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1、双语第二十一章双语第二十一章 移植免疫移植免疫nTransplantation refers to the act of transferring cells or organs (a graft) between individuals of same or different species.一、介导同种移植排斥反应的抗原一、介导同种移植排斥反应的抗原n主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（MHCMHC抗原）抗原）n次要组织相容性抗原（次要组织相容性抗原（mHmH抗原）抗原）n其他参与排斥反应发生的抗原其他参与排斥反应发生的抗原- -人类人类ABOABO血型抗原、组织特异性抗原血型抗原、
2、组织特异性抗原主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（MHCMHC抗原）抗原）n引起强烈排斥反应的移植抗原引起强烈排斥反应的移植抗原n在人类最重要者为在人类最重要者为HLAHLA抗原抗原次要组织相容性抗原（次要组织相容性抗原（mHmH抗原）抗原）n引起机体较弱排斥反应的抗原引起机体较弱排斥反应的抗原n发生较慢，强度较轻发生较慢，强度较轻n表达于机体组织细胞表面表达于机体组织细胞表面其他参与排斥反应发生的抗原其他参与排斥反应发生的抗原n人类人类ABOABO血型抗原血型抗原 主要分布于红细胞表面主要分布于红细胞表面n组织特异性抗原组织特异性抗原 - -特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的特异性表
3、达于某一器官、组织或细胞表面的抗原抗原, ,如：血管内皮细胞抗原，皮肤抗原如：血管内皮细胞抗原，皮肤抗原Mechanisms in alloantigen recognition of T cellsnDirect recognitionnIndirect reconition二、二、T T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制n（一）直接识别（一）直接识别n（二）间接识别（二）间接识别Direct recognitionnAlloreactive T cells of recipient directly recognize peptide-allo-MHC complex on do
4、nors APC surface and generate immune response.nThe principal mechanism of acute rejection in the early period of transplantation.直接识别直接识别n受者的同种反应性受者的同种反应性T T细胞直接识别细胞直接识别供者供者APCAPC表面抗原肽表面抗原肽- -供者的同种供者的同种MHCMHC分子复合物，并产生免疫应答。分子复合物，并产生免疫应答。n移植早期急性排斥反应的主要机制移植早期急性排斥反应的主要机制过客白细胞过客白细胞(Passenger leukocytes)
5、q移植物中残留的白细胞，如成熟移植物中残留的白细胞，如成熟DCDC和和M M q通过直接识别激活通过直接识别激活T T细胞细胞TCRTCR对同种异型对同种异型MHCMHC分子的直接识别分子的直接识别 CTL CTL Th受者受者T细胞细胞 供者供者APCAPCIndirect recognitionnCast-off cells or MHC antigen from the donors graft are captured and processed by recipients MHC to form peptide-donors MHC complexes which are prese
6、nted to recipients T cells for recognition and activation.nThe principal mechanism of acute rejection in the late period of transplantation and chronic rejection.间接识别间接识别n供者移植物的脱落细胞或供者移植物的脱落细胞或MHCMHC抗原经受者抗原经受者APCAPC摄取、加工、处理，以供者摄取、加工、处理，以供者MHCMHC来源来源的抗原肽的抗原肽- -受者受者MHCMHC分子复合物的形式提分子复合物的形式提呈给受者呈给受者T T细
7、胞，使其识别并活化。细胞，使其识别并活化。n急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应的急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应的主要机制主要机制受者受者APC移植细胞被受者的移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬抗原处理与呈递抗原处理与呈递受体受体Th细胞识别被自身细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽所呈递的同种异型抗原肽 CTL Th CTL受者受者 T 细胞细胞TCRTCR对同种异型对同种异型MHCMHC分子的间接识别分子的间接识别Fig.23-7Fig.23-7受受Effect mechanism of graft rejective reactionnEffects of cellular i
8、mmune responsenEffects of humoral immune responsenEffects of nonspecific immune response三、移植排斥反应的效应机制三、移植排斥反应的效应机制n细胞免疫应答效应细胞免疫应答效应n体液免疫应答效应体液免疫应答效应n非特异性效应机制非特异性效应机制细胞免疫应答效应细胞免疫应答效应nCD4CD4+ +Th1Th1细胞是主要的效应细胞细胞是主要的效应细胞 受者受者CD4CD4+ +Th1Th1细胞识别移植抗原并被激活细胞识别移植抗原并被激活 单个核细胞（主要是单个核细胞（主要是Th1Th1细胞和细胞和MM）浸润）浸润
9、 活化的活化的Th1Th1和和MM释放释放CKs,CKs,致迟发型超敏反应性炎症致迟发型超敏反应性炎症nCD8CD8+ +CTLCTL直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞 体液免疫应答效应体液免疫应答效应 超急性排斥反应超急性排斥反应中起重要作用中起重要作用q调理作用调理作用q免疫黏附免疫黏附qADCCADCCqCDCCDC作用（补体依赖的细胞毒作用）作用（补体依赖的细胞毒作用）非特异性效应机制非特异性效应机制n机械性损伤机械性损伤n缺血缺氧致组织损伤缺血缺氧致组织损伤n缺血缺血- -再灌注产生氧自由基损伤组再灌注产生氧自由基损伤组织细胞织细胞第二节第二节
10、移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型Chapter 2 Allograft rejection typesAllograft rejectionnAfter transplantation, recipients immune system recognize graft antigen and generate immune response. On the other hand, the immune cells in graft recognize tissue antigens and generate immune response. The former is called hos
11、t versus graft Reaction, the latter is called graft versus host Reaction.移植排斥反应移植排斥反应 移植术后，受者免疫系统识别移移植术后，受者免疫系统识别移植物抗原并产生应答，移植物中免植物抗原并产生应答，移植物中免疫细胞也可识别受者组织抗原并产疫细胞也可识别受者组织抗原并产生应答，前者称为生应答，前者称为宿主抗移植物反宿主抗移植物反应应，后者称为，后者称为移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应。Allograft rejection typesnHost versus graft Reaction, HVGRnGraft ve
12、rsus host Reaction, GVHR移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型n宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应q见于一般器官移植见于一般器官移植n移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应q主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植Host versus graft ReactionnHyperacute rejectionnAcute rejectionnChronic rejectionThe host immune system launch attack on the graft and result in rejection of the graft.一、
13、宿主抗移植物反应一、宿主抗移植物反应n超急性排斥反应超急性排斥反应n急性排斥反应急性排斥反应n慢性排斥反应慢性排斥反应宿主免疫系统对移植物发动攻击，导宿主免疫系统对移植物发动攻击，导致移植物被排斥。致移植物被排斥。Hyperacute rejectionnDefinition: Rejection after transplanted organ cut-in recipients blood vessels for only several minutes to 24 hours. It is seen in repeated transfusion, multiple pregnancy,
14、 long-term hemodialysis and retransplantation individuals.nReason: There are antibodies against donors tissue antigen pre-exist in recipient.超急性排斥反应超急性排斥反应 概念：概念：移植器官与受者血管接通后数移植器官与受者血管接通后数分钟至分钟至2424小时内发生的排斥反应，见小时内发生的排斥反应，见于反复输血、多次妊娠、长期血液透于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体。析或再次移植的个体。 原因：原因：受者体内预先存在抗供者组织抗原受者体内
15、预先存在抗供者组织抗原的抗体。的抗体。 1.1.超急性排斥反应超急性排斥反应预存抗体预存抗体（ABOABO血型抗体；术前反复输血、血型抗体；术前反复输血、怀孕、再次移植等）怀孕、再次移植等）抗原抗原（血管内皮细胞表面）（血管内皮细胞表面）激活补体激活补体直接破坏靶细胞直接破坏靶细胞活性片段引起血管通透性增高和活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤中性粒细胞浸润和损伤纤维蛋白沉积和大量血小板聚集纤维蛋白沉积和大量血小板聚集血管炎症反应、血管内凝血出血血管炎症反应、血管内凝血出血器官不可逆性缺血、变性、坏死器官不可逆性缺血、变性、坏死Acute rejectionnDefinition:
16、 It is the most frequentrejection in allogenic organ transplantation. It occur after transplantation for about several days to 2 weeks.nMechanism: cell mediated immunologic rejection play major roles.急性排斥反应急性排斥反应 概念：概念：同种异基因器官移植中最常同种异基因器官移植中最常见的一类排斥反应，一般在移植术见的一类排斥反应，一般在移植术后数天至后数天至2 2周左右出现。周左右出现。 机制：
17、机制：细胞免疫排斥发挥主要作用细胞免疫排斥发挥主要作用急性排斥反应急性排斥反应细胞免疫排斥细胞免疫排斥CD8CD8+ +CTLCTL的细胞毒效应的细胞毒效应激活的巨噬细胞和激活的巨噬细胞和NKNK细胞参与组织损伤细胞参与组织损伤CD4CD4+ +ThTh介导的迟发型超敏反应性损伤介导的迟发型超敏反应性损伤Chronic rejectionnIt occur after transplantation for several weeks, or several months even several years. Its process is similar to chronic nephrit
18、is. The normal kidney tissue disappear gradually and renal function decrease progressively even lost completely.nMechanism: Relate to damage and hyperplasia of blood vessel endothelium in transplanted organs. 慢性排斥反应慢性排斥反应 概念：概念：发生于移植后数周、数月甚发生于移植后数周、数月甚至数年，其病变与慢性肾炎相似，至数年，其病变与慢性肾炎相似，肾脏正常器官组织结构逐渐消失，肾脏正
19、常器官组织结构逐渐消失，肾功能进行性减退，甚至完全丧失。肾功能进行性减退，甚至完全丧失。 机制：机制：慢性排斥反应与移植器官内慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关血管内皮损伤和增生有关慢性排斥反应慢性排斥反应手术后数月甚至数年内出现手术后数月甚至数年内出现慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死小、血栓形成直至移植物坏死。免疫复合物在移植物内的沉积、同种异免疫复合物在移植物内的沉积、同种异型特异性抗体与移植物的结合以及补体的型特异性抗体与移植物的结合以及补体的活
20、化等均可参与活化等均可参与Graft versus host Reaction, GVHRnDefinition: Antigen specific lymphocyte in the graft recognize the recipients tissue antigen and result in rejection.二、移植物抗宿主反应（二、移植物抗宿主反应（GVHRGVHR） 概念：概念：移植物中抗原特异性淋巴细胞识别移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应宿主组织抗原所致的排斥反应. . 发生后一般均难以逆转，不仅导致移发生后一般均难以逆转，不仅导致移植失败，还可能
21、威胁受者生命。植失败，还可能威胁受者生命。有关因素有关因素n受者与供者间受者与供者间HLAHLA型别不符型别不符n移植物中含有足够数量免疫细胞移植物中含有足够数量免疫细胞n受者免疫无能或免疫功能极度低受者免疫无能或免疫功能极度低下下GVHRGVHR常见于常见于 骨髓移植后骨髓移植后 胸腺、脾脏移植胸腺、脾脏移植 新生儿大量输血新生儿大量输血GVHRGVHR1 1、急性、急性GVHDGVHDn供受者供受者HLAHLA不相配或未对受者进行预防性处理不相配或未对受者进行预防性处理n移植后数天，最迟在术后移植后数天，最迟在术后2 2个月内即可发生个月内即可发生n皮肤、肝脏、肠道等多个靶器官上皮细胞的坏
22、死皮肤、肝脏、肠道等多个靶器官上皮细胞的坏死n皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆红素增高等红素增高等n由移植物中成熟由移植物中成熟T T细胞介导，也可能与细胞介导，也可能与NKNK细胞有细胞有关关急性急性GVHRGVHR明显手掌红斑明显手掌红斑2 2、慢性、慢性GVHDGVHDn皮肤病皮肤病n血小板减少血小板减少n一个或多个器官的纤维化和萎缩一个或多个器官的纤维化和萎缩n最终可导致所累及器官的功能丧失最终可导致所累及器官的功能丧失n早期（左图）：慢性早期（左图）：慢性GVHDGVHD弥漫性的，几乎融合弥漫性的，几乎融合的色素沉着的藓状丘疹，伴有
23、膝盖表皮中毒性的色素沉着的藓状丘疹，伴有膝盖表皮中毒性坏死样的表现。坏死样的表现。n晚期（右图）：慢性晚期（右图）：慢性GVHDGVHD背部色素沉着过度的背部色素沉着过度的硬化斑。硬化斑。第三节第三节 移植排斥反应防治原则移植排斥反应防治原则n供者的选择供者的选择n移植物和受者的预处理移植物和受者的预处理n免疫抑制疗法免疫抑制疗法n移植后的免疫监测移植后的免疫监测供者的选择供者的选择n红细胞血型检查红细胞血型检查- -供受者供受者ABOABO、RhRh血型须相同，血型须相同，或至少符合输血原则或至少符合输血原则n检测受者血清中预存的细胞毒性抗检测受者血清中预存的细胞毒性抗HLAHLA抗体抗体（
24、供者淋巴细胞（供者淋巴细胞+ +受者血清）受者血清）nHLAHLA分型分型 供者和受者均供者和受者均HLAHLA定型，以选择最匹配的供受定型，以选择最匹配的供受者。者。 在在HLA-AHLA-A、B B、C C、DRDR、DQDQ、DPDP六个位点中一般六个位点中一般主要做主要做 DRDR、A A、B Bn交叉配型交叉配型 混合淋巴细胞培养混合淋巴细胞培养 n供受者供受者HLA-AHLA-A和和HLA-BHLA-B相配的位点数越多，相配的位点数越多，移植物存活几率越高。移植物存活几率越高。n供受者供受者HLA-DRHLA-DR位点相配更重要，因为位点相配更重要，因为HLA-DRHLA-DR和和
25、DQDQ基因有很强的连锁不平衡，基因有很强的连锁不平衡，DRDR位点相配的个体，通常位点相配的个体，通常DQDQ位点也相配。位点也相配。移植物存活与移植物存活与HLAHLA配型的关系配型的关系移植物和受者的预处理移植物和受者的预处理n移植物预处理移植物预处理 实质脏器移植实质脏器移植- -清除移植物中过路细胞清除移植物中过路细胞 同种骨髓移植同种骨髓移植- -清除骨髓移植物中清除骨髓移植物中T T细胞细胞n受者预处理受者预处理 血浆置换血浆置换 受者脾切除受者脾切除 免疫抑制疗法免疫抑制疗法 免疫抑制疗法免疫抑制疗法n免疫抑制药物免疫抑制药物 化学类：糖皮质激素、大环内酯类药物、环磷酰化学类：
26、糖皮质激素、大环内酯类药物、环磷酰胺、胺、FTY-720FTY-720（芬戈莫德（芬戈莫德 ） 生物制剂：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋生物制剂：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗白、抗CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8单抗等单抗等 中草药：雷公藤、冬虫夏草中草药：雷公藤、冬虫夏草n清除预存抗体清除预存抗体- -移植前血浆置换移植前血浆置换n其他免疫抑制方法其他免疫抑制方法- -受者脾切除、放射照射移植受者脾切除、放射照射移植物或受者淋巴结、血浆置换、淋巴细胞置换物或受者淋巴结、血浆置换、淋巴细胞置换 环孢菌素环孢菌素A A（cyclosporin Acyclosporin A）n
27、目前临床上最常用的免疫抑制剂目前临床上最常用的免疫抑制剂n抑制抑制T T细胞活化过程中细胞活化过程中IL-2IL-2基因的基因的转录转录n无骨髓抑制无骨髓抑制n大剂量长期使用有肾毒性大剂量长期使用有肾毒性移植后的免疫监测移植后的免疫监测n淋巴细胞亚群百分比和功能测定淋巴细胞亚群百分比和功能测定n免疫分子水平测定，如血清中细胞免疫分子水平测定，如血清中细胞因子、抗体、补体、可溶性因子、抗体、补体、可溶性HLAHLA分分子水平、细胞表面粘附分子、细胞子水平、细胞表面粘附分子、细胞因子受体表达水平等因子受体表达水平等第四节第四节 器官移植相关的免疫学问题器官移植相关的免疫学问题n诱导同种移植耐受诱导
28、同种移植耐受n排斥反应的特殊情况排斥反应的特殊情况n异种移植的实验研究异种移植的实验研究n造血干细胞移植造血干细胞移植（一）诱导同种移植耐受（一）诱导同种移植耐受n封闭同种反应性封闭同种反应性TCRTCRn阻断共刺激信号阻断共刺激信号n供者特异性输血供者特异性输血n过继输注过继输注TregTreg细胞细胞n过继输注或诱导未成熟过继输注或诱导未成熟DCDCn定向调控定向调控ThTh细胞亚群分化细胞亚群分化n阻断效应细胞向移植物局部浸润阻断效应细胞向移植物局部浸润（二）排斥反应的特殊情况（二）排斥反应的特殊情况 免疫豁免区免疫豁免区n概念：概念：机体某些解剖部位易于接受机体某些解剖部位易于接受同种
29、乃至异种组织组织器官移植，同种乃至异种组织组织器官移植，而不发生或仅发生轻微排斥反应，而不发生或仅发生轻微排斥反应，包括角膜、眼前房、软骨、脑、胎包括角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、某些内分泌腺等。盘滋养层、某些内分泌腺等。（三）异种移植的实验研究（三）异种移植的实验研究猪猪-人类移植组织和器官的最佳来源人类移植组织和器官的最佳来源异种移植的特殊免疫学问题异种移植的特殊免疫学问题1. 1. 人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然然IgM IgM 抗体，导致超急性排斥反应。抗体，导致超急性排斥反应。 对策：对策：通过向猪受精卵导入人衰变加速因子通过向猪
30、受精卵导入人衰变加速因子（DAFDAF）编码基因，培育出表达这一人补体调节）编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植超急排蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。斥反应。手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。天然抗体天然抗体 人人 激活补体激活补体半乳糖成分半乳糖成分 a-1,3-a-1,3-半乳糖半乳糖苷苷 (Gala-1,3Gal) (Gala-1,3Gal) 猪猪 血管内皮细胞血管内皮细胞异种移植的特殊免疫学问题异种移植的特殊免疫学问题 2. 2.迟发性异种移植排斥反应可能由迟发
31、性异种移植排斥反应可能由NKNK细胞和巨细胞和巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症反应的细胞和噬细胞介导，涉及大量参与炎症反应的细胞和因子及相关基因的激活和表达。因子及相关基因的激活和表达。 对策：对策：通过向猪受精卵导入人通过向猪受精卵导入人NKNK细胞抑制性受细胞抑制性受体的配体基因，已证明可大幅度降低排斥反应。体的配体基因，已证明可大幅度降低排斥反应。转基因技术取得突破，数千病人有望换上动物器官转基因技术取得突破，数千病人有望换上动物器官20022002年曾经因培育出年曾经因培育出世界第一头世界第一头克隆羊克隆羊“多利多利”而闻名的英而闻名的英国苏格兰罗斯林研究国苏格兰罗斯林研究中心又爆出新闻：该中心又爆出新闻：该中心的子公司中心的子公司PPLPPL医医疗公司培育出了一批疗公司培育出了一批转基因小猪，它们的转基因小猪，它们的一个能引发人体排斥一个能引发人体排斥的基因被关闭，从而的基因被关闭，从而使异种器官移植技术使异种器官移植技术向前迈出重大的一步。向前迈出重大的一步。70 结束语结束语