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1、精选优质文档-倾情为你奉上 干细胞如何衰老和为什么这让我们变老摘要| 最近的数据表明,我们的衰老,部分是因为我们干细胞自我更新衰老,如DNA的损伤,以及外在因素,如改变他们的支持niches池。抑制癌症发展的机制,如衰老和凋亡,这依赖于端粒缩短和p53和p16INK4a分子的活动,也可能引起一个有害后果:某些干细胞类型随着年龄复制功能下降。这降低了再生能力似乎导致哺乳动物的某些方面老化,新研究结果指向一个“干细胞假说”引起人类老化症状如虚弱、动脉粥样硬化和2型糖尿病。 多样化的收购和遗传因素驱动complexcellular和的哺乳动物的生物老化过程。这个过程似乎是加速环境和行为的因素包括肥胖
2、,糖尿病，终末期肾病和接触诱变剂如化疗,紫外线和吸烟。同样的,各种遗传病变改变DNA代谢和核结构伴随着人类早衰综合征如共济失调毛细血管扩张症,沃纳综合症和哈钦森-德卡尔曼氏综合症。最引人注目的在酵母、果蝇，黑腹菌属,秀丽隐杆线虫和老鼠的基因研究建立了至关重要作用的是 insulin-insulinlike生长因子- 1(IGF1)-AKT-forkhead转录因素类经典0FOXO)途径和氧自由基监管机构作为决定因素的寿命在这些模型系统。尽管这些不同的实验观察显示相同分子主题,人类衰老的生理条件仍然一个谜。 在此综述中,我们认为哺乳动物衰老结果的某些方面从一个老化引起的复制功能减少的某些组织特异
3、性再生细胞-成人干细胞(图1)。这些罕见的和专一细胞都需要组织替换贯穿在整个人类的寿命,和似乎具有一些特定的生理和生化特性,特别是自我更新的能力。 最近的证据支持这个模型,干细胞在一些组织在很大程度上处于一个静止的状态但是,即使经过长时间沉默仍可以巧妙回到细胞周期响应到细胞外的信号。一旦刺激分化，产生干细胞数不分化后代,进而通过随后的增殖循环产生不同的效应细胞 (框1)。这种“分层”分化计划的意义在于揭示生物的长寿前景-它允许生产大分化细胞的数量从一个单独的干细胞通过结合随后的分化与增殖。 因此,这种方法平衡高频率的稳态扩散, 长期需要的保护干细胞不诱变和致癌作用断的组织是骨髓和肠，。事实上,
4、在稳态条件, 有限的增殖决定干细胞的自我更新,所以这些细胞分裂频率很低,剩余的干细胞使DNA复制和有丝分裂处于危险中。此外,作为干细胞似乎减少代谢活动使他们处于静止状态,他们可能遭受到低水平的DNA损伤诱导代谢副产物例如：活性氧(ROS) 一旦认为仅有高周转率的器官如骨髓和肠被限制，保留的自我更新的细胞现在被认为在许多器官上保持平衡上起着意义重大的作用，包括低周转率的器官例如脑和胰岛。尽管在这些细胞在低周转率成人的器官的意义是有争议的。 实验表明它们在啮齿类动物上很重要。也许因此有理由猜也许测一些衰老的特征一旦认为是再生的-也许在许多不同的组织中反映了保留降低再生干细胞的能力。 在生物体上的自
5、我更新有一定的危险，有恶性转变的风险。在干细胞未修复的基因损伤是被他们的自我更新daughters和在这方面衰老的积累。功能性的突变提供一个生长或幸存优势转而产生突变的干细胞的阳性选择，随着疾病的发育完全导致多种疾病促进事件的积累。为了抵制这个可能性，干细胞使多种机制加强，目的是为了保持基因的完整性在其他的增殖细胞之外。当突变发生时尽管这些错误有保护能力，有效的肿瘤抑制机制，例如衰老和凋亡存在对干细胞基因组损伤和转化潜能和限制复制范围或精选例如克隆。自我更新和疾病之间的关系升起一种可能性，然而有益的执行，抗疾病功能-这些肿瘤抑制机制可能疏忽贡献于衰老被引起干细胞选取或磨损。 这儿我们现在讨论疾
6、病衰老假设，根据在一个组织中细胞被抗疾病机制抵抗力消失，特殊地，我们有理由认为生长抑制分子例如细胞周期素依赖的激酶抑p16INK4a衰老前肿瘤抑制子p53运用它们的也部分影响通过他们的活性在特殊的自我更新区例如域组织特异性干细胞一系列更远的，我们从一系列最近发布烦人人类相关分析发现在INK4/ARF点和明显起始的人类衰老相关表型想关联。这些现在的发现，在基因模型系统上，提供实验支持下，产生定义区域肿瘤抑制机制的活性在自我更新贡献对在人类中衰老的进程。 图1 |干细胞如何衰老。随着衰老，细胞数量和自我更新(弯箭头)不一定减少,但功能能够产生祖细胞(蓝色)和不同的效应细胞(描述在不同的颜色)下降。
7、干细胞老化可能导致遗传DNA的一些系统损伤积累,因为干细胞是非对称的分割这些系统能产生肿瘤抑制活化的活性。随着正常老化DNA损伤可能随机发生的作为外部突变的暴露,或从增加增殖作为有效的再生(见正文)。 多潜能组织特异性干细胞产生不同的效应细胞通过一系列的增加地更祖细胞中间体。这个组织干细胞分化过程在造血系统中最有特点。这儿，长期造血干细胞代表真正的干细胞自我更新和产生多潜能祖细胞（短期祖造血干细胞）并且随后多潜能细胞没有自我更新能力。这些依次产生共同髓系祖细胞和共同淋系祖细胞，然后粒细胞巨噬祖细胞分化为单核细胞，巨噬细胞和粒细胞和巨核红细胞祖细胞分化为巨核细胞，血小板和红细胞。相似的分类经常存
8、在其他干细胞包含的组织. 造血系统研究的一个首要的优势是干性和器官中祖细胞能被表明标记接近同质化。例如，LTHSCs低表达标识（LIN-），高水平的(KIT+),(SCA1+)分子表面标识表达高和低水平CD34。LINKIT+SCA1+CD34Lo LTHSC的不对称分裂，另一个LTHSC产生，一个限制自我更新的多潜能子细胞，STHSC,与LTHSC有相似的免疫表型除了高表达的CD34。作为STHSC依次增殖为了形成更多的多潜能祖细胞，他们增加FLK2的表达。从oligopotent祖细胞发育来的成熟红细胞通过几种中间祖细胞是没有显示的。 图2衰老时细胞增殖。随着衰老在胰腺的细胞由一个显著地下
9、降，在野生型的小鼠是正常发生的（蓝色），p16INK4a肿瘤抑制子的表达调节这个下降：增加表达（绿色）与减少增殖相关，p16INK4a敲除（黄色）增加抑制细胞的活性。图3损伤干细胞的命运。遗传的DNA损伤的可能结果。尽管许多突变事件不会导致干细胞的功能的改变，意义重大的损伤将会诱导凋亡，衰老，转化或功能紊乱。重要的，这些结果不一定相互排斥：例如，许多基因事件与干细胞的功能失调有关在造血干细胞中经常与随后的转化相联系。DNA损伤被表明与每个结果是相联系的。RAS突变和p53肿瘤抑制因子与转化想联系，然而染色体5或(5q)的长臂染色体的损失或y染色体与造血干细胞的功能失调联系在一起，表现为脊髓发育
10、不良(MDS）。未修复的双链DNA断裂(DSBs)，和端粒的功能失调分别诱导凋亡和衰老。SASP，衰老相关的分泌表型我讲的部分图4单核苷酸多态性和衰老相关的表型在INK4a/ARF/INK4b位点在人类p21九号染色体上.a蛋白质编码被INK4a/ARF位点上的9号染色体p21调控p53和成视网膜细胞瘤蛋白(pRB)肿瘤抑制通路促进衰老(p53 and pRB-家族 活性)或凋亡（p53活性)。p53的活性与几种DNA损伤的应答经常能发生通过一个共济失调突变基因(ATM)/共济失调毛细血管扩张和Rad3-相关(ATR)介导的通路不依赖ARF作用b单一核苷酸多态性显著地与有关系的显示表型被显示。
11、(虚弱,绿色;血管心脏病、红;2型糖尿病、橙)。显示的p16INK4a, ARF和p15INK4b的开放阅读框，作为ANRIL翻译。连锁不平衡的最大区域是经常显示的。CDK4/6,细胞周期蛋白依赖激酶-4 /- 6;CHK1/2,检查点激酶-1 / -2;MDM2、小鼠双分2,p53结合蛋白; ROS,活性氧。What causes cells to age?端粒的缩短怎样能影响干细胞的衰老？最可能的原因是端粒的功能失调，一个专门的DNA损衰老形式，对人类干细胞有贡献。在不充足的端粒酶活性，最终触发端粒酶的活性发生改变被细胞通过DNA双链断裂。在人类中，正常的端粒酶活性是显著地限制生殖细胞co
12、mpartments，一些早期体干细胞或祖细胞compartments和增殖的淋巴球。然而端粒的功能失调在一个完整的DNA损伤应答能充当一个有效的肿瘤抑制机制，端粒介导的检查点的作用在干细胞衰老保持一活性调查区域。小鼠比人类端粒长并且端粒的功能失调不是干细胞枯竭的主要原因在小家鼠的许多链上。在端粒酶敲出的小鼠，缺少端粒酶活性本身产生一种适度的表型在成年小鼠。鼠科动物的端粒长度能更多限制和被小鼠的系统杂交诱导一种人类化的长度，端粒酶活性缺陷。在这个实验设定上，在每一次成功分裂端粒的长度长度缩短直到端粒功能失调和明显的表型效果，因此提供一个模型系统忙于干细胞问题。端粒功能失调的动物有早衰的特点归因
13、于衰老的活性和凋亡机制在某些自我更新compartments例如HSC，肠腺和睾丸。p53的缺失拯救小鼠的干细胞缺失，隐藏有缺陷的端粒，但是这些小鼠因为肿瘤的产生没能延长寿命。相比之下，p21的缺失，一个p53的转录靶点能强有力的抑制细胞周期。(FIG. 4a)，在没有肿瘤的情况下端粒功能失调的小鼠部分地增加寿命，并且一些增殖的缺陷变弱，可以看见各种各样的端粒缺少小鼠的干细胞compartments。因此。端粒缩短诱和导的DNA损伤是通过p53控制的，p53通过p21起着重要的抗增殖影响。衰老促损伤进老化。DNA和端粒的功能失调显示出激活的经典的衰老和凋亡的肿瘤抑制机制。衰老需要 retino
14、blastoma(RB) 和 或p53 蛋白和他们的调控因子的表达，最显著的p16INK4a and ARF(FIG. 4a).衰老组织癌症无争议是有根据的和无争议的。衰老的表达markers如的衰老相关-半乳糖苷酶和p16Ink4a分子在不同哺乳动物许多组织中随着老化而显著增加。热量限制CR在啮齿类动物强有力地延缓衰老，和CR和它相关的规定饮食的改变延迟甚至消除衰老诱导的衰老markers的表达增加，包括p16的表达。有意思地，CR与p16缺陷是相似的，随着老化提高干细胞功能，假设这个可能性CR可能在哺乳动物中减缓衰老通过在自我更新compartments增加衰老的活性。ROS在衰老的作用有
15、特殊关联。ROS诱导衰老在某些细胞培养系统但是在影响衰老表型上扮演着重要角色。在ATM缺陷的小水平鼠HSCs，增加ROS水平显示出通过Ink4a/Arf表达的p38MAPK-依赖活性损害HSC的活性，抗氧化剂减弱ROS。相同的，HSCfoxo转录因子减少自我更新和过在早枯竭在增加ROS产物的条件下。因此，foxo转录因子保持HSC静止和生存，主要是通过ROS生理水平的调节。虽然FOXO-缺陷的周期 HSCs 显示ROS依赖增强细胞周期和增加细胞凋亡,增加ROS也可能导致DNA损伤的积累和计划外的这种长期干细胞compartment 衰老的激活机制。通过衰老markers的表达与老化相关，这个模
16、型不能建立衰老和老化之间的因果关系。最近自我更新的研究在HSC，NSCs和来自p16ink4a缺失和p16ink4a这些过表达小鼠的胰岛细胞上已经开始解决这个问题。这些结果显示p16水平的增加不仅与老化联系，而且部分促进这些组织中的衰老诱导的复制失败。在所有的三个compartments，p16缺失减弱了衰老诱导的增殖和功能的减少。同样的。p16的过表达减弱HSC的功能和胰岛细胞增殖在衰老依赖的方法。(FIG. 2）缺失 p16INK4a的影响是一致的在这些不同的自我更新的组织,这表明p16INK4a分子可以促进在组织上的衰老是发育显著。然而,在任何器官的研究中失去p16INK4a分子没有完全
17、消除衰老的影响,表明p16INK4a在每个compartments中是独立老化发生。相关的发现是发现p53的早衰作用和在小鼠和人类的影响因子。然而p53显示更加复杂因为p53和他的下游的效应器例如p21经常在调控DNA损伤反应起着重要的作用。事实上，一个塞拉诺和同事们做的有趣的研究，塞拉诺谨慎地设计转基因的菌株，发现ARF和p53活性的增加鼠科动物的寿命并阻止癌症，不增加机体的老化。此外，p21敲出的小鼠的HSC表型过早枯竭，p53和p21依赖的细胞周期暂停对DNA损伤有反应可能对体内干细胞长度有重要性。这些结果表明p53的活性能即产生早衰又能依赖自然抗衰老和持在p53的活性后持续stress
18、。衰老和INK4 / ARF位点在干细胞功能和衰老预测之间有联系，差异个体调控衰老促进机制可能展示相关不同的对癌症和老化的倾向。亚等位基因影响p16或p53功能和疾病生物增加类型相关联的。最近的数据显示非编码基因多态性邻近p16INK4a分子的开放阅读框(ORFs),ARF和p15INK4b修改在人类上衰老有关的表型。在最近的一系列卓越的研究,单核苷酸多态性(SNPs)非常接近( 1 Mb的很从相关的ORFs有关很好的确立,因此,INK4 / ARF位点出现在一系列这样的调控因子。尽管近期有一个明显的描述关于在这个地区非蛋白质编码翻译(ANRIL100;图4 b),尚未出现这些snp附近的另一
19、个蛋白质编码翻译。因此,根据小鼠遗传学研究,链接INK4 / ARF和干细胞功能,蛋白质编码的位点是最强的candidates 调解在这些人类共同的发生率与衰老有关的疾病的这些多态性的影响 显著问题我们相信,这些数据来源于不同的啮齿动物和人类的实验系统并支持了这个观点:随着衰老干细胞再生功能的下降促成哺乳动物的衰老和与年龄有关的疾病。考虑到这种模型,仍有一些关键问题在某些领域需要面对。端粒功能障碍是否影响人类老化?一个重要的问题是是否足够的端粒attritionoccurs在人类自我更新的compartments 在生理老化激活dna损伤反应和随后的复制功能危害。我们觉得目前的数据还没有提供一
20、个明确的答案。人类端粒短,因为先天性隐性缺陷端粒酶的复杂组件(RNA组件,端粒酶逆转录酶TERC(或生化不良蛋白)发现一种在骨髓或肺的衰老相关缺陷。此外,端粒缩短在肝脏的肝衰竭发病之前(肝硬化)在慢性肝炎患者,该协会在端粒酶敲出小鼠进行验证。一些研究已经证明了端粒长度之间的相关性在外周血淋巴细胞(人外周血)和某些疾病的发病,、衰老有关。在非肿瘤疾病等研究表明,端粒的长度可以提供一个培养生物标志物预测动脉粥样硬化的发展,癌症风险和死亡率。这些结果支持端粒功能障碍和人类老化有联系。相比之下,人类上在端粒基础的老化不利的争论。小鼠衰老化于人类老化似乎有许多相似之处,但是我们相信它发生很大程度上独立的
21、端粒长度.此外,在许多组织中尽管随着人类的衰而老端粒长度缩短,整体端粒长度不与衰老呈线性关系，在轻少年有最快速端粒长度的缩短。它是可能的,然而,这意味着端粒长度是端粒状态差标识，因为最短的端粒似乎有能够激活dna损伤反应的能力尽管观测到患者的骨髓衰竭和肺纤维化端粒功能障碍组件建立可以导致人类疾病,一些人由于例如同类缺陷等位基因不表示任何明显的表型。事实上,在人类中杂合的TERT和TERC种系突变显示出强劲的“期待”,这意味着突变的表型在后代想中影响更严重;有类似的发现在端粒酶缺乏的老鼠上。因此,TERT和TERC缺乏是病人中最明显表型,也从他们的父母遗传了前短端粒,这表明端粒酶缺乏症本身可能不
22、足以引起明显的衰老相关的病理学。重要的是,然而,这些同类的不受影响的运输者的研究迄今不足以排除微妙的,与衰老有关的表型,和端粒酶缺乏的表型结果可能对个人更仔细的观察标记是显著的。总体来说,我们认为在人类干细胞中端粒独立的和端粒依赖的老化在数据上是符合的，一致的。衰老因素如何导致老化? LTHSCs 最简单的解释如何p16INK4a分子随着年龄限制复制的功能就是p16INK4a诱导,是衰老促进的关键,本质上通过诱导衰老限制复制或者至少减少细胞周期进入。例如,胰腺-细胞复制是已知需要细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)活动,p16INK4a分子的生化靶点。因为在人类中伴随生理老化p16INK4a分
23、子积累和啮齿动物胰腺和随着老化p16INK4a分子减少，以衰老依赖方式增加胰岛细胞复制,p16INK4a可能会随着老化直接限制细胞的自我更新复制。这种细胞自治模型是进一步支持了这一事实,即p16INK4a缺陷的HSCs 的增强的功能是可以看见的，甚至这样的细胞即使移植到p16INK4a能力的受体小鼠。重要的是,然而,随着老化在血系阴性髓细胞p16INK4a分子表达显著增加( 1 Mb)调控的另一个蛋白质编码或microRNA 转录。在人类和老鼠研究理解这种相关性是否反映了一种 INK4/ARF-based的肿瘤抑制机制效应在人类的老化正在以飞快的速度。这样的努力受到阻碍,但是,通过连锁不均衡的
24、一个大的区,包括INK4a / ARF位点以及作为以及几乎所有的疾病相关的单核苷酸多态性(图4 b),这意味着相关的遗传调控事件可以“隐藏”在p15INK4b周围的一个大的区的任何地方。 不管机制基础,然而,未成年人相关的单核苷酸多态性的等位基因频率在每个报告是大( 10%),这些多态性似乎在决定这这些非常常见,衰老诱导表型有一个主要的作用。 结论总之,我们相信,这一数据表明,我们变老的部分原因是我们的干细胞变老的机制结果,抑制癌症在一生的发展。在这方面,我们的自我更新的干细胞变老因为遗传的内在事件,如DNA的损伤,但也由于细胞外在事件,如改变他们支持的niches。抗癌机制如衰老和细胞凋亡,这依赖于端粒缩短和/或p53和p16INK4a分子活化,促进老化出现就像他们的失活是与癌症有关。我们相信进一步的,在这方面的知识之前更精确的机械的这个过程理解将被需要可以翻译成人类抗衰老疗法。目前,最谨慎的,临床验证建议似乎仍然是:不吸烟，合理饮食和进行锻炼专心-专注-专业