南农细胞生物学3.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流南农细胞生物学3.精品文档.第五章 物质的跨膜运输与信号传递 第一节 物质的跨膜运输物质的跨膜运输对细胞的生存和生长至关重要。细胞膜是一种选择性通透屏障。主要有三种途径：被动运输、主动运输和胞吞与胞吐作用。一、被动运输被动运输(passivetransport)是指通过简单扩散或协助扩散实现物质由高浓度向低浓度方向的跨膜转运。不需要细胞提供代谢能量。被动运输的净驱动力来自两种力的合力，一种是溶质的浓度梯度，另一种是跨膜电位差，这种净驱动力构成溶质跨膜的电化学梯度(electrochemical gradient)，这种梯度决定溶质的跨膜被动运

2、输的方向。 (一)简单扩散 简单扩散-小分子的以热运动沿着浓度梯度降低的方向从膜的一侧转运进入膜的另一侧。 不需要细胞提供能量，也没有膜蛋白的协助，因此称为简单扩散(simple diffusion)。 在简单扩散的跨膜转运中，涉及跨膜物质溶解在膜脂中，再从膜脂一侧扩散到另一侧，最后进入细胞质水相中。因此，其通透性主要取决于分子大小和分子的极性。小分子比大分子容易穿膜，非极性分子比极性分子容易穿膜，带电荷的离子跨膜运动则需要更高的自由能，无蛋白的人工脂双层对带电荷的离子是高度不透的。不同的小分子物质跨膜转运的速率(通透系数)差异极大，如02、N2和苯等极易通过细胞膜，水分子也比较容易通过(具有

3、极性的水分子容易穿膜可能是因水分子非常 小，可以通过由于膜脂运动而产生的间隙)，尿素的通透性比水分子低100倍。 某种物质对膜的通透性(户)可以根据它在油和水中的分配系数(K)及其扩散系数(D)来计算。 (二)协助扩散 协助扩散(facilitated diffusion)特异的膜蛋白“协助”物质顺浓度梯度或电化学梯度减小方向的跨膜转运，该过程不需要细胞提供能量，是各种极性分子和无机离子，如糖、氨基酸、核苷酸以及细胞代谢物等的主要转运方式。 在协助扩散中，其转运速率增加，转运特异性增强。例如葡萄糖分子以以协助扩散的方式穿越细胞膜比简单扩散的方式，通透系数增加了lO5倍。1 协助扩散的特征： (

4、1)转运速率高。 (2)存在最大转运速率(Vmax)，可用达到最大转运速率一半时的葡萄糖浓度作为其Km值，用以衡量某种物质的转运速率。 (3)转运的特异性，如红细胞质膜，D构型的葡萄糖Km为1.5 mmol/L，而L构型的葡萄糖Km值3 000 mmol/L。 (4)细胞膜上存在膜转运蛋白(membranetransportproteins)。2 膜转运蛋白可分为两类:一类称载体蛋白(carrier proteins)，它既可介导被动运输，又可介导主动运输（逆浓度或电化学梯度的）；另一类称通道蛋白(channel proteins)，只能介导被动运输（顺浓度或电化学梯度的）。 (1) 载体蛋白

5、及其功能载体蛋白是多次跨膜蛋白分子。每种载体蛋白能与特定的溶质分子结合，通过一系列构象改变介导溶质分子的跨膜转运(图53)。在Ecoli已经鉴定的基因中，有大约20的基因与编码膜转运蛋白相关。 模型：膜上的载体蛋白以两种构象状态存在：状态A时，溶质结合位点在膜外侧暴露，状态 B时，同样的溶质结合位点在膜内侧暴露；两种构象状态的转变是随机发生，假如溶质浓度在膜外侧高，则状态A 状态B的转换比状态B 状态A的转换更常发生，因此溶质顺浓度梯度进入细胞有人将载体蛋白称为通透酶(permease)：载体蛋白与酶有许多相似点相同点：有特异性结合位点，可同特异性底物 (溶质)结合；转运过程具有类似于酶与底物

6、作用的饱和动力学曲线；既可被底物类似物竞争性地抑制，又可被抑制剂非竞争性抑制以及对pH的依赖性等，不同点：酶不能改变反应平衡点，只能增加达到反应平衡的速率，而载体蛋白可以改变过程的平衡点，加快物质沿自由能减少的方向跨膜运动的速率；此外与酶不同的是,载体蛋白对转运的溶质分子不作任何共价修饰。 (2) 通道蛋白及其功能通道蛋白横跨膜形成亲水通道，不需要与运输溶质分子结合，允许适宜大小的分子和带电荷的离子通过。目前发现的通道蛋白已有100余种，绝大多数的通道蛋白形成有选择性开关的多次跨膜通道，这些通道蛋白几乎都与离子的转运有关，所以又称为离子通道。离子通道具有两个显著特征：一是具有离子选择性（离子的

7、大小与电荷），转运速率高（106个离子/s，是载体蛋白的最快速率的1 000倍以上。二是离子通道是门控的，即离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，通道开关应答于适当的信号。多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化、化学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道。因此离子通道又区分为电压门通道(voltage-gated channel)、配体门通道(1igand-gated channel)和压力激活通道(stress-activated channel)。二、主动运输主动运输(active transport)是由载体蛋白所介导的物质逆浓度梯度或电化学梯度由浓度低的一侧向高浓度的一

8、侧进行跨膜转运的方式。转运分子的自由能变化为正值，因此需要与某种释放能量的过程相偶联。根据主动运输过程所需能量来源的不同可归纳为由ATP直接提供能量和间接提供能量以及光能驱动的主动运输三种基本类型(图55)。 (一)由ATP直接提供能量的主动运输钠钾泵Na+K+泵存在于一切动物细胞的细胞膜上。在细胞膜的两侧存在很大阳离子浓度差，尤其是细胞内低Na+高K+的离子环境，对维持细胞内正常的生命活动、神经冲动的传递、细胞的渗透平衡、恒定细胞的体积都是非常必要的。 K+和Na+逆浓度与电化学梯度跨膜转运是一种典型的主动运输方式，它是由ATP直接提供能量，通过细胞膜上的Na+K+泵 (Na+K+ pump

9、)来完成的。动物细胞靠ATP水解供能驱动Na+K+泵工作，结果造成质膜两侧的K+、Na+不均匀分布，一般的动物细胞要消耗1/3的总ATP（神经细胞则要消耗2/3总ATP）。 Na+K+泵由a和b二个亚基组成， a亚基是一个跨膜多次的整合膜蛋白，具有ATP酶活性，因此Na+K+泵又称为Na+K+ ATP酶。 b亚基是具有组织特异性的糖蛋白。 工作模式：在细胞内侧a亚基与Na+相结合促进ATP水解，使a亚基上的一个天门冬氨酸残基磷酸化引起a亚基构象发生变化，将Na+泵出细胞，同时（然后？）细胞外的K+与a亚基的另一位点结合，使其去磷酸化，a亚基构象再度发生变化将K+泵进细胞，完成整个循环。每个循环

10、消耗一个ATP分子，泵出3个Na+和泵进2个K+，Na+依赖的磷酸化和K+依赖的去磷酸化引起构象变化有序交替发生，每秒钟可发生1 000次左右构象变化。生物氧化抑制剂如氰化物使ATP供应中断，结果Na+K+泵失去能源以致停止工作。 (二)由ATP直接提供能量的主动运输钙泵和质子泵1 钙泵: 主要存在于细胞膜和内质网膜上，它将Ca2+输出细胞或泵入内质网腔中储存起来，以维持细胞内低浓度的游离Ca2+(一般细胞内游离Ca2+浓度约10-7mol/L，细胞外为10-3mol/L)。钙泵在肌质网内储存Ca2+，对调节肌细胞的收缩与舒张是至关重要的。钙泵(Ca2+pump)又称Ca2+-ATP酶，Ca2

11、+泵工作与ATP的水解相偶联，每消耗一个ATP分子转运出两个Ca2+。Ca2+泵是由1 000个氨基酸残基组成的多肽构成的跨膜蛋白，与Na+K+泵的a亚基同源，每一泵单位中有约10个跨膜a螺旋。细胞内钙调蛋白与之结合以调节Ca2+泵的活性。2 质子泵: 植物细胞、真菌(包括酵母)和细菌细胞其质膜上没有Na+K+泵，而是具有H+泵(H+ATPase)，将H+泵出细胞，建立跨膜的H+电化学梯度(取代动物细胞Na+的电化学梯度)，驱动转运溶质进入细胞。例如，细菌细胞对糖和氨基酸的摄入主要是由H+驱动的同向运输完成的。质子泵可分三种：P型质子泵: 存在于真核细胞的细胞膜上，与Na+-K+泵和Ca2+泵

12、结构类似，在转运H+的过程中涉及磷酸化和去磷酸化V型质子泵:存在于动物细胞溶酶体膜和植物细胞液泡膜上，转运H+过程中不形成磷酸化的中间体，其功能是从细胞质基质中泵出H+进入细胞器，有助于保持细胞质基质中性pH和细胞器内的酸性pH；H+-ATP酶:存在于线粒体内膜、植物类囊体膜和多数细菌质膜上，它以相反的方式来发挥其生理作用，即 H+顺浓度梯度运动，将所释放的能量与ATP合成偶联起来，如线粒体的氧化磷酸化和叶绿体的光合磷酸化作用。 (三)协同运输协同运输(cotransport)是一类由Na+-K+泵(或H+泵)与载体蛋白协同作用，靠间接消耗ATP所完成的主动运输方式。物质跨膜运动所需要的直接动

13、力来自膜两侧离子电化学浓度梯度，而这种离子电化学梯度则是通过Na+ K+泵(或H+泵)消耗ATP所维持实现的。动物细胞的协同运输是利用膜两侧的 Na+电化学梯度来驱动的，而植物细胞和细菌常利用H+电化学梯度来驱动。协同运输又可分为共运输(symport)和对向运输(antiport)。1 共运输物质运输方向与离子转移方向相同如小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞吸收葡萄糖或氨基酸等有机物，就是伴随Na+从细胞外流人细胞内而完成的。在某些细菌中，乳糖的吸收则伴随H+从细胞膜外进入细胞完成共运输的载体蛋白有两个结合位点，必须同时结合Na+( 或H+)和目的分子才能进行共运输。2 对向运输物质跨膜转运的方向

14、与离子转移的方向相反如动物细胞常通过Na+驱动的Na+H+对向运输的方式来转运H+以调节细胞内的pH。细胞内特定的pH是细胞正常代谢活动所需要的，在不分裂的细胞内pH为7.1 7.2，当细胞受到生长因子等刺激后，细胞内pH由7.2提高到7.4，细胞开始生长与分裂。 总结：主动运输都需要消耗能量，能量可直接来自ATP或来自离子电化学梯度；需要膜上的特异性载体蛋白，这些载体蛋白不仅具有结构上的特异性(各种特异的结合位点)，而且具有结构上的可变性(构象变化影响亲和力的改变)。 (四)物质的跨膜转运与膜电位离子的跨膜运动，其结果是产生并维持了膜两侧不同的电荷分布，就形成了膜两侧的电位差。插入细胞微电极

15、便可测出细胞膜两侧各种带电物质形成的电位差的总和，即膜电位。1 静息电位在静息状态下的膜电位称静息电位(restingpotential)；静息电位是细胞膜内外相对稳定的电位差，质膜内为负值，外为正值，这种现象又称极化(polarization)。在动物细胞中，静息膜电位变化范围在-20 mV-200 mV之间。 静息电位主要是由质膜上相对稳定的离子跨膜运输或离子流形成的。质膜对K+比Na+ 和其他离子更具通透性，随着胞内带正电荷K+转移到胞外，胞内留下了负电荷，结果是膜外正离子过量和膜内负离子过量，从而产生静息膜电位。 质膜对K+的通透性大于Na+是静息电位产生的主要原因，C1-甚至细胞中的

16、蛋白质分子(一般净电荷为负值)对静息电位的大小也有一定的影响。Na +K+泵对静息电位的相对恒定起重要的作用。2 动作电位在刺激作用下产生行使通讯功能的快速变化的膜电位称动作电位(active potential)。不仅与质膜对K+和Na +不同的通透性有关，而且也质膜上的Na +、 K+离子通道蛋白及Na +K+泵等膜蛋白随膜电位变化有规律地关启有关。Na +和K+离子通道都是膜上的电压门离子通道，它们的开关变化，或者说通道打开的概率由膜电位控制。电压门离子通道有特殊的带电荷的蛋白结构域，称为电压感受器(voltage sensors)，对膜电位的变化极端敏感，进而控制通道蛋白开关构象。当膜

17、处于某一电位时，平均10的通道是打开的，而处于另一电位时， 90的通道是打开的。动作电位产生：当细胞接受刺激信号(电信号或化学信号)超过一定阈值时，电位门Na +通道将介导细胞产生动作电位。细胞接受阈值刺激，Na +通道打开，引起Na +通透性大大增加，瞬间大量Na+流入细胞内致使静息膜电位减小乃至消失，即为质膜的去极化过程(depolarization)，Na +进一步增加达到Na +平衡电位，形成瞬间的内正外负的动作电位，称质膜的反极化，动作电位随即达到最大值。在Na +大量进入细胞时，K+通透性也逐渐增加，随着动作电位出现，Na +通道从失活到关闭，电位门K+通道完全打开，K+流出细胞从

18、而使质膜再度极化，以至于超过原来的静息电位，此时称超极化(superpolarization)。超极化时膜电位使K+通道关闭，膜电位又恢复至静息状态。三、胞吞作用与胞吐作用通过胞吞作用(endocytosis)和胞吐作用(exocytosis) 真核细胞完成大分子与颗粒性物质（如蛋白质、多核苷酸、多糖等）的跨膜运输方式，。在转运过程中，物质包裹在脂双层膜围绕的囊泡中，因此又称膜泡运输。在这种形式的运输过程中涉及膜的融合与断裂，因此也需要消耗能量，属于主动运输。这种运输方式常常可同时转运一种或一种以上数量不等的大分子和颗粒性物质，因此也有人称之为批量运输(bulktransport)。 (一)

19、胞吞作用胞吞作用是通过细胞膜内陷形成囊泡，称胞吞泡(endocyticvesicle)，将外界物质裹进并输入细胞的过程。胞吞作用又可分为两种类型：胞饮作用(pinocytosis)：胞吞物为溶液，形成的囊泡较小，胞饮作用形成的胞吞泡又称胞饮泡 吞噬作用(phagocytosis)：胞吞物为大的颗粒性物质(如微生物和细胞碎片)，形成的囊泡较大，吞噬作用形成的胞吞泡称吞噬泡。 胞饮作用与吞噬作用主要有三点区别： 1胞吞泡的大小不同，胞饮泡直径一般小于150 nm，而吞噬泡直径往往大于250 nm。 2胞饮作用是一个连续发生的过程,所有真核细胞都能通过胞饮作用连续摄人溶液和分子，吞噬作用主要是通过特

20、殊的吞噬细胞摄人的；首先需要被吞噬物与细胞表面结合并激活细胞表面受体，因此是一个信号触发过程 (triggeredprocess)。 3胞吞泡形成机制不同胞饮泡的形成需要配体、接合素蛋白(adaptin)、网格蛋白(clathrin)或COP蛋白、一种小分子GTP结合蛋白 (dynamin)帮助，当配体与膜上受体结合后，通过接合素蛋白(adaptin)的介导，网格蛋白聚集在膜下的一侧，逐渐形成直径50100 nm的质膜凹陷，称网格蛋白有被小窝(clathrincoatedpit)；一种小分子GTP结合蛋白 (dynamin)在深陷有被小窝的颈部装配成环，dynamin蛋白水解GTP引起颈部缢缩

21、，最终使有被小窝脱离质膜形成网格蛋白有被小泡(clathrin coated vesicle)；几秒钟后，网格蛋白便脱离有被小泡返回质膜附近重复使用，去被的囊泡与早胞内体(early endosome 胞内体是动物细胞内由膜包围的细胞器，其作用是传输由胞吞作用新摄人的物质到溶酶体被降解)融合，将转运分子与部分胞外液体摄人细胞。网格蛋白是由重链和轻链组成的二聚体，三个二聚体形成组成包被的结构单位三脚蛋白复合物 (triskelion)。网格蛋白本身并不起捕获特异转运分子的作用除网格蛋白有被小泡外，还有一类COP蛋白有被小泡(COP-coated vesicle)，介导内质网和高尔基体之间非选择性

22、的膜泡运输；跨膜转运中的特异性选择作用与接合素蛋白(adaptin)相关，它既能识别跨膜受体胞质面的尾部肽信号(peptidesignal) ，又能结合网格蛋白，同样接合素蛋白至少也有两类：一类与网格蛋白结合，负责受体介导的胞吞作用；另一类也与网格蛋白结合，但负责高尔基体向溶酶体的膜泡运输。 吞噬泡的形成则需要有微丝及其结合蛋白的帮助，吞噬作用是很多原生动物摄取营养的一种方式，但在多细胞动物体内，只有某些特化细胞，如组织中的巨噬细胞和血液中的中性粒细胞才具有吞噬功能，它们在防御微生物的侵染和清除衰老细胞或细胞碎片方面起重要作用。 (二)受体介导的胞吞作用根据胞吞的物质是否有专一性，可将胞吞作用

23、分为受体介导的胞吞作用 (receptormediatedendocytosis)和非特异性的胞吞作用。受体介导的胞吞作用：被转运的大分子物质(配体)首先与细胞表面互补性的受体相结合，形成受体大分子复合物，在网格蛋白参与下形成有被小窝(coatedpits)，然后是深陷的小窝脱离质膜形成有被小泡(coatedvesicles)。受体介导的胞吞作用是一种选择浓缩机制(selective concentrating mechanism)，既可保证细胞大量地摄人特定的大分子，同时又避免了吸入细胞外大量的液体。与非特异性的胞吞作用相比，效率增加1 000多倍。动物细胞中受体介导的胞吞作用一个重要的例子

24、是对胆固醇的摄取(图512) 胆固醇主要在肝细胞中合成，随后与磷脂和蛋白质形成复合物，即低密度脂蛋白(1ow-density lipoproteins，LDL)进入血液，通过与细胞表面的低密度脂蛋白受体特异地结合形成受体LDL复合物，几分钟内便通过网格蛋白有被小泡的内化作用进人细胞，经脱被作用并与胞内体(endosome)融合。在胞内体中，LDL与受体分离，胞内体以出芽的方式形成运载受体的小囊泡，受体返回细胞质膜重复使用。然后含有LDL的胞内体与溶酶体融合，低密度脂蛋白被水解，释放出胆固醇和脂肪酸供细胞利用。鸟类卵细胞摄取卵黄蛋白，肝细胞摄人转铁蛋白，某些激素如胰岛素与靶细胞表面受体结合进入细

25、胞，巨噬细胞通过表面受体对免疫球蛋白及其复合物、病毒、细菌乃至衰老细胞的识别和摄人，以及其他一些基本代谢物如合成血红蛋白所必需的维生素B12和铁的摄取都是通过受体介导的胞吞作用进行的。 胞内体:在细胞胞吞过程中，不同受体（已知有25种以上）参与不同类型分子的胞吞作用。胞内体被认为是膜泡运输中受体的主要分选站之一，其中的酸性环境在分选过程中起关键作用。在受体介导的胞吞作用过程中，不同类型的受体具有不同的胞内体分选途径： 大部分受体返回它们原来的质膜结构域，如上面讨论过的LDL受体又循环到质膜再利用； 有些受体不能再循环而是最后进入溶酶体，在那里被消化，如与表皮生长因子(epidermal gro

26、wthfactor，EGF)结合的细胞表面受体，大部分在溶酶体被降解，从而导致细胞表面EGF受体浓度降低，称为受体下行调节(receptordown-regulation)； 有些受体被运至质膜不同的结构域，该过程称作跨细胞的转运(transcytosis)。在具有极性的上皮细胞，这是一种将胞吞作用与胞吐作用相结合的物质跨膜转运方式，即转运的物质通过胞吞作用从上皮细胞的一侧被摄人细胞，再通过胞吐作用从细胞的另一侧输出。如母鼠的抗体从血液通过上皮细胞进人母乳中，乳鼠肠上皮细胞将抗体摄人体内，都是通过跨细胞的转运完成的。 (三)胞吐作用胞吐作用是将细胞内的分泌泡或其他某些膜泡中的物质通过细胞质膜运

27、出细胞的过程。组成型的胞吐途径 (constitutive exocytosispathway)：所有真核细胞都从高尔基体分泌的囊泡向质膜流动并与之融合，新合成的囊泡膜不断地供应蛋白和脂类更新质膜，确保细胞分裂前质膜的生长；调节型胞吐途径(regulated exocytosispathway)：分泌细胞产生的分泌物(如激素、粘液或消化酶)储存在分泌泡内，当细胞在受到胞外信号刺激时，分泌泡与质膜融合并将内含物释放出去(图513)。 组成型的胞吐途径完成蛋白质转运过程的模式：在糙面内质网中合成的蛋白质沿着糙面内质网高尔基体分泌泡细胞表面这一途径完成其转运过程。 调节型的胞吐途径可能都采用共同的机

28、制：其分选信号存在于蛋白本身，而蛋白的分选可能主要由高尔基体上的受体类蛋白来决定。 膜泡运输是真核细胞摄取（胞吞作用）和分泌（胞吐作用）大分子的方式，转运的囊泡只与特定的靶膜融合，从而保 证了物质有序地跨膜转运。当分泌泡通过胞吐作用与质膜融合后，会使质膜表面积增加，同时胞吞作用则减少其表面积，这种动态过程对质膜更新和维持细胞的生存与生长是必要的。 无论是胞吞作用还是胞吐作用都涉及到膜的融合过程。在正常情况下，细胞膜不能自发地融合，只有除去膜表面亲水层的水分子，使膜之间的距离近至1.5 nm，才有可能发生膜融合。这是一种在能量上高度不利的过程，因此，推测在细胞的胞吞或胞吐过程中有某种膜融合蛋白(

29、usion protein)参与催化，以克服质膜融合过程中的能量障碍。现在已鉴定多种胞质蛋白对膜泡融合是需要的，但仍不了解它们如何发挥作用。 某些病毒包膜蛋白在较低pH时，具有催化膜融合的功能。病毒通过受体介导的胞吞作用进入被其感染的细胞，被运送到胞内体，在胞内体酸性条件激活下，病毒包膜融合蛋白催化病毒与胞内体膜融合，使病毒核酸进入胞质并进行复制。 第二节 细胞通讯与信号传递多细胞生物中细胞是社会化细胞，这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢与能量代谢，还有赖于细胞通讯与信号传递。一、细胞通讯与细胞识别 (一)细胞通讯细胞通讯(cellcommunication)是指一个细胞发出的信息通过介

30、质传递到另一个细胞产生相应的反应。细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长和分裂是必需的。细胞以三种方式进行通讯： 细胞通过分泌化学信号进行细胞间相互通讯，这是多细胞生物最普遍采用的通讯方式； 细胞间接触性依赖的通讯(contact-dependent signaling)，细胞间直接接触，通过与质膜结合的信号分子影响其他细胞； 细胞间形成间隙连接使细胞质相互沟通，通过交换小分子来实现代谢偶联或电偶联(见间隙连接部分)。1 细胞分泌化学信号的作用方式可分为： 内分泌(endocrine)，由内分泌细胞分泌信号分子(激素)到血液中，通过血液循环运送到体内各个

31、部位，作用于靶细胞(图515A)。 旁分泌(paracrine)。细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于邻近靶细胞(图515B)。这对创伤或感染组织刺激细胞增殖以恢复功能具有重要意义。 自分泌(autocrine)。细胞对自身分泌的物质产生反应(图515C)。自分泌信号常见于病理条件下，如肿瘤细胞合成和释放生长因子刺激自身，导致肿瘤细胞的增殖失控。 通过化学突触传递神经信号(neuronalsignaling)(图515D)。当神经元细胞在接受刺激后，神经信号通过动作电位的形式传至末梢，刺激突触前膜分泌化学信号(神经递质或神经肽)，快速扩散作用于突触后膜，实现电信号化学信号电

32、信号转换和传导。 此外，通过分泌外激素传递信息也属于通过化学信号进行细胞间通讯，作用于同类的其他个体。2 细胞间接触性依赖的通讯：它不需要分泌释放化学信号分子，通过相接触的质膜上的信号分子与受体分子相结合，影响其他细胞。这种通讯方式在胚胎发育过程中，对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。在胚胎发育过程中，最初相邻细胞之间是彼此相同的，在发育过程中，单个细胞如果通过独立分化成为神经元，与其相邻的细胞则会受到抑制保持非神经细胞状态。这是因为将分化形成神经元的细胞通过膜结合的抑制信号分子与其相接触的相邻细胞的膜受体结合，从而阻止它们也分化为神经元细胞。这类信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白在其他组织中，

33、控制细胞分化的过程，也是靠基本相同的分子所介导的相同的机制来实现的。 (二)细胞识别与信号通路细胞识别(cell recognition)是指细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子(配体)选择性地相互作用，从而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。细胞识别是细胞通讯的一个重要环节。（因有些类固醇激素是可进入胞内，不在此列）细胞信号通路(signaling pathway)：细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这是细胞信号系统的主线，这种反应系列称之为细胞信号通路。细胞识别正是通过不同的信号通路

34、实现的。 (三)细胞的信号分子与受体 1细胞的信号分子细胞的信号分子(signal molecule)根据其溶解性通常可分为亲脂性和亲水性两类： 亲脂性信号分子：主要代表是甾类激素和甲状腺素，这类亲脂性分子小、疏水性强，可穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核中受体结合形成激素受体复合物，调节基因表达； 亲水性信号分子：包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素，它们不能穿过靶细胞质膜的脂双分子层，只能通过与靶细胞表面受体结合，再经信号转换机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的应答反应。 气体性信号分子：在20世纪80年代后期，发现和证实一氧化氮(nitri

35、coxide，NO)在生物体内是一种重要的信号分子和效应分子， NO是迄今在体内发现的第一个，它能进入细胞直接激活效应酶，参与体内众多的生理病理过程，因而成为人们所关注的“明星分子”(star molecule)。 2受体受体(receptor)是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子，当与配体结合后，通过信号转导(signal transduction)作用将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。结构：受体多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域及产生效应的区域，分别具有结合特异性和效应特异性。根据受体存在的部位，可将受体分为

36、细胞内受体(intracellular receptor)和细胞表面受体(cellsurface receptor)。前者细胞内受体受胞外亲脂性信号分子激活，后者细胞表面受体受胞外亲水性信号分子激活。二者的机制不同。受体与信号分子空间结构的互补性是两者特异性结合的主要因素，但受体与配体之间的结合以及产生的效应并不是简单的一对一的关系。不同细胞对同一种化学信号分子可能具有不同的受体，应答于相同的化学信号产生不同的效应。例如同为乙酰胆碱作用于骨骼肌细胞引起收缩，作用于心肌细胞却降低收缩频率，作用于唾腺细胞则引起分泌。不同的细胞对同一种化学信号分子可能具有相同的受体，应答于相同的化学信号也可能产生不

37、同的反应，同一细胞上不同的受体应答于不同的胞外信号产生相同的效应。如肝细胞肾上腺素或胰高血糖素受体在结合各自配体被激活后，都能促进糖原降解而升高血糖；实际上，一种细胞具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号从而启动细胞不同生物学效应。 3第二信使与分子开关 当动物受到惊吓时，立即分泌肾上腺素进入血液，作好反抗或逃跑的一系列准备，包括血压升高、心率和心输出量增加、肌糖原分解剧增和肝糖原分解使血糖增加等等。20世纪50年代，EWSutherland在体外实验证明，向肝组织切片加入肾上腺素时，可在悬浮液出现游离葡萄糖，而且明显导致糖原磷酸化酶活性的增加，此酶在糖原分解为葡萄糖过程中的限速酶。与

38、糖原磷酸化酶活化和失活有关的酶，分别是磷酸化酶激酶和蛋白磷酸酶。，Sutherland等开始试验能否将肾上腺素直接加入磷酸化酶激酶或蛋白磷酸酶纯制剂，而改变其活性，结果是否定的。但在加入肝细胞匀浆的膜组分及细胞器时，肾上腺素却能促进磷酸化酶活化；最后发现，在补充细胞匀浆的膜组分及细胞器部分后，促使生成了一种热稳定、可透析的小分子物质，并证实该物质是cAMP。发现cAMP几年后，又进一步证实许多肽类激素都能影响靶细胞中cAMP的浓度，说明激素导致cAMP的生成具有普遍性。 Sutherland及其合作者在70年代初提出激素作用的第二信使学说(second messenger theory)：胞外

39、化学物质(第一信使)不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。Sutherland因为对cAMP的研究工作，阐明了它的功能并提出第二信使学说而获得1971年诺贝尔医学和生理学奖。 第一信使: 现在一般将细胞外信号分子称为“第一信使”。 第二信使：第一信使与受体作用后在胞内最早产生的信号分子称为第二信使(second messenger)。目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DG)等，Ca2+曾被当作第二信使，现在一般认为Ca2+是磷脂酰肌醇信号通路的“第三信使

40、”。分子开关(molecular switches):在细胞内一系列信号传递的级联反应中，对每一步反应既要有激活机制又必然要有相应的失活机制，这些活性的开启和关闭机制是通过某些分子结构的变化来实现。细胞内信号传递作为分子开关的蛋白质可分两类：一类磷酸化开关蛋白(switch protein)：由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而关闭，许多蛋白激酶本身是开关蛋白，构成信号传递的磷酸化级联反应；另一类GTP结合开关蛋白：由GTP结合蛋白（G蛋白）组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活。 二、通过细胞内受体介导的信号传递亲脂性小分子通过与细胞内受体结合传递信号。受体：细胞内受体

41、的本质是激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超家族(intracellular receptor superfamily)。在细胞内，抑制性蛋白(如Hsp90) 与受体结合形成复合物，封闭了受体DNA结合位点，基因处于非活化状态。当配体(如皮质醇)与受体结合，将导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，受体DNA结合位点暴露而被激活,结合基因的调控区域而启动基因表达。细胞内受体一般都有三个结构域：位于C端的激素结合位点，位于中部具有锌指结构的DNA结合位点或抑制性蛋白结合位点，以及位于N端的转录激活结构域(图518)。 配体：甾类激素分子是化学结构相似的亲脂性小分子，可以通过简单扩散跨越质膜进入细胞

42、内。与细胞质内各自的受体蛋白结合，形成激素受体复合物，并能穿过核孔进入细胞核内，激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变，提高了受体与DNA的结合能力，激活的受体通过结合于特异的DNA序列（受体依赖的转录增强子）调节基因表达。甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段，发生迅速；初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。这类激素作用通常表现为影响如细胞分化等长期的生物学效应。甲状腺素和雌激素也是亲脂性小分子，其受体位于细胞核内，作用机理与甾类激素相同。也有个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。NO:近年来NO作为信号分子

43、的研究备受关注，RFurchgott等三位美国科学家因此获得1998年诺贝尔医学和生理学奖。NO是具脂溶性的气体，可快速扩散透过细胞膜，到达邻近靶细胞发挥作用。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞， NO的生成需要一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase，NOS)的催化，以L-精氨酸为底物。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。内源性NO由NOS催化合成后，扩散到邻近细胞，使鸟苷酸环化酶活性的增强，cGMP合成增多。cGMP作为新的信使分子介导蛋白质的磷酸化等过程，发挥多种生物学作用。 NO可舒张血管，从而改善心脏负荷和心肌的需氧量。NO

44、在生理状态下，对脑血流的调节具有十分重要的作用。NO也参与大脑的学习记忆生理过程。还有男性性功能三、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递亲水性化学信号分子(包括神经递质、蛋白激素、生长因子等)一般不能直接进入细胞，而是通过与细胞表面特异受体的结合，进行信号转导继而对靶细胞产生效应。细胞表面受体分属三大家族(图520)： 离子通道偶联的受体(ion-channel-linked receptor)；有组织分布特异性，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞 G蛋白偶联的受体(G protein-linked receptor)； 酶偶联的受体(enzyme-linked receptor)。；后两种存在于

45、几乎所有类型的细胞。 (一)离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体是由多亚基组成的受体离子通道复合体，本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。又称配体门离子通道(1igand-gatedchannel)或递质门离子通道(transmitter-gatedchannel)。主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞膜。也可分布在内质网或其他细胞器的膜上，神经递质(配体)通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，产生膜电位变化，在千分之一秒内将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。 (二)G蛋白偶联的受体1 G蛋白：亦称信号

46、转换蛋白,在20世纪80年代初发现，阐明了胞外信号如何转换为胞内信号的机制，因此1994年医学和生理学诺贝尔奖授予了在G蛋白发现过程中作出重要贡献的AGGilman和MRodbell。G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白(trimeric GTP binding regulatory protein)的简称，位于质膜内胞浆一侧，由a、b、g三个亚基组成，b、g二聚体共价结合于膜上，起稳定a亚基的作用，而a亚基具有GTP酶活性。G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当G蛋白a亚基与GDP结合，处于关闭态；a亚基结合GTP而被活化，即处于开启态。当胞外配体与受体结合形成复合物时，受体胞内结构域与G

47、蛋白a亚基偶联，促使a亚基结合的GDP被GTP交换而被活化，即从关闭态变为开启态，从而传递信号。3 G蛋白偶联的受体： G蛋白偶联的受体是细胞表面由单条多肽经7次跨膜形成的受体，N端在细胞外，C端在细胞内，受体的氨基酸序列含有7个疏水残基肽段，每段2224个氨基酸残基，形成7次跨膜a螺旋，其中螺旋5和6之间的胞内环状结构域及C端肽段对与G蛋白的相互作用至关重要。所有真核生物的G蛋白偶联的受体都具有相似的7次跨膜结构。 G蛋白偶联的受体与配体结合后，能够通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。G蛋白偶联的受体介导无数胞外信号分子的细胞应答，包括多种蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸的衍生物以及光量子。4 由G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路主要包括：cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。 （1）cAMP信号通路细胞外信号与相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。这一信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶(A-cyclase)，通过腺苷酸环化酶调节胞内cAMP的