体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。的靶向给药制剂。 （一）磁性制剂的靶向性原理（一）磁性制剂的靶向性原理 ：l利用体外磁场效应引导药物进入靶利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。组织定位。l利用较大磁性微球（几十几百利用较大磁性微球（几十几
50、百mm）注入血液中引起局部栓塞）注入血液中引起局部栓塞, ,药药物在栓塞部位逐渐释放而获得定位物在栓塞部位逐渐释放而获得定位定向。定向。3. 3. 磁性小微球（几十或几磁性小微球（几十或几mm ），注），注入血管后被入血管后被RESRES系统吞噬清除，使系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病及前所述其在治疗淋巴系统白血病及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向性。向性。 （二）特点：（二）特点：1。降低用药量，肿瘤患者优势。降低用药量，肿瘤患者优势2。降低肝脾肾等系统损害，集中在肿。降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位瘤部位3。提高疗效，。提高疗效，4。磁性物质可