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1、质量管理体系提升关键要素质量管理体系提升关键要素-变更管理变更管理348/481简述药品生产是依赖稳定、一致和持续可控的状态来确保药品生产是依赖稳定、一致和持续可控的状态来确保产品的质量、安全性和有效性的。一旦所建立起来的规程产品的质量、安全性和有效性的。一旦所建立起来的规程、设备和工艺发生了变化，无疑会引发人们对产品质量的、设备和工艺发生了变化，无疑会引发人们对产品质量的担心。担心。但是如果能够预先对变更可能带来的影响进行充分的但是如果能够预先对变更可能带来的影响进行充分的评估，尽量降低风险，实施有效的变更管理，这些顾虑是评估，尽量降低风险，实施有效的变更管理，这些顾虑是可以消除的。可以消除
2、的。349/482目录变更管理的实施变更管理的实施变更管理的常见问题变更管理的常见问题变更管理的案例分析变更管理的案例分析123350/483第一部分变更管理的实施变更管理的实施351/484变更的定义变更：指任何对系统、工艺、设备、物料、产品和程序的补充、删除或改变。建立一个变更控制管理流程，以有效控制和管理关键岗位人员、厂房设施、质量控制系统、生产、物料、设备、管理等变更对质量、环境、职业健康安全带来的风险在公司可接受的程度。352/485变更管理的定义任何药品生产企业都应建立、执行与药品生产过程有关的变更控制系统，以保证产品生产的各个环节的相关变更得到及时评估与记录，以确保产品使用于预定
3、的用途；质量可靠，并且符合注册标准；满足所有的法规要求。变更管理：是提交、评估、批准、执行和回顾变更的系统性方法。（ICH Q10 制药质量体系）353/486变更管理的目的 确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。354/487变更管理的适用范围建立变更控制管理流程有效地控制和管理变更，任何可能影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制，变更内容包括但不限于如下所列：355/488变更
4、管理的适用范围原辅料的变更原辅料的变更标签和包装材料的变更标签和包装材料的变更处方的变更处方的变更生产工艺的变更生产工艺的变更生产环境（或场所）的变更生产环境（或场所）的变更质量标准的变更质量标准的变更检验方法的变更检验方法的变更变更的适用范围变更的适用范围有效期、复验日期、贮存条件或稳定有效期、复验日期、贮存条件或稳定性方案的变更性方案的变更将将风风险险控控制制在在可可接接受受的的程程度度验证的计算机系统的变更验证的计算机系统的变更厂房、设备的变更厂房、设备的变更公用系统的变更公用系统的变更产品品种的增加或取消产品品种的增加或取消清洁和消毒方法的变更清洁和消毒方法的变更其他其他变更的适用范围
5、变更的适用范围356/489变更的分类根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以及变更是否影响注册、变更时限等，可以有不同的分类方法，公司可根据自身实际情况选择适当的分类方法。变更分类包括但不局限于如下所列：357/4810变更的分类主要变更主要变更对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，并需要主要的开发工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）已确定变更的次要变更次要变更对产品的关键质量特性不大可能产生影响，亦不会使生产工艺发生漂移，因而无需主要的开发工作边可批准执行变更合理性358/4811变更的分类涉及注册的变更涉及注册的变更超出目前注册文件的描述，需要报告或报送药品监督部门批准的
6、变更不涉及注册的内部变更不涉及注册的内部变更注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督部门批准的变更359/4812变更的分类永久变更永久变更批准后将长期执行的变更临时变更临时变更因某种原因而做出的临时性的改变，但随后将恢复到现有状态360/4813变更的处理程序级变更程序（不影响注册的内部变更程序）级变更程序（不影响注册的内部变更程序）任何变更都应该经过如下程序：变更申请变更评估变更批准变更关闭变更效果评估跟踪变更的执行361/4814变更的处理程序（1）变更申请）变更申请变更发起人应起草一份变更申请，变更申请至少包括但不限于如下变更发起人应起草一份变更申请，变更申请至少包括
7、但不限于如下内容：（见下页）内容：（见下页）变更申请应首先提交变更系统管理员进行编号、登记和审核，合格后交相关部门和人员间进行传阅和评估。362/4815变更的处理程序 变更描述 变更理由 受影响的文件和产品 受影响的生产厂、承包商、API的接收厂和客户等 支持变更的追加文件 行动计划 变更申请人和批准人的签名363/4816变更的处理程序（2）变更评估）变更评估变更应由相关领域的专家和有经验的专业人员组成专家团队进行评估，由生产、质量控制、工程、物料管理、EHS、药政法规和医学部门的人员等组成专家团队评估变更可能带来的影响并确定应采取的行动包括是否需要进行开发性的研究工作以确保变更在技术上的
8、合理性。这些开发性的工作可能包括但不限于如下内容：稳定性研究生物等效性研究验证和（或）确认研究小规模和（或）试验批生产364/4817变更的处理程序（2）变更评估（续）变更评估（续）应制定预期可接受的评估标准，并在研究方案中描述并经质量和相关部门批准，可以使用质量风险管理系统来评估变更，评估的形式和程度应与风险水平相适应。应评估变更是否会对注册产生影响。不涉及注册的变更可以按照内部程序批准。涉及注册的变更应按注册要求进行上报、审批。变更的评估结果应由相关部门和质量负责人批准。365/4818变更的处理程序（3）变更批准）变更批准批准变更至少要提供如下信息：开发性工作所产生的所有支持数据需要的其
9、他文件和信息变更批准后应采取的行动（例如：修改相关文件、完成培训）行动计划和责任分工变更必须得到相关部门和质量部门的批准。变更如果影响到其他生产厂、承包商、API的接收厂和客户等，则应通知外部并获得其认可。366/4819变更的处理程序（4）变更执行）变更执行只有得到书面批准后，方可执行变更。应建立起追踪体系以保证变更按计划实施。367/4820变更的处理程序（5）变更效果的评估）变更效果的评估变更执行后应进行效果评估，以确认变更是否已达到预期的目的。对于次要或明显的变更评估可以作为变更执行过程的一部分。但是，对于影响和范围较大的变更，评估要在得到了适当数据的基础上进行。368/4821变更的
10、处理程序（6）变更关闭）变更关闭当变更执行完毕，相关文件已被更新，重要的行动已经完成，后续的评估已进行并得出变更的有效性结论后，变更方可关闭。369/4822变更的处理程序级变更程序（涉及注册的内部变更程序）级变更程序（涉及注册的内部变更程序）涉及注册的变更除经过内部审批外，还需通过相关市场药监部门的批准。世界各地区或国家对于涉及注册的变更有不同的分类、注册文件的要求和报告、备案或注册审批规定，应遵循不同地区或国家的要求。370/4823变更实施总结 任何影响产品质量或注册的变更应通过正式的变更程序加以控制 变更控制系统应包括从变更申请、到执行和效果评估的全过程 所有涉及注册的变更还应通过药监
11、部门的批准。371/4824第二部分变更管理的常见问题变更管理的常见问题372/4825变更管理的常见问题1、谁来发起变更？2、变更应评估哪些方面？3、谁来审核批准变更？4、何时执行变更？5、如何进行变更效果的评估？6、如何进行变更系统的回顾？373/4826变更管理的常见问题1、谁来发起变更？、谁来发起变更？变更通常由变更发生的部门发起，例如：变更通常由变更发生的部门发起，例如：生产工艺、处方、设备的变更生产工艺、处方、设备的变更质量标准、检验方法的变更质量标准、检验方法的变更原辅料供应商的变更原辅料供应商的变更计算机系统的变更计算机系统的变更公用系统的变更公用系统的变更生产部负责生产部负责
12、质量部负责质量部负责物料管理部负责物料管理部负责IT负责负责工程部负责工程部负责374/4827变更管理的常见问题2、变更应评估哪些方面？、变更应评估哪些方面？变更评估是变更控制系统中最重要的部分，因为评估全面与否将直接影响到变更的结果。变更通常评估下面的内容：对产品质量的影响对产品质量的影响 质量标准质量标准 检验方法及方法验检验方法及方法验证证 稳定性研究稳定性研究 生物等效研究生物等效研究 工艺验证工艺验证 杂质概况杂质概况 其他其他 对法规的影响对法规的影响 是否影响注册是否影响注册 是否需要是否需要GMP认认证证 对对EHS的影响的影响 对其他系统的影响对其他系统的影响 标签和包装标
13、签和包装 计算机化系统计算机化系统 培训系统培训系统 文件系统文件系统 质量协议质量协议 通用工程系统通用工程系统 物料管理物料管理 其他其他375/4828变更管理的常见问题3、谁来审核批准变更？、谁来审核批准变更？变更系统的管理员应负责变更申请文件的形式审查，即确保表格填写齐全，内容准确，所附资料完整，符合规程要求。各领域专家应负责评估变更对本领域可能带来的影响。例如：质量和生产专家负责评估变更对产品质量的影响；法规专家将评估变更是否影响注册，是否需要GMP认证；EHS专家将评估变更对EHS方面的影响，等等。最终批准应由质量负责人和相关部门负责人批准。376/4829变更管理的常见问题4、
14、何时执行变更？、何时执行变更？对不影响注册的内部变更，在得到内部批准后即可执行变更。对于影响注册并涉及多个市场的变更，不仅需要内部批准，还应得到不同国家的注册批准才可执行变更。377/4830变更管理的常见问题5、如何进行变更效果的评估？、如何进行变更效果的评估？应对变更执行后生产的药品质量进行评估。如果变更影响到药品的有效期，则应对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。378/4831变更管理的常见问题6、如何进行变更系统的回顾？、如何进行变更系统的回顾？定期对变更系统的有效性、可操作性和规程执行的符合性进行回顾，可通过年度质量系统回顾、管理规程定期回顾、公司内部质量审计或管理评审等的方式进行
15、，以持续改进变更系统。379/4832第三部分变更管理的案例分析变更管理的案例分析380/4833说明流程1、变更申请部门填写变更申请表申请变更1、变更申请部门提出变更申请填写变更申请表2、变更影响到的相关部门3、药事部门否变更是否符合法规停止实施政府部门是4、是批准变更评估小组否接下页停止实施2、变更影响到的部门需对变更内容进行确认3、药事部门需对变更内容进行法规确认（是否符合法规要求，是否需要注册报批、备案），部分变更需由政府部门批准4、变更评估小组对变更内容进行评估，并确认变更实施内容（如：变更案例分析流程381/4834说明流程变更是否需要研发、验证、稳定性考察、确定包材样式、设备类型
16、等）否否变更是否可行变更是否可行停止实施停止实施是是5、质量受权人质量受权人/质量总监批准实施质量总监批准实施6、变更申请部门实施变更申请部门实施是是7、质量保证部质量保证部否否实施过程是否成功实施过程是否成功停止实施停止实施是是接下页接下页5、质量受权人批准变更的实施6、变更申请部门根据批准内容制定详细的实施方案，并实施7、质量保证部对变更的实施过程进行监督，确保变更的实施符合规定变更案例分析流程382/4835说明流程8、实施后的变更须由相关部门对实施情况及结果进行评估审核8、相关部门评估审核相关部门评估审核否否实施结果是否成功实施结果是否成功停止实施停止实施是是政府部门政府部门9、是是质
17、量受权人质量受权人/质质批准批准量总监批准执行量总监批准执行否否停止实施停止实施10质量保证部质量保证部、变更的归档、追踪、回顾变更的归档、追踪、回顾9、质量受权人批准变更正式执行（批准前应获得政府部门批准）10、质量保证部对变更材料进行归档，并对变更后的内容进行追踪及回顾，确保变更达到预期结果变更案例分析流程383/4836变更案例分析一1、由政府批准的新地点、由政府批准的新地点2、同样的设备是可用的3、达到了设施要求4、批量改变5、完成工艺验证6、清洁验证已实施7、分析方法验证已实施8、稳定性研究已制定计划9、已修订主处方10、生产许可证是可用的11、法规批文是可用的变更生产地点384/4
18、837变更案例分析二1、同样的设备、同样的设备2、安装确认、安装确认3、运行确认4、标准操作规程是适当的5、预防性维护检修和时间校正表是适当的6、使用新设备的工艺验证已制订计划7、使用新设备的清洁验证已制订计划变更生产设备385/48382、对有影响的改变已修订包装工艺规程3、工艺验证已完成4、标准已修订5、稳定性研究已制订计划6、法规批准文件是可用的变更案例分析三1、对有影响的改变已修订生产工艺规程、对有影响的改变已修订生产工艺规程变更工艺或控制参数386/4839变更案例分析四1、主处方和生产工艺规程已修订、主处方和生产工艺规程已修订2、包装指令已修订3、工艺验证已完成变更批量4、清洁验证
19、已制订计划5、稳定性研究已制订计划387/4840变更案例分析五变更公用设施/控制参数/软件1、变更需要验证2、变更需要修订包括：a.SOP 标准操作规程标准操作规程b.Spec.标准标准c.生产工艺规程生产工艺规程/包装工艺规程包装工艺规程d.预防性维修预防性维修3、变更影响产品质量（如果是，需进行彻底的审查）、变更影响产品质量（如果是，需进行彻底的审查）388/4841变更案例分析六变更1、设计布局的变更、设计布局的变更厂房设施2、按照标准（空调洁净系统）控制环境389/4842变更案例分析七1、处理指令已修订、处理指令已修订2、原料标准已修订3、成品标准已修订4、按照被替代的标准要求的库
20、存继续保留5、符合被替代标准的库存弃用6、验证已完成7、改变需要进行稳定性研究8、法规批文是可用的变更原料（数量、类型、性状）390/4843变更包装材料变更案例分析八1、包装指令已修订、包装指令已修订2、包装标准已修订3、符合被替代标准的库存继续保留4、符合被替代标准的库存弃用5、此包材变更是否需要稳定性研究、此包材变更是否需要稳定性研究6、此变更需要变更包装材料的印刷、此变更需要变更包装材料的印刷a.如果是，是否做了图片设计如果是，是否做了图片设计b.如果是，是否修订了标准如果是，是否修订了标准c.、如果是，是否修订了包装指令、如果是，是否修订了包装指令391/4844更供应商变更案例分析九1、有资格的供应商、有资格的供应商变2、供应商归入已批准的供应商清单3、稳定性研究已制订计划4、法规批文是可用的392/4845变更案例分析十变更标准/标准检测程序1、标准、标准/标准检测程序已修订标准检测程序已修订2、分析验证已完成3、反应物、溶剂、反应柱，设备是可用的4、法规批文是可用的393/4846