自身免疫与自身免疫病 .ppt

《自身免疫与自身免疫病 .ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《自身免疫与自身免疫病 .ppt（105页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。

1、 第第17章章 自身免疫与自身免疫病自身免疫与自身免疫病 P316窦窦 骏骏 病原生物学与免疫学系病原生物学与免疫学系东南大学医学院东南大学医学院 第一节第一节 自身免疫与自身免疫病自身免疫与自身免疫病一、自身免疫一、自身免疫(autoimmunity)是指机体免是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象，疫系统对自身成分发生免疫应答的现象，存在于所有的个体存在于所有的个体,既可能病理性的，也可既可能病理性的，也可能是生理性的，通常能是生理性的，通常自身免疫自身免疫是自限的，是自限的，不对机体产生伤害。不对机体产生伤害。主要功能：主要功能：在维持机体在维持机体免疫三大功能等方免疫三大功能等方

2、面发挥重要作用面发挥重要作用。二、自身免疫病二、自身免疫病(autoimmune disease)(autoimmune disease)是指是指 机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致组织损伤或器官功能障碍的疾病状态。导致组织损伤或器官功能障碍的疾病状态。三、自身免疫病的基本特征三、自身免疫病的基本特征 1.1.患者血液有高效价的自身抗体和患者血液有高效价的自身抗体和/或高活性的或高活性的 自身反应性自身反应性T T淋巴细胞。淋巴细胞。n2.2.自身抗体和自身抗体和/或自身反应性或自身反应性T T淋巴细胞作用于表淋巴细胞作用于表 n 达相应自身抗原的组织

3、细胞，造成其损伤或功达相应自身抗原的组织细胞，造成其损伤或功 n 能障碍。能障碍。n3.3.在动物实验中可复制出相似的病理模型，并可在动物实验中可复制出相似的病理模型，并可n 通过患者的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。通过患者的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。n4.4.病情的转归与免疫应答强度密切相关，用免病情的转归与免疫应答强度密切相关，用免 n 疫抑制剂治疗有一定疗效。疫抑制剂治疗有一定疗效。n5.5.自身免疫病发生多有感染、精神因素等诱因，自身免疫病发生多有感染、精神因素等诱因，疾病常呈现反复发作、形式多样和慢性迁延。疾病常呈现反复发作、形式多样和慢性迁延。n6.6.无证据表明有感染或有其他

4、致病原因而出现无证据表明有感染或有其他致病原因而出现 的损伤的损伤/功能障碍，有遗传倾向，易发于女性。功能障碍，有遗传倾向，易发于女性。四四 、自身免疫病分类自身免疫病分类n自身免疫性疾病可分为器官特异性自身免自身免疫性疾病可分为器官特异性自身免 疫性疾病和全身性自身免疫性疾病。疫性疾病和全身性自身免疫性疾病。n（一）（一）器官特异性自身免疫性疾病器官特异性自身免疫性疾病(organ specific autoimmune disease),患者的患者的 病变局限于某一特定的器官，由对器官特病变局限于某一特定的器官，由对器官特 异性抗原的免疫应答引起。异性抗原的免疫应答引起。1.桥桥本氏甲状腺

5、炎本氏甲状腺炎(Hashimotos thyroiditis)2.突眼性甲状腺突眼性甲状腺肿肿(Graves disease)3.胰胰岛岛素依素依赖赖的糖尿病的糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)4.多多发发性硬化症性硬化症(multiple sclerosis,MS)主要主要疾病：疾病：5.重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis,MG)6.自身免疫性心肌炎自身免疫性心肌炎(autoimmune myocarditis,AM)7.恶恶性性贫贫血血(malignant anemia)8.自身免疫性血小板减少自身免疫性血小板减

6、少(immune thrombocytopenia)详见详见P318-20 表表17-3-5（二）二）全身性自身免疫性疾病全身性自身免疫性疾病 (systemic specific autoimmune disease)患者病患者病变变可可见见于多种器官和于多种器官和组织组织。主要疾病：主要疾病：1.系系统统性性红红斑狼斑狼疮疮(systemic lupus erythematosus,SLE)；2.类风类风湿关湿关节节炎炎(rheumatoid arthritis,RA)；3.硬皮病硬皮病(scleroderma)详见详见P318-20 表表17-3-5 人类自身免疫病中自身人类自身免疫病中

7、自身抗抗原原-抗体抗体 SLE DNA、核蛋白等、核蛋白等 、型超敏反应型超敏反应重症肌无力重症肌无力 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 、型超敏反应型超敏反应RA 变性变性IgG 、型超敏反应型超敏反应肺肾综合征肺肾综合征 基底膜抗原基底膜抗原 型超敏反应型超敏反应 第二节第二节 自身耐受的机制自身耐受的机制 淋巴细胞在特异性免疫应答中对外来抗原发淋巴细胞在特异性免疫应答中对外来抗原发挥排斥作用，但对自身成分形成挥排斥作用，但对自身成分形成免疫耐受免疫耐受。尽管尽管克隆选择学说解释了克隆选择学说解释了免疫耐受的可能机免疫耐受的可能机制，但也不足，因为机体还有成熟的自身反制，但也不足，因为机体还有成熟

8、的自身反应性应性T、B淋巴淋巴细细胞胞,这这些些T、B细细胞胞为为什么什么不不会对自身成分产生排斥作用呢会对自身成分产生排斥作用呢?概念概念:免疫耐受免疫耐受(immunological tolerance)是机体对是机体对Ag的刺激表现为的刺激表现为“免疫不应答免疫不应答”现象，即现象，即Ag不能不能激活激活T、B细胞完成细胞完成特异正免疫应答过程，不能执行正免疫应特异正免疫应答过程，不能执行正免疫应答效应。答效应。特点特点：免疫耐受免疫耐受只对特定的只对特定的Ag不应答，不应答，对不引起对不引起耐受的耐受的Ag仍能进行良好的仍能进行良好的免疫免疫应答，不同于应答，不同于免疫缺陷免疫缺陷或药

9、物引起的或药物引起的免疫抑制免疫抑制。图：异卵双生小牛图：人工诱导免疫耐受实验 一、一、T T细胞的耐受机制细胞的耐受机制 (一一)中枢耐受：中枢耐受：未成熟未成熟T T细胞在胸腺发细胞在胸腺发育阶段经历的育阶段经历的阴性选择阴性选择-克隆清除。克隆清除。普遍存在的自身抗原普遍存在的自身抗原:ubiquitous self-Ag内分泌相关蛋白：胰岛素、甲状腺球蛋白内分泌相关蛋白：胰岛素、甲状腺球蛋白是是Tissue-specific Ag。甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白受自身免疫调节基因编码受自身免疫调节基因编码蛋白调控，若该基因缺陷，该蛋白不能在蛋白调控，若该基因缺陷，该蛋白不能在胸腺表达，易患自

10、身免疫病。胸腺表达，易患自身免疫病。(二二)外周耐受：外周耐受：组织特异性的自身抗原组织特异性的自身抗原:Tissue-specific Ag逃避阴性选择逃避阴性选择的一些成熟的自身反应性的一些成熟的自身反应性T T细胞分细胞分布于外周免疫器官，但是它们仍处于耐受状布于外周免疫器官，但是它们仍处于耐受状态，其机制态，其机制(T细胞细胞)可能是可能是：克隆清除克隆清除(clonal deletion):自身自身Ag高表达高表达免疫忽略免疫忽略(immunological ignorance):自身自身Ag 低表达低表达克隆无能克隆无能 (clonal anergy):不成熟不成熟DC提呈提呈自身

11、自身Ag缺乏协同刺激信号缺乏协同刺激信号：T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号即协同刺激信号，包括细胞膜表面分子的相即协同刺激信号，包括细胞膜表面分子的相互作用及互作用及CKCK作用作用(CD28/B7(CD28/B7、IL-2/IL-2RIL-2/IL-2R等等)活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡：AICDAICD。免疫豁免部位免疫豁免部位：脑和眼前房，同种异体和眼前房，同种异体组织移植不被排斥，可能是移植不被排斥，可能是：1)1)生理屏障生理屏障:血脑血脑/胎盘屏障等胎盘屏障等,有些有些自身自身成分在胚胎期与免疫系统隔绝，出生后也成分在胚胎期与免疫系统隔绝，出生后也不接触，称为不接

12、触，称为隐蔽抗原。隐蔽抗原。2)2)局局部微部微环境境：免疫抑制因素免疫抑制因素CTLA-4/B7CTLA-4/B7、PCD1/PCD1LPCD1/PCD1L、IL-10IL-10、TGF-TGF-等；等；3)Fas-FasL:3)Fas-FasL:但但感染与外伤感染与外伤则不同则不同，如交感性眼炎如交感性眼炎等。等。二、二、B B细胞的耐受机制细胞的耐受机制n(一一)中枢耐受：未成熟中枢耐受：未成熟B B细胞在骨髓发育阶细胞在骨髓发育阶段经历的段经历的克隆清除克隆清除n(二二)外周耐受：外周耐受：逃避骨髓阴性选择逃避骨髓阴性选择的一些的一些成熟的自身反应性成熟的自身反应性B B细胞分布于外周

13、免疫器细胞分布于外周免疫器官、血液、淋巴液等，但是它们仍处于耐官、血液、淋巴液等，但是它们仍处于耐受状态，其机制是？受状态，其机制是？(二二)B)B细胞的外周耐受细胞的外周耐受 n克隆无能及不活化克隆无能及不活化:n缺乏特异性缺乏特异性ThTh细胞的辅助细胞的辅助：n针对针对TD-AgTD-Ag，B B细胞活化的第二信号由活化细胞活化的第二信号由活化nThTh细胞提供，如细胞提供，如IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6、nCD40L/CD40CD40L/CD40等。等。B B细胞细胞-高带耐受高带耐受:(T(T细胞细胞-低带和高带耐受低带和高带耐受)2024/

14、6/1725-Too much Ag tolerance(induced state of unresponsiveness)Tolerance exists in Both T and B Cells n外周克隆无能外周克隆无能：自身成分与相应自身成分与相应B B细胞的细胞的nBCRBCR广泛交联，膜受体呈广泛交联，膜受体呈“冻结冻结”状态。状态。n抑制性细胞作用抑制性细胞作用：n抗独特型网抗独特型网络的的调节作用作用：三、自身耐受状态的维持三、自身耐受状态的维持 生理性自身免疫生理性自身免疫：(1)(1)体液免疫体液免疫:针对自身抗原的自身反应性针对自身抗原的自身反应性B B细胞和抗体，细

15、胞和抗体，B B细胞不会被大量激活，多处细胞不会被大量激活，多处 于静止状态，分泌的抗体为低亲合力抗体，于静止状态，分泌的抗体为低亲合力抗体，多为多为IgMIgM，属于生理性自身抗体。，属于生理性自身抗体。(2)(2)细胞免疫细胞免疫:存在自身反应性存在自身反应性T T细胞，在生细胞，在生 理条件下不会被大量激活理条件下不会被大量激活,多处于静止状态。多处于静止状态。n意义意义：正常的自身免疫应答，对于清除正常的自身免疫应答，对于清除衰老畸变的自身细胞或降解的自身抗原，衰老畸变的自身细胞或降解的自身抗原，从而维持机体内环境的稳定，发挥重要从而维持机体内环境的稳定，发挥重要的作用（的作用（免疫稳

16、定免疫稳定-积极作用积极作用）。）。四、自身耐受状态的破坏四、自身耐受状态的破坏 体内自身反应性体内自身反应性B B细胞和细胞和T T细胞被大量激活，细胞被大量激活，B B细胞分泌针对自身抗原的高亲合力细胞分泌针对自身抗原的高亲合力IgGIgG类类 抗体抗体(病理性自身抗体病理性自身抗体)，产生，产生过度的自身过度的自身 免疫应答免疫应答，可以导致组织损伤或器官功能，可以导致组织损伤或器官功能 障碍，引起自身免疫病，属于病理性自身障碍，引起自身免疫病，属于病理性自身 免疫。免疫。第三节第三节 发生自身免疫病的相关因素发生自身免疫病的相关因素 在正常情况下，机体凭借中枢和外周耐受的在正常情况下，

17、机体凭借中枢和外周耐受的调节机制，免疫系统对自身成分保持无应答调节机制，免疫系统对自身成分保持无应答或低应答状态。如果受到体内外多种因素的或低应答状态。如果受到体内外多种因素的影响，影响，自身耐受状态遭到破坏自身耐受状态遭到破坏，导致一些自，导致一些自身反应性身反应性T T和和B B细胞的异常激活，可引起不同细胞的异常激活，可引起不同类型自身免疫病的发生。类型自身免疫病的发生。一、抗原因素一、抗原因素-自身抗原的出现自身抗原的出现 隐蔽抗原隐蔽抗原：解剖位置，与免疫系统相隔绝。解剖位置，与免疫系统相隔绝。由于外伤等原因释放入血，诱导免疫应答。由于外伤等原因释放入血，诱导免疫应答。男性不育男性不

18、育(精子精子-抗精子抗体抗精子抗体)。n修饰抗原修饰抗原：自身成分的免疫原性改变，诱导：自身成分的免疫原性改变，诱导 免疫应答。类风湿关节炎免疫应答。类风湿关节炎(变性的自身变性的自身IgG-IgG-RF RF)。n交叉抗原交叉抗原：外来抗原与机体组织有类似外来抗原与机体组织有类似 或相同的抗原表位，又称异嗜性抗原、或相同的抗原表位，又称异嗜性抗原、n分子模拟分子模拟:如如:链球菌链球菌-肾小球基底膜，肾小球基底膜，柯萨奇病毒柯萨奇病毒糖尿病。糖尿病。二、遗传因素二、遗传因素n自身免疫病的发生有自身免疫病的发生有家族史的倾向家族史的倾向，显示，显示遗传背景的差异影响个体患病的易感性。遗传背景的

19、差异影响个体患病的易感性。n个体的个体的MHCMHC，不同基因型的，不同基因型的MHCMHC分子递呈抗分子递呈抗原的能力不同，有些个体的原的能力不同，有些个体的MHCMHC分子适合递分子适合递呈某些自身抗原肽，易患自身免疫病，如呈某些自身抗原肽，易患自身免疫病，如携携带带HLA-DR3HLA-DR3的个体易患的个体易患SLESLE。IgIg、TCRTCR、细胞凋亡、细胞因子等基因与、细胞凋亡、细胞因子等基因与自身免疫病有一定程度的关联，因此多自身免疫病有一定程度的关联，因此多种基因种基因可能可能共同影响共同影响自身免疫病的发生。自身免疫病的发生。三、免疫功能的异常三、免疫功能的异常 n1.1.

20、协同刺激信号表达增多协同刺激信号表达增多 n2.AICD 2.AICD 发生障碍发生障碍n3.3.旁路激活旁路激活(T(TH H细胞旁路、多克隆激活旁细胞旁路、多克隆激活旁 n 路、抗病毒独特型旁路路、抗病毒独特型旁路)n4.4.抑制性细胞功能发生障碍抑制性细胞功能发生障碍n5.5.细胞因子平衡失调细胞因子平衡失调 1.1.协同刺激信号表达增多协同刺激信号表达增多 T、B细细胞外周耐受的机制之一是缺乏胞外周耐受的机制之一是缺乏协协同同刺激信号，某些感染引起刺激信号，某些感染引起细细胞因子胞因子(IFN-)等等分泌，分泌，导导致致MHC-类类分子表达和分子表达和协协同刺同刺激信号表达增多激信号表

21、达增多CD28/B7、CD40L/CD40 等，从而等，从而终终止一些自身反止一些自身反应应性性T和和B细细胞的胞的外周耐受。外周耐受。2.AICD2.AICD发生障碍发生障碍 不易清除活化的自身反应性不易清除活化的自身反应性T T和和B B细胞细胞,导导致致自身免疫性淋巴细胞增生综合征自身免疫性淋巴细胞增生综合征。3.3.旁路激活旁路激活 B B细胞对抗原是高带耐受，而细胞对抗原是高带耐受，而T T细胞是低带细胞是低带和高带耐受，和高带耐受，T T细胞更易形成耐受细胞更易形成耐受。修饰的。修饰的自身抗原和交叉抗原或病毒的自身抗原和交叉抗原或病毒的SAgSAg可以激活可以激活新的新的T TH

22、H细胞克隆，细胞克隆，绕过已耐受的绕过已耐受的T TH H细胞克隆细胞克隆，对自身反应性对自身反应性B B细胞提供活化信号，从而产细胞提供活化信号，从而产生有效的自身免疫应答。生有效的自身免疫应答。P321P321图图17-317-3 nT T细胞多克隆激活剂：细胞多克隆激活剂：ConAConA、PHAPHA、PWMPWM等。等。nB B细胞多克隆激活剂：细胞多克隆激活剂：PWMPWM、LPSLPS等。等。nSAgSAg：只需极低浓度，就可激活许多淋巴只需极低浓度，就可激活许多淋巴细胞克隆的物质。许多微生物是细胞克隆的物质。许多微生物是T T、B B细胞细胞的多克隆激活剂或的多克隆激活剂或SA

23、gSAg、它们、它们非特异性激非特异性激活活多个多个T T、B B细胞克隆，包括细胞克隆，包括自身反应性自身反应性T T细胞和细胞和B B细胞细胞。4.4.抑制性细胞功能发生障碍抑制性细胞功能发生障碍 抑制性抑制性T T细胞是维持自身免疫耐受的重要因细胞是维持自身免疫耐受的重要因素，素，抑制性抑制性T T细胞细胞 数量减少、功能缺陷、受数量减少、功能缺陷、受到抑制，均可导致免疫到抑制，均可导致免疫 耐受终止，引起自耐受终止，引起自身免疫。身免疫。抑制性抑制性B B细胞细胞 5.5.细胞因子平衡失调细胞因子平衡失调 CDCD4 4+T T细胞是重要的免疫调节细胞，分为细胞是重要的免疫调节细胞，分

24、为Th1Th1和和Th2Th2，两者有互为调节的作用，两者有互为调节的作用，Th1Th1和和Th2Th2功能失衡与自身免疫病的发生有关。功能失衡与自身免疫病的发生有关。Th1Th1功功能增强与能增强与IDDMIDDM有关有关、Th2Th2功能增强与功能增强与SLESLE有有关关。2024/6/1745During infection with a pathogenic organism complex networks develop where nTREG undergo antigen-specific expansion and Tr1 and iTREG cells undergo p

25、athogen-specific differentiation in the presence of tolerogen.Networks of Treg in the suppression of immune response to pathogens 四、生理因素四、生理因素 n年龄年龄：很多自身免疫病的发病率随着年龄增很多自身免疫病的发病率随着年龄增加而增高，可能是免疫功能紊乱所致。加而增高，可能是免疫功能紊乱所致。n激素激素：一些自身免疫病多发于女性，动物试一些自身免疫病多发于女性，动物试验已经证实了性激素在自身免疫发展中的作验已经证实了性激素在自身免疫发展中的作用，雄激素可能对用

26、，雄激素可能对SLESLE的发生有预防作用，雌的发生有预防作用，雌激素似有促进作用。激素似有促进作用。五、五、表位扩展表位扩展(epitope spreading)一个抗原的表位可分成一个抗原的表位可分成优势优势表位表位(dominant Epitope)和和隐隐蔽表位蔽表位(cryptic epitope)。前者前者是指在初始接触免疫是指在初始接触免疫细细胞胞时时刺激免疫刺激免疫应应答的表位，答的表位，后者后者是指在后是指在后续续免疫免疫应应答中刺激答中刺激免疫免疫应应答的表位。答的表位。机体的免疫系机体的免疫系统统在在对该对该病原体病原体进进行持行持续续性免性免疫疫应应答的答的过过程中，程

27、中，对该对该病原体抗原表位的数病原体抗原表位的数 目产生免疫应答者不断增加，这种现象目产生免疫应答者不断增加，这种现象被称为被称为表位扩展。表位扩展。第四节第四节 自身免疫病的自身免疫病的免疫损伤机制免疫损伤机制 及常见及常见自身免疫病自身免疫病一、自身免疫病的一、自身免疫病的免疫损伤机制免疫损伤机制自身抗体的介导的病理损伤自身抗体的介导的病理损伤自身反应性自身反应性T T细胞介导的病理损伤细胞介导的病理损伤固有免疫介导的病理损伤固有免疫介导的病理损伤P325 表表17-8 自身抗体的介导的病理损伤自身抗体的介导的病理损伤n型超敏反应型超敏反应：组织细胞的表面存在自身：组织细胞的表面存在自身抗

28、原与相应抗体的免疫复合物，通过补体、抗原与相应抗体的免疫复合物，通过补体、巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞损伤相应组织细胞（靶细胞损伤相应组织细胞（靶细胞）。细胞）。n型超敏反应型超敏反应：免疫复合物型超敏反应。免疫复合物型超敏反应。n抗体刺激靶细胞：抗体刺激靶细胞：自身抗体与细胞表面自身抗体与细胞表面相应的自身成分结合，刺激靶细胞的功相应的自身成分结合，刺激靶细胞的功能亢进。如能亢进。如毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿。n抗体的中和作用：自身抗体与相应的自抗体的中和作用：自身抗体与相应的自身成分结合，阻断自身成分的生物功能。身成分结合，阻断自身成分的生物功能。如如重症肌无力重症肌无力。图

29、：新生儿溶血症图：重症肌无力图：毒性弥漫性甲状腺肿 自身反应性自身反应性T T细胞介导的病理损伤细胞介导的病理损伤自身反应性自身反应性Th1Th1细胞：浸润局部组织产生细胞：浸润局部组织产生细胞因子活化周围的细胞因子活化周围的M M 加强炎症反应加强炎症反应(IVIV型超敏反应；型超敏反应；脑脊髓炎症、甲状腺炎等脑脊髓炎症、甲状腺炎等)TcTc细胞：对靶细胞产生细胞毒效应：细胞：对靶细胞产生细胞毒效应：IDDMIDDM免疫复合物、免疫复合物、补体活化造成补体活化造成、型超型超敏反应：肺肾综合征、敏反应：肺肾综合征、SLE等等有些自身免疫病涉及多种有些自身免疫病涉及多种免疫损伤机制免疫损伤机制n

30、二、常见二、常见自身免疫病举例自身免疫病举例1.多发性硬化症多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)由自身反由自身反应应性性CD4+T淋巴淋巴细细胞介胞介导导的，以的，以中枢神中枢神经经系系统统血管周血管周围单围单核核细细胞浸胞浸润润和白和白质质脱髓鞘脱髓鞘为为特征的特征的神神经经系系统统自身免疫性疾自身免疫性疾病，其自身免疫攻病，其自身免疫攻击击的靶点主要是髓磷脂的靶点主要是髓磷脂碱性蛋白碱性蛋白(MBP),神神经经元元脱髓鞘后死亡，脱髓鞘后死亡，导导致患者运动功能进行性减退致患者运动功能进行性减退。实验性自身反应性脑脊髓膜炎实验性自身反应性脑脊髓膜炎(experiment

31、al autoimmune Encephalomyelitis,EAE)是公是公认认的的MS理想理想动动物模型，在物模型，在临临床、生化、免疫及病理等床、生化、免疫及病理等诸诸方面都具有与方面都具有与MS相同的特征。相同的特征。MS的自的自身抗原来源于中枢神身抗原来源于中枢神经经的髓鞘，其的髓鞘，其 中中MBP和和蛋白脂蛋白蛋白脂蛋白是主要自身抗原。是主要自身抗原。59n2胰胰岛岛素依素依赖赖型糖尿病型糖尿病(IDDM)：nI型型IDDM是一种是一种T细细胞介胞介导导的的针对针对胰胰岛岛n 细细胞胞选择选择性破坏的性破坏的AID,其自身免疫的其自身免疫的特征表特征表现为现为胰胰岛细岛细胞中胞中

32、单单核核细细胞浸胞浸润润以以及及产产生胰生胰岛岛 细细胞的自身抗体，活化的胞的自身抗体，活化的身反身反应应性性T细细胞胞对对胰胰岛岛 细细胞胞发发生攻生攻击击，导导致胰致胰岛岛素分泌缺乏，素分泌缺乏，发发生糖尿病生糖尿病。n体内存在针对胰岛体内存在针对胰岛细细胞抗原胞抗原(即自身抗原即自身抗原)的特异性的特异性 T细细胞，当免疫胞，当免疫调节调节机制失控机制失控时时，自身反自身反应应性性 T细细胞被激活并增殖，引起胰胞被激活并增殖，引起胰岛岛内一系列免疫内一系列免疫/炎性反炎性反应过应过程，胰程，胰岛岛细细胞胞选择选择性破坏，使性破坏，使I型型IDDM 发发生。生。n M DC,T细细胞、胞、

33、NK 和和 B细细胞均参与胞均参与。3系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)：SLE患病率患病率为为70/10万，女性占万，女性占90%以以上，且多上，且多为为育育龄妇龄妇女。多女。多脏脏器多系器多系统统受受累，故累，故临临床表床表现现多种多多种多样样。与器官特异性的与器官特异性的AID不同，不同，SLE是一种累及是一种累及多个器官或系多个器官或系统统的、由多种自身抗体介的、由多种自身抗体介导导的的AID，其，其发发病涉及病涉及遗传遗传和和环境等多因素。环境等多因素。B细细胞可以作胞可以作为为APC加工、加工、处处理内源或外源理内源或外源性性Ig，然后将其表位以，然后将其表位以MHC肽肽的形式

34、提呈的形式提呈在在细细胞表面活化胞表面活化Th细细胞，胞，Th细细胞反胞反过过来刺来刺激相激相应应B细细胞胞产产生抗体，生抗体，这这种种免疫免疫扩扩大效大效应应对对抵抗外来有害抗原具有重要意抵抗外来有害抗原具有重要意义义，而，而在在AID中中则则是造成免疫是造成免疫损伤损伤的重要的重要环节环节。4类风湿关节炎类风湿关节炎(RA)：是一种病因尚不：是一种病因尚不明确的全身性明确的全身性AID。最近。最近认为认为RA是一种是一种T细细胞介胞介导导的炎症性关的炎症性关节节炎炎，在，在RA患者滑膜患者滑膜中有大量的炎性中有大量的炎性细细胞浸胞浸润润，其中近，其中近50%为为T细细胞胞，且多，且多处处于

35、激活状于激活状态态。活化的。活化的T细细胞与滑膜胞与滑膜M 相互作用，分泌相互作用，分泌CK，刺激滑，刺激滑膜膜细细胞胞释释放胶原和蛋白放胶原和蛋白酶酶，造成关，造成关节节和和软软骨的骨的损伤损伤。主要临床表现主要临床表现为慢性、进行性、对称性为慢性、进行性、对称性及多滑膜关节炎和关节外病变。针对人及多滑膜关节炎和关节外病变。针对人软骨糖蛋白软骨糖蛋白(HCgp-39)和和HSP的免疫的免疫应应答与答与RA发发病有关。病有关。P328 图图17-11-12 关节损伤病理变化关节损伤病理变化梭形肿胀梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜尺侧偏斜峰谷畸形关节影像X线ECTn颈椎受累颈椎受累 颈痛、活动受限，

36、脊髓受压颈痛、活动受限，脊髓受压n肩、髋关节受累肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀很难发现肿胀n颞颌关节受累颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限甚至张口受限特殊关节表现特殊关节表现关节功能状态分级关节功能状态分级（美国风湿病学会美国风湿病学会）级：能照常进行日常生活和各项工作级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限作，但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业工作或其他项目活动受限职

37、业工作或其他项目活动受限级：日常生活自理和工作的能力均受限级：日常生活自理和工作的能力均受限1 1）类风湿结节）类风湿结节(rheumatoid rheumatoid nodules)nodules)多位于关节隆突及受多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示压部位的皮下，提示RARA病情活动病情活动2 2）类风湿血管炎）类风湿血管炎 可出现在任何系统可出现在任何系统3 3）肺损害）肺损害 肺间质病变；肺间质病变；肺结节样改变；肺结节样改变；胸膜炎胸膜炎关节外表现关节外表现类风湿皮下结节类风湿皮下结节4 4）心脏损害）心脏损害 心包炎是最常见的心脏受累表现心包炎是最常见的心脏受累表现5 5）胃肠道表

38、现）胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6 6）肾损害）肾损害 抗风湿药物可能引起肾损害；长期抗风湿药物可能引起肾损害；长期RARA可并发淀粉可并发淀粉样变性样变性7 7）神经病变）神经病变 脊髓受压：颈椎骨突关节的类风湿病变引起脊髓受压：颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8 8）血液系统病变）血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少贫血、白细胞减少、血小板增多或减少RA临临床

39、治床治疗疗十分困十分困难难，目前仍属于目前仍属于难难治治性疾病性疾病。医学界很早即开展了。医学界很早即开展了对对RA生物生物治治疗疗探索，其中探索，其中针对针对RA特定抗原的免疫特定抗原的免疫耐受耐受措施是最重要的方向。措施是最重要的方向。近年来，国外开展了近年来，国外开展了RA治治疗疗性性肽肽疫苗疫苗的的研究，有的取得了非常大的研究，有的取得了非常大的进展。进展。外科疗法n 滑膜切除术滑膜切除术n 人工关节置换术人工关节置换术n 关节融合术关节融合术n 其他软组织手术其他软组织手术预 后 多数多数RARA患者病程迁延，头患者病程迁延，头2 23 3年的致残率较高年的致残率较高 持续高滴度持续

40、高滴度RFRF阳性、关节外表现者等提示预后差阳性、关节外表现者等提示预后差 影响预后的因素影响预后的因素 疾病的自然病程规律疾病的自然病程规律 治疗的早晚和治疗方案的合理性治疗的早晚和治疗方案的合理性n 常常见见死死亡亡原原因因：内内脏脏血血管管炎炎、感感染染、淀淀粉粉样样变变性性5.Graves病病 Graves病病,简称简称 GD,称毒性弥漫性甲称毒性弥漫性甲状腺肿。是一种伴甲状腺激素分泌增多（状腺肿。是一种伴甲状腺激素分泌增多（见见前示意图前示意图）的器官特异性）的器官特异性自身免疫病自身免疫病。占甲。占甲亢的亢的80%85%。GD的发病机制的发病机制自身免疫自身免疫自身免疫自身免疫监控

41、缺陷监控缺陷监控缺陷监控缺陷自身抗体产生自身抗体产生自身抗体产生自身抗体产生GD遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素环境因素环境因素环境因素环境因素细胞因子，细胞因子，Fas介导的凋亡异常介导的凋亡异常GD的临床三大特征的临床三大特征 T3 T3、T4T4分泌过多综合征分泌过多综合征 甲状腺肿大 眼征内分泌系统内分泌系统血液系统血液系统高代谢症候群高代谢症候群循环系统循环系统消化系统消化系统生殖系统生殖系统运动系统运动系统精神神经系统精神神经系统6.硬皮病硬皮病(scleroderma)是一种以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化或硬化,最后发展至萎缩为特点的疾病。n 1.1.弥漫性硬皮病弥

42、漫性硬皮病n -功能和结构异常的血管功能和结构异常的血管n -纤维化的皮肤和内部器官纤维化的皮肤和内部器官n -激活免疫系统激活免疫系统 n 2.2.局限性硬皮病局限性硬皮病n -硬斑病，线性硬皮病硬斑病，线性硬皮病 临临床表床表现现n1.1.血管异常血管异常n 1)1)雷诺氏现象雷诺氏现象n 冷手和脚冷手和脚 皮肤可逆性颜色变化（白蓝红皮肤可逆性颜色变化（白蓝红)；n 低温或情绪紧张诱导；低温或情绪紧张诱导；3/43/4病人最初的主诉病人最初的主诉n 90%90%病人出现皮肤变化病人出现皮肤变化(正常人正常人:4-15%):4-15%)n 2)2)缺血性脑损伤缺血性脑损伤 n 雷诺氏现象雷诺

43、氏现象 雷诺氏现象雷诺氏现象 临床表现临床表现临床表现临床表现nn2.2.2.2.皮肤变化皮肤变化皮肤变化皮肤变化 nn1)1)1)1)进程进程进程进程nn -水肿水肿,-,-变硬变硬,-,-萎缩萎缩nn 2)2)2)2)软组织变厚、坚硬软组织变厚、坚硬软组织变厚、坚硬软组织变厚、坚硬nn 3)3)3)3)运运运运动动动动范范范范围围围围减减减减少少少少，表表表表情情情情损损损损失失失失，口口口口腔腔腔腔无无无无法完全打开法完全打开法完全打开法完全打开水肿水肿皮肤硬化皮肤硬化 肢端硬化症肢端硬化症指末节吸收指末节吸收CREST CREST 综合症综合症:皮肤钙化皮肤钙化面容改变面容改变毛细血管

44、扩张症毛细血管扩张症 n第五节第五节 自身免疫病的自身免疫病的治疗原则治疗原则总的思路总的思路应从二个方面考虑来着手解决：应从二个方面考虑来着手解决：一是一是使免疫系统对自身组织抗原的识别功使免疫系统对自身组织抗原的识别功能降低；能降低；二是二是加强对导致加强对导致AID的自身反的自身反应细应细胞的抑胞的抑制功能。制功能。前一方面前一方面的工作主要通的工作主要通过过“免疫耐受免疫耐受”来来尝试；尝试；后一方面后一方面的研究重点是用的研究重点是用免疫抑制剂免疫抑制剂或或疫疫苗处理苗处理的方法来增强有抑制功能的的方法来增强有抑制功能的T细胞细胞和和Treg细胞的活性。细胞的活性。以抗原、以抗原、C

45、K及以及以Treg细胞为基础的细胞为基础的组合组合治疗策略治疗策略，或依靠其他免疫调节剂选择，或依靠其他免疫调节剂选择性地靶向自身反应性性地靶向自身反应性T细胞，使其细胞，使其偏离自偏离自身身进攻反应。进攻反应。一、常规治疗常规治疗n抗炎抗炎疗疗法：皮法：皮质质激素等。激素等。n替代替代疗疗法：法：IDDM胰胰岛岛素等。素等。n非特异性免疫抑制非特异性免疫抑制疗疗法：法：环孢环孢素素A、nFK-506。n抗抗细细胞代胞代谢疗谢疗法：法：环环磷磷酰酰胺胺杀伤杀伤快速增快速增殖殖细细胞胞 二、特异性免疫抑制治疗二、特异性免疫抑制治疗(实验性实验性)n单单克隆抗体：克隆抗体：针对针对CD4、细细胞因

46、子。胞因子。nT细细胞疫苗：胞疫苗：诱导诱导抑制性抑制性T细细胞。胞。n口服疫苗：口服疫苗：诱导诱导耐受。耐受。n短短肽肽治治疗疗：阻断：阻断TCR与抗原与抗原肽肽-MHC 复合复合结结合。合。n细细胞因子治胞因子治疗疗：IL-10,TGF-n阻断共刺激信号：阻断共刺激信号：CTLA-4。n造血干造血干细细胞移植：免疫重建。胞移植：免疫重建。n免疫免疫净净化化(immunological purging)P330本本 章章 小小 结结AID是是临临床常床常见见、治、治疗疗困困难难的一大的一大类类疾病，疾病，由于机体由于机体识别识别“自我自我”的耐受机制在某些情的耐受机制在某些情况下遭到破坏，机

47、体免疫系况下遭到破坏，机体免疫系统针对统针对自身抗自身抗原原产产生生过过度度应应答，破坏正常答，破坏正常组织结组织结构，从构，从而而导导致一系列病致一系列病变变。AID有器官有器官特异性和器官非特异性，其发生特异性和器官非特异性，其发生机制是机制是“自身耐受自身耐受”的破坏，涉及到自身的破坏，涉及到自身抗原、免疫细胞、遗传、激素、年龄及表抗原、免疫细胞、遗传、激素、年龄及表位扩展等多种因素。位扩展等多种因素。自身免疫病造成组织损伤多由自身免疫病造成组织损伤多由、超敏反应所致。超敏反应所致。治疗治疗AID的理想效果是的理想效果是消除自身抗原特异的消除自身抗原特异的自发免疫应答，而不干扰针对其他抗

48、原的自发免疫应答，而不干扰针对其他抗原的免疫应答。免疫应答。治疗治疗有抗炎、有抗炎、免疫抑制免疫抑制等。等。n治治疗疗AID当前仍面当前仍面临临的的问题问题:首先首先，引，引发发自身免疫自身免疫过过程的关程的关键键自身抗原自身抗原仍不明确；仍不明确；第二第二，由于存在表位，由于存在表位扩扩展展现现象，源自不同自身蛋白的象，源自不同自身蛋白的MHC-I或或MHC-II分子形成复合物，在呈分子形成复合物，在呈递时递时会促成会促成AID的的发发展；展；第三第三，AID的自身反的自身反应应性性T细细胞胞的多的多样样性性较较复复杂杂，靶向，靶向单单一一TCR的途径的途径对对于治于治疗疗AID可能并不充分。可能并不充分。n针对针对AID治治疗疗面面临临的的问题问题，总总的思路的思路应应是是:一是一是使免疫系使免疫系统对统对自身抗原自身抗原组织组织的的识别识别功功能降低；能降低；二是二是使使对导对导致致AID的的自身反应细自身反应细胞加强抑制功能。胞加强抑制功能。思考题：思考题：1自身免疫病的基本特征有哪些？自身免疫病的基本特征有哪些？2AID发发生机制可能有哪些？生机制可能有哪些？3AID治治疗疗面面临临哪些哪些问题问题？解决解决总总的思路的思路应应是什么？是什么？4SLE,RA,IDDM,Graves disease,MS.