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1、本章学习目的和要求：本章学习目的和要求：1. 掌握栓剂的含义、特点、与药物吸收的途径和影响吸收的因素2. 掌握热熔法制备的工艺过程、操作要点、置换值的含义3. 熟悉常用栓剂的基质种类、性质、栓剂的质量要求( (二二) )影响药物直肠吸收的因素影响药物直肠吸收的因素1.1.生理因素：生理因素：（1 1）空直肠的吸收大空直肠的吸收大: :应排便或灌应排便或灌肠后使用；肠后使用；（2 2）直肠粘膜直肠粘膜pHpH值（值（7.4)7.4)与被溶解与被溶解药物的量；药物的量；（3 3）病理状况降低吸收病理状况降低吸收（4 4）在肠道保留时间长吸收好在肠道保留时间长吸收好 2.2.药物因素药物因素（1 1
2、） 溶解度溶解度: :溶解后的脂溶性和水溶解后的脂溶性和水溶性药物均有好的吸收溶性药物均有好的吸收; ;不溶解药物不溶解药物应制成可溶性药物应制成可溶性药物. .（2 2）药物的粒径）药物的粒径: : 1nm 1nm可透过脂质可透过脂质膜膜; ;（3 3） 脂溶性与解离度：脂溶性与解离度：溶解在肠壁溶解在肠壁时，非解离性药物吸收好时，非解离性药物吸收好3. 3. 基质因素基质因素 药物在油（基质）水（直肠分泌液）药物在油（基质）水（直肠分泌液）两相间的分配系数两相间的分配系数 （1 1）油相基质对脂溶性药物释放阻力）油相基质对脂溶性药物释放阻力大（大（2 2） 水相基质对水溶性药物释放阻水相基
3、质对水溶性药物释放阻力大力大（3 3） 适当浓度表面活性剂有助于药物适当浓度表面活性剂有助于药物释放释放, ,但高浓度形成胶团会阻碍药物吸但高浓度形成胶团会阻碍药物吸收收. . 4 4。药物直肠给药吸收机制。药物直肠给药吸收机制 被动扩散转运 5 5。灌肠剂。灌肠剂四、栓剂中药物剂量与规格四、栓剂中药物剂量与规格剂量：为口服剂量的剂量：为口服剂量的1.51.52 2倍倍规格：肛门栓：规格：肛门栓：2g2g颗成人颗成人; ; 阴道栓：阴道栓：2 25g5g五、栓剂的质量要求五、栓剂的质量要求1 1 含定量药物含定量药物2 2 有硬度和韧性（便于塞入）有硬度和韧性（便于塞入）3 3 常温坚硬、进腔
4、道后融化常温坚硬、进腔道后融化4 4 无刺激无刺激 第二节第二节 栓剂的基质栓剂的基质一、栓剂基质的特殊要求一、栓剂基质的特殊要求1.1. 熔点与凝固点之差较小熔点与凝固点之差较小 2.2. 具有湿润、乳化能力，吸水好（水具有湿润、乳化能力，吸水好（水值较高），释放快值较高），释放快 3.3.常温下坚硬韧性、体内熔化常温下坚硬韧性、体内熔化 4.4.油脂性基质应酸价：油脂性基质应酸价：0.20.2以下；皂化以下；皂化价价200200245245；碘价小于；碘价小于7 7栓剂基质的理化性质分析方法按中国药典2000版附录57页（一）融点：（二）凝固点：（三）酸值：指脂肪酸1g中含有的游离脂肪酸所
5、需氢氧化钾的重量（mg)（四）皂化值：指中和并皂化脂肪物质1g中含有的游离酸类和酯类所需KOH的重量（五）碘值：指脂肪100g，当充分卤化时所需的碘量。（六）羟值：指供试品中1g中含有的羟基。（八）过氧化值：（九）融变时限：（十）吸水能力二、基质的种类二、基质的种类油脂性基质油脂性基质 天然：天然：可可豆脂可可豆脂 香果脂、乌桕脂香果脂、乌桕脂 半合成半合成脂肪酸甘油酯类脂肪酸甘油酯类 包括包括 半合成椰油半合成椰油酯酯 混合脂肪酸甘油酯混合脂肪酸甘油酯 硬脂酸丙二醇酯硬脂酸丙二醇酯 半合成脂肪酸酯半合成脂肪酸酯 氢化植物油氢化植物油水溶性基质水溶性基质 甘油明胶甘油明胶 聚乙二醇类聚乙二醇类
6、 聚氧乙烯（聚氧乙烯（4040）单硬脂酸酯类）单硬脂酸酯类 泊洛沙母泊洛沙母附加剂：附加剂： 吸收促进剂吸收促进剂 吸收阻滞剂吸收阻滞剂 增塑剂增塑剂 抗氧剂抗氧剂 （一）（一） 油脂性基质油脂性基质1. 1. 可可豆脂可可豆脂（1 1） 熔点熔点292934,2534,25软化软化（2 2） 同质多晶型：同质多晶型：、晶型不稳定晶型不稳定, , 晶型稳定但高温破坏异构化而使熔点晶型稳定但高温破坏异构化而使熔点降低；故宜缓慢升温溶解降低；故宜缓慢升温溶解2 23 3时停止加时停止加热热, ,余热熔化剩余部分；余热熔化剩余部分； (3)(3)易酸败、软化易酸败、软化（4 4）酸值、碘值较高，故不
7、稳定酸值、碘值较高，故不稳定 2. 2.半合成脂肪酸甘油酯类半合成脂肪酸甘油酯类共同特点：共同特点：（1 1）121218C18C饱和混合脂肪酸甘油酯饱和混合脂肪酸甘油酯抗热性好抗热性好; ;（2 2）常温固体、腔道内很快融化常温固体、腔道内很快融化（3 3）乳化水份能力强乳化水份能力强（4 4）稳定稳定, ,碘值、过氧化值、酸值低碘值、过氧化值、酸值低 （5 5）生物利用度高生物利用度高（1 1） 半合成椰子油半合成椰子油: : 四种不同熔点规格，最常用的为四种不同熔点规格，最常用的为3636型型（35353737) (2)(2)半合成脂肪酸酯半合成脂肪酸酯四种不同熔点规格，最常用的为四种不
8、同熔点规格，最常用的为3434型型（33333535),), 非非稳定型稳定型A A型在贮存过程型在贮存过程中转变为稳定的中转变为稳定的B B型后溶点上升型后溶点上升2 233，因此，因此， 原始基质熔点应控制在原始基质熔点应控制在343435.35.（3 3）混合脂肪酸甘油酯：）混合脂肪酸甘油酯：四种不同熔点规格，最常用的为四种不同熔点规格，最常用的为3636型型（353537)37)（4 4）硬脂酸丙二醇酯：）硬脂酸丙二醇酯： 熔点：熔点：36363838； (5) (5) 氢化植物油氢化植物油: : 植物油氢化制得植物油氢化制得, ,氢化不完全氢化不完全, ,仍含不饱仍含不饱和脂肪酸和脂
9、肪酸, ,故熔距较长故熔距较长, ,抗热性差抗热性差 稳定稳定性差性差. . 可加植物油或蜡调节熔点可加植物油或蜡调节熔点加表面活性剂可改善释药性加表面活性剂可改善释药性. . 半合成脂肪酸甘油酯类与可可脂比较半合成脂肪酸甘油酯类与可可脂比较可可脂可可脂 脂肪酸甘油酯类脂肪酸甘油酯类天然脂肪酸甘油酯天然脂肪酸甘油酯 半合成植物脂肪酸甘油酯半合成植物脂肪酸甘油酯熔点与凝固点熔点与凝固点相差大相差大 熔点与凝固点相差分散小、熔点与凝固点相差分散小、 药物易沉淀药物易沉淀 均匀不易沉淀均匀不易沉淀 多晶型,36以下加热以下加热 70加热不影响凝固点加热不影响凝固点 熔点降低熔点降低 乳化力和吸水力差
10、乳化力和吸水力差 乳化力、吸水力强乳化力、吸水力强酸值碘值高、不稳定酸值碘值高、不稳定 酸值、碘值低、稳定酸值、碘值低、稳定易变质易变质 不变质不变质硬度较低挤压变形硬度较低挤压变形 硬度较高不易变形硬度较高不易变形外表粘外表粘 外表不粘外表不粘 药物释放差药物释放差 药物释放好药物释放好（二）水溶性与亲水性基质（二）水溶性与亲水性基质1. 1. 甘油明胶甘油明胶常配（常配（g/gg/g） ： 甘油甘油65655 5、水、水1010、明胶、明胶20203030；常用于：阴道栓基质常用于：阴道栓基质特点特点: : 易吸水、易失水易吸水、易失水 有弹性不易折断有弹性不易折断 不是在体温时熔融，而是
11、缓不是在体温时熔融，而是缓 缓溶缓溶解于分泌物中解于分泌物中 鞣酸、重金属不能用该基质鞣酸、重金属不能用该基质 甘油具有增塑、保湿、固化作用甘油具有增塑、保湿、固化作用 易长霉需加防腐剂易长霉需加防腐剂制制 法：法：将明胶加至甘油、水将明胶加至甘油、水( (或药）或药）的混合物中、吸水至明胶溶胀、水浴的混合物中、吸水至明胶溶胀、水浴加热至明胶溶解再加药。加热至明胶溶解再加药。 2 2 聚乙二醇聚乙二醇PEGPEG不同聚合度、分子量、物理性状呈不不同聚合度、分子量、物理性状呈不同规格：同规格：PEGPEG200 200 、PEGPEG400400、PEGPEG600600、液体；液体；PEGPE
12、G10001000半固体；半固体；PEGPEG20002000、PEGPEG40004000、PEGPEG60006000固体固体常配：常配：PEGPEG1000 1000 9696、PEGPEG40004000 4 4形成形成低熔点基质。低熔点基质。 特点：特点：1. 吸湿性强使栓剂受潮变形和直肠粘吸湿性强使栓剂受潮变形和直肠粘膜刺激；膜刺激；2.可用不同比例得到不同熔点及释药可用不同比例得到不同熔点及释药度度（三）吸收促进剂（三）吸收促进剂3. 3. 卖泽卖泽52 S-40 orMyrj5252 S-40 orMyrj52特点：特点：固体、水醇均溶解固体、水醇均溶解 熔点熔点464657
13、57 生物利用度好生物利用度好4.4.吐温吐温8080特点特点: : 可塑性固体可塑性固体 熔点熔点35-39 35-39 形成水包油乳剂基质形成水包油乳剂基质5.5.氮酮氮酮（四）其他（四）其他6. 6. 发泡剂发泡剂: : 碳酸氢钠、己二酸碳酸氢钠、己二酸7.7.缓释添加剂：缓释添加剂：海藻酸、海藻酸、HPLCHPLC、硬脂、硬脂酸、蜂蜡酸、蜂蜡8.8.增塑剂：增塑剂： 吐温吐温-80-80、脂肪酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、 甘油、蓖麻油、丙二醇等甘油、蓖麻油、丙二醇等9.9.抗氧剂：抗氧剂：鞣酸、没食子酸、抗坏血鞣酸、没食子酸、抗坏血酸等酸等选择基质应易于熔化释药速度快的基质。一些基质进入腔
14、道的液化时间一些基质进入腔道的液化时间基质 可可 半合成 一般脂肪 甘油 PEG名称 豆脂 椰子油 性基质 明胶液化 45 45 10 3050 3050时间（分） 第三节第三节 栓剂的制法栓剂的制法 一、热熔法制备一、热熔法制备 方法步骤方法步骤: :1.1.清洁栓模：清洁栓模：模具模具 清洁清洁 擦干擦干 上润滑油上润滑油 倒置倒置 备用备用; ; 2.2.制栓制栓: : 流程流程 : : 基质基质水浴加热水浴加热熔融熔融药物药物混合均匀混合均匀栓模栓模 刮平栓模表面刮平栓模表面 放冷完全凝固放冷完全凝固拆模拆模栓剂栓剂适宜温度适宜温度一次倒满一次倒满擦干擦干密封包装密封包装二、二、 栓剂
15、药物的处理与混合栓剂药物的处理与混合1. 1. 药物细粉过药物细粉过6 6号筛后与基质混匀；号筛后与基质混匀；2. 2. 油性药物加入已熔油性基质中油性药物加入已熔油性基质中3. 3. 水性药物加入水性基质水性药物加入水性基质4. 浓缩物与羊毛脂吸收混匀后再加入油浓缩物与羊毛脂吸收混匀后再加入油性基质性基质 5. 浓缩物或制成干浸膏与已熔油性基质浓缩物或制成干浸膏与已熔油性基质混匀混匀设备设备 自动旋转式制栓机：1.加料斗2.旋转式冷却台3.栓剂抛出台 4.刮削 5.冷冻剂及出入口三、润滑剂三、润滑剂作用：作用： 使模具不与制成的栓表面粘连、使模具不与制成的栓表面粘连、使栓表面光滑使栓表面光滑
16、1. 1. 油性基质润滑剂油性基质润滑剂 : :软皂软皂1 1份、甘油份、甘油1 1份、份、9090EtOH5EtOH5份、混匀；份、混匀；2.2.水性基质润滑剂水性基质润滑剂：液体石蜡、植物油液体石蜡、植物油四、置换值（价）四、置换值（价）f f栓剂模具是栓剂模具是以可可豆脂以可可豆脂为标准体积计算为标准体积计算重量；重量；不同基质和药物容积相同，但因密度不不同基质和药物容积相同，但因密度不同同, ,因而重量不同。因而重量不同。计算置换值计算置换值f f： 药物同体积基质的重量每颗栓中药物的重量(W)f药物同体积基质的重量纯基质栓重量药物同体积基质的重量纯基质栓重量G G（含药栓重量（含药栓
17、重量M M栓中的含药量栓中的含药量W W） 已知置换值已知置换值, ,则制备每粒栓剂所需基质的则制备每粒栓剂所需基质的理论用量理论用量X X为为: :)(WMGWffWGX新基质的各种药物置换值新基质的各种药物置换值ff计算计算1.新基质对可可豆脂的置换值（新基质对可可豆脂的置换值（F F）: : 取新基质制成空白栓称重为取新基质制成空白栓称重为G G新新；取可可；取可可豆脂置同一栓模中制成空白栓称重为豆脂置同一栓模中制成空白栓称重为G G可可；则则可新GG F1g/g 1g/g可可豆脂数新基质可可豆脂数药物Fff假设纯可可豆脂栓模模重假设纯可可豆脂栓模模重2.0g2.0g根据根据新基质半合成
18、脂肪酸甘油酯对可可豆脂新基质半合成脂肪酸甘油酯对可可豆脂的置换值为：的置换值为： F F2.37632.37632 21.191.19可新GG F 四逆汤栓四逆汤栓 每粒四逆汤栓：每粒四逆汤栓：已知：已知：W=0.96g M=2.72g fW=0.96g M=2.72g f1.55761.5576根据根据得：空白半合成脂肪酸酯基质栓模重得：空白半合成脂肪酸酯基质栓模重G G新新=0.96/1.5576+(2.72-0.96)=0.96/1.5576+(2.72-0.96) =2.3673g =2.3673g)(WMGWf甘油栓甘油栓处方甘油处方甘油1333.3g1333.3g，无水碳酸钠，无水
19、碳酸钠33.3g, 33.3g, 硬脂酸硬脂酸133.4g, 133.4g, 蒸馏水蒸馏水167ml,167ml,共制成栓共制成栓剂剂10001000粒粒. . 分析分析 药物药物: : 甘油较高渗透压甘油较高渗透压, , 泻下作用、泻下作用、还可增加栓剂弹性；也起基质作用；还可增加栓剂弹性；也起基质作用； 基质基质: :碳酸钠和硬脂酸在适当温度下发生碳酸钠和硬脂酸在适当温度下发生皂化反应具有成型、表面活性剂性质。皂化反应具有成型、表面活性剂性质。 制法制法 按处方比例按处方比例, ,各取各取1/101/10量量. .将无将无水碳酸钠与蒸馏水置于蒸发皿中水碳酸钠与蒸馏水置于蒸发皿中, ,搅搅拌
20、溶解后拌溶解后, ,加甘油混合加甘油混合, ,置水浴上加热置水浴上加热, ,缓缓加入锉细的硬脂酸缓缓加入锉细的硬脂酸, ,随加随搅拌随加随搅拌, ,俟泡沫消失溶液澄明时俟泡沫消失溶液澄明时, ,倾入涂有润倾入涂有润滑剂的栓膜内滑剂的栓膜内, ,冷凝冷凝, ,取出包装取出包装, ,每粒每粒重重1.5g.1.5g. 外观应透明。外观应透明。双黄连栓双黄连栓(小儿消炎栓小儿消炎栓) 处方处方 金银花金银花2500g 2500g 黄芩黄芩2500g 2500g 连翘连翘5000g 5000g 半合成脂肪酸酯半合成脂肪酸酯780g 780g 分析分析保妇康栓保妇康栓 处方处方 莪术油莪术油 82g 82
21、g 冰片冰片75g 75g 聚山梨聚山梨酯酯-80 75g -80 75g 聚氧乙烯硬脂酸酯聚氧乙烯硬脂酸酯 1551g1551g共制成共制成10001000粒粒. .每粒重每粒重1.74g.1.74g. 处方分析处方分析 聚山梨酯聚山梨酯-80 -80 表面活性剂起表面活性剂起到增塑、促进吸收的作用；聚氧乙烯到增塑、促进吸收的作用；聚氧乙烯硬脂酸酯硬脂酸酯 雷公藤双层栓雷公藤双层栓 处方处方 空白层处方空白层处方: PEG10000 356.66g ,: PEG10000 356.66g ,甘油甘油170ml.170ml.含药层处方含药层处方:PEG10000 356.66g:PEG1000
22、0 356.66g PEG4000356.66g PEG4000356.66g 甘油甘油170ml 170ml 雷公藤提取物雷公藤提取物80g.80g. 制法制法 第四节第四节 栓剂的质量评价与包装贮存栓剂的质量评价与包装贮存一、质量评定一、质量评定 1.1.外观外观 2.2.重量差异重量差异 3.3.熔点测定熔点测定 4.4.融变时限融变时限 5.5.变形试验变形试验 6.6.药物溶出度与吸收试验药物溶出度与吸收试验二、包装贮存注意事项二、包装贮存注意事项1. 颗与颗之间隔开；颗与颗之间隔开；2. 免受挤压；免受挤压；3. 密封，密封，2525以下存放；以下存放；4. 贮存时间不宜太长、易酸
23、败、霉贮存时间不宜太长、易酸败、霉变。变。几种新型栓剂的介绍几种新型栓剂的介绍1. 1.中空栓剂中空栓剂 ：可快速释药：可快速释药2. 2.双层栓剂双层栓剂 ：减少药物肝肠循环：减少药物肝肠循环 3. 3.微囊栓剂微囊栓剂 ： 缓释控释作用缓释控释作用 4. 4.渗透泵栓剂渗透泵栓剂 ：控释、长效：控释、长效5. 5.不溶性栓剂：凝胶膨胀缓释不溶性栓剂：凝胶膨胀缓释 （二）中空栓（二）中空栓: : 特点：特点： 药物与基质分开避免相互作用及药物在栓药物与基质分开避免相互作用及药物在栓剂表面发生的变化；可制缓释控释药物。剂表面发生的变化；可制缓释控释药物。 模具：模具：中空栓壳中空栓壳 制法：制
24、法：先将栓壳灌入药物基质、冷却后先将栓壳灌入药物基质、冷却后拔出中空钢管，在中空部位加入药物，再拔出中空钢管，在中空部位加入药物，再在中空尾处用基质封口。在中空尾处用基质封口。二、双层栓、中空栓的制法二、双层栓、中空栓的制法（一）双层栓（一）双层栓：特点：特点：在同一栓剂中将两种药物分开在同一栓剂中将两种药物分开制备制备模具：模具：圆锥型内模外套圆锥型内模外套制法：制法：先在外套加入基质、待凝固后先在外套加入基质、待凝固后将内模取出，再将药物倾入内模层；将内模取出，再将药物倾入内模层；复习与思考复习与思考一、问答一、问答1. 1. 在制备栓剂时应如何考虑基质与药在制备栓剂时应如何考虑基质与药物
25、之间的关系？物之间的关系？2. 2. 全身吸收的栓剂吸收途径全身吸收的栓剂吸收途径( (部位部位) )的的特点特点? ?3. 3. 栓剂基质的类别栓剂基质的类别? ?其中常用的是几其中常用的是几种种? ? 4. 4. 栓剂的制备中常采用何种方法？制栓剂的制备中常采用何种方法？制备可可豆脂栓剂中应注意那些问题备可可豆脂栓剂中应注意那些问题( (操操作要点）？作要点）？5. 5. 置换值的意义、置换值计算置换值的意义、置换值计算? ?二、是非题二、是非题1 1. . 栓剂是一种供腔道给药的固体剂型，栓剂是一种供腔道给药的固体剂型，它能通过吸收产生全身的治疗作用。它能通过吸收产生全身的治疗作用。 2
26、. 2. 甘油明胶基质属于水溶性基质，制甘油明胶基质属于水溶性基质，制成的栓剂在体温时缓缓熔化释药。成的栓剂在体温时缓缓熔化释药。 3. 3. 热熔法适合于各种基质栓剂的制备。热熔法适合于各种基质栓剂的制备。 4. 4. 各种栓剂的熔点均要求与体温接近，各种栓剂的熔点均要求与体温接近，以便进入人体后能迅速熔化释药。以便进入人体后能迅速熔化释药。 5. 5. 栓剂中药物直肠吸收最适宜的途经为栓剂中药物直肠吸收最适宜的途经为经直肠上静脉吸收，这样可以避免肝脏经直肠上静脉吸收，这样可以避免肝脏的首过作用而直接进入体循环。的首过作用而直接进入体循环。6.6.以甘油明胶为基质的栓剂具备下列那些以甘油明胶
27、为基质的栓剂具备下列那些特点（特点（ ）：）：（1 1）具有弹性、不易折断）具有弹性、不易折断（2 2）适用于鞣酸等药物）适用于鞣酸等药物（3 3）体温时不熔融）体温时不熔融（4 4）药物溶出速度可由明胶、水、甘油）药物溶出速度可由明胶、水、甘油三则的比例调节三则的比例调节（5 5）是阴道栓常用的基质）是阴道栓常用的基质 7.7.某鞣酸栓剂，每粒含鞣酸某鞣酸栓剂，每粒含鞣酸0.2g0.2g，空，空白栓重白栓重2g2g，已知鞣酸，已知鞣酸f=1.6,f=1.6,则每粒则每粒鞣酸栓剂所需可可豆脂为：鞣酸栓剂所需可可豆脂为：（1 1）1.638g1.638g（2 2）2.537g2.537g（3 3）3.150g3.150g（4 4）3.750g3.750g（5 5）1.875g1.875g8.8.影响栓剂直肠吸收的主要因素有影响栓剂直肠吸收的主要因素有 （ ）；影响栓剂中药物释放）；影响栓剂中药物释放的主要因素有（的主要因素有（ ）。）。 本本 章章 完完