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1、自身免疫与自身免疫病自身免疫与自身免疫病自身免疫自身免疫(autoimmunity)是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生针对自身组织成分的抗体和致敏淋巴细胞的现象。自身免疫不全是病理现象，一定限度的自身免疫应答具有某些生理意义。如少量天然存在的自身抗体(autoantibody)有利于清除衰老或损伤的自身细胞，起到自身稳定作用，称之为生理性生理性自身抗体自身抗体。过度而持久的自身免疫反应会给自身组织造成免疫性损伤，引起相应组织器官的功能障碍而出现临床症状，则称为自自身免疫病身免疫病(autoimmune disease,AID)，生理性自身抗体的检出率随年龄而增高，而且女性高于男性，老
2、年人增高的自身抗体虽然有利于清除更多衰老、损伤的自身细胞，但却易发生自身免疫病。（一）自身免疫的发生机制（一）自身免疫的发生机制免免疫疫耐耐受受性性的终止或破坏，是自身免疫发生的机制。概括起来可分为抗抗原原因因素素及免免疫疫系系统统因素两大方面，此外，遗遗传传及神神经经内内分分泌泌在自身免疫发生过程中也起到重要的调控作用。1、抗原的作用自身组织抗原性的改变或修饰以及外来抗原物质的作用，均可使自身耐受破坏而发生自身免疫。（1）自身组织抗原性改变 自身组织在物理、化学和生物因素的作用下，通过多种方式改变自身的抗原性，出现新的抗原决定簇。其机理包括：直接使组织抗原变性；溶酶体酶异常的破坏作用；自身成
3、分合成上的结构异常；自身组织抗原性的改变等，如冷、热、强烈日照、电离辐射、外伤、烧伤、药物，感染 已发现，大面积烧伤或冻伤可诱生抗自身皮肤的抗体，心肌梗死后的病人血清中出现抗心肌的自身抗体。某些药物可能改变组织的抗原性，如司导眠是一种半抗原，在某些人体内可与血小板结合，改变了血小板的抗原性，刺激机体产生抗血小板的抗体，引起自身免疫性血小板减少性紫癜。各种病原体感染均可能改变自身组织的抗原性，有病原体的直接作用，可能通过各种类型的超敏反应而引起组织损伤，使组织抗原性改变。病毒感染与自身免疫病的发生有密切关系，人类发生某些病毒感染时可伴发自身免疫过程，病人血清中可检出多种自身抗体，而在自身免疫患者
4、血清中亦可检出病毒抗原和相应抗体。可能机制：（1）病毒直接结合到宿主细胞表面，或整合到宿主细胞的遗传物质中而改变宿主细胞的抗原结构，（2）病毒作为载体与宿主抗原结合，通过激活Th细胞而促使B细胞产生抗体，（3）有些病毒(如EB病毒)本是B细胞的多克隆激活剂，能直接活化B细胞产生多种自身抗体；（4）病毒感染可直接损害免疫系统，引发免疫调节功能紊乱，从而促进自身免疫的发生。近年来发现自身免疫病患者的受损组织细胞存在MHC-类抗原的异常表达。正常情况下不表达的组织出现了类抗原或表达极微的组织出现了大量的类抗原，使得这些组织的自身免疫反应得以发生或加剧。（2 2）隐蔽的自身抗原释放）隐蔽的自身抗原释放
5、 甲状腺球蛋白、眼晶体、眼葡萄膜色素、精子、脑脊髓等组织成分，在正常情况下与免疫细胞相隔绝，成为隐蔽抗原隐蔽抗原(sequestered antigen)，机体对这些抗原未能建立自身免疫耐受性。当经受外伤、手术、感染等原因使这些组织损伤，释放出隐蔽抗原，就可与特异性淋巴细胞接触而启动自身免疫反应。（3 3）交叉抗原的作用）交叉抗原的作用 某些外来抗原与机体组织成分有相同的抗原决定簇，由这些外来抗原刺激机体所产生的抗体和致敏淋巴细胞，既可针对外来抗原，又可针对与外来抗原有相同决定簇的自身组织，发生交叉免疫反应。机体对自身成分已产生耐受性，何以对相同的外来抗原却发生免疫反应呢?这是由于交叉抗原可通
6、过活化T细胞旁路而诱发自身免疫反应。即正常机体内的B细胞有着对自身抗原起反应潜能，但由于相应的TH细胞处于耐受状态，故不能产生相应的抗体。外来交叉抗原与自身抗原虽然有相同的抗原决定簇，但可能有不同的抗原载体，这种载体可使另一类型的TH细胞活化，进而辅助B细胞产生针对相同抗原决定簇的自身抗体。（4 4）多克隆）多克隆B B细胞激活剂的作用细胞激活剂的作用 许多细菌产物(如脂多糖)、某些病毒、寄生虫(如疟原虫)等均可作为B细胞多克隆激活剂(polyclonal B cell activators),非特异地直接诱导B细胞产生自身抗体。2 2、机体免疫功能异常、机体免疫功能异常自身免疫反应常伴有免疫
7、系统发育异常或免疫调节功能紊乱，使内稳态失去平衡。这种不平衡现象常常是由于物理、化学、感染、遗传和神经内分泌等因素单独或综合作用的结果。（1 1）胸腺的发育和功能异常）胸腺的发育和功能异常 胸腺是重要的中枢免疫器官，是T细胞分化、发育的场所，与自身免疫反应密切相关。（2 2）禁忌细胞克隆复活）禁忌细胞克隆复活 在胚胎期间与自身成分接触的T、B细胞受到破坏或抑制，成为“禁忌细胞克隆”。一旦自身稳定机制失调或这些细胞克隆发生突变，就可能恢复与自身成分的反应能力，导致一系列自身免疫过程。（3 3）T T细胞耐受性终止细胞耐受性终止 抗原的性质和数量发生改变时，可能打破T细胞的免疫耐受性。（4 4）T
8、sTs细胞缺乏或功能降低细胞缺乏或功能降低 NZB小鼠随周龄增加逐渐表现出明显的T细胞功能减弱，特别是Ts细胞的功能减弱更为突出。在人类，随年龄增长，自身抗体检出率逐渐增高，而TcTs(CD8+)细胞的抑制功能逐渐减弱。（5 5）独特型）独特型抗独特型网络异常抗独特型网络异常 免疫球蛋白、T和B细胞表面都存在着独特型(1d)抗原决定簇，它可刺激机体内另一类B细胞产生抗Id抗体。在正常情况下，这种抗Id抗体可使最先被原始抗原刺激而增殖的克隆受到抑制，而不至于无休止地增殖，起到负反馈调节作用，使机体的免疫反应维持在平衡状态。但近年来又观察到另外一种相反的效应，即抗Id抗体在某些条件下能促进免疫应答
9、。（6 6）遗传因素的作用）遗传因素的作用 自身免疫与遗传因素有密切的关系，实验动物自身免疫病的发生率或诱发率与动物种类和品系有关，NZB小鼠就是天然的自身免疫病高发品系。（7 7）神经内分泌系统的影响）神经内分泌系统的影响 神经、内分泌和免疫三个系统之间可通过相同的多肽类激素和共有的受体相互作用，形成一个完整的调节环路，以维持内环境的稳定。神经内分泌系统不但调控正常的免疫反应，在自身免疫反应中也起到重要的作用。（二）自身免疫病的组织损伤机制二）自身免疫病的组织损伤机制各种不同类型自身免疫病的组织损伤机制各不相同，有些自身免疫病的组织损伤是由多种机制共同作用的结果。各型超敏反应的发生机制与自身
10、免疫病的组织损伤机制密切相关。其中以第、型超敏反应的关系更为密切。I型超敏反应也可能参与自身免疫病的发病，有人在SLE患者血清中检出IgE型抗核抗体。1 1、型超敏反应的作用型超敏反应的作用与型超敏反应有关的自身免疫病有：自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性(桥本氏)甲状腺炎、毒性甲状腺肿(Graves病)，重症肌无力、抗肾小球基底膜性肾炎等。其损伤机理可能有几种类型：(1)自身抗体与相应的细胞膜表面抗原结合，并激活补体系统而引起细胞破坏和溶解，如自身免疫性溶血性贫血；(2)自身抗体与细胞膜表面抗原结合后，其Fc段与K细胞等效应细胞的Fc受体结合，通过ADCC作用对靶细胞杀
11、伤，如桥本氏甲状腺炎；(3)自身抗体刺激或封闭靶细胞表面受体，而兴奋(刺激)或抑制细胞的功能。2 2、型超敏反应的作用型超敏反应的作用与型超敏反应有关的自身免疫病有；SLE、类风湿性关节炎及慢性肝炎的各种肝外表现等。在狼疮性肾炎患者的肾小球基底膜上能检出免疫球蛋白和补体，血中有DNA与抗DNA抗体形成的免疫复合物，并可找到吞噬这些免疫复合物及细胞核残体的狼疮细胞。类风湿性关节炎是患者血中变性的IgG与其相应的自身抗体即类风湿因子(rheumatoid factor，RF)结合形成的免疫复合物沉积于关节滑膜和血管壁而导致关节的慢性炎性病变。3 3、超敏反应的作用超敏反应的作用与型超敏反应有关的自
12、身免疫有；慢性活动性肝炎、慢性溃疡性结肠炎，特发性慢性肾小腺皮质功能减退症(Addisons病)、变态反应性脑脊髓膜炎、胰岛素依赖性糖尿病等。近年来发现SLE病人血中的T细胞能与DNA反应并释放淋巴因子，提示SLE的发病也与型超敏反应有关（三）自身免疫病的特征及分类（三）自身免疫病的特征及分类1、特征 自身免疫病的表现复杂多变，但其基本特征有：（1）发病率女性高于男性，随年龄而增高，有遗传倾向。（2）血清中有高滴度自身抗体或针对自身抗原的致敏淋巴细胞。（3）大多数自身免疫病的病因不明，临床上称为“原发性”、“自发性”或“特发性”，少数可能有明确的诱因。（4）病程慢性迁延，反复发作，病情的严重程
13、度与自身免疫反应的强度呈正相关。（5）受损部位有淋巴细胞、浆细胞和单核巨噬细胞浸润，常见嗜酸性粒细胞增多。（6）免疫抑制剂治疗或手术摘除淋巴组织可能有一定疗效。（7）可复制出自身免疫病的动物模型，将患病动物的血清或致敏淋巴细胞转移给正常动物，可引起后者发病。2 2、分类、分类临床上常根据病损部位的分布不同而分为器官特异性(局限性、局灶性)自身免疫病和非器官特异性(全身性、系统)自身免疫病两大类(表142)。（四）自身免疫病的免疫学诊断原则（四）自身免疫病的免疫学诊断原则Witebsky（1957）提出诊断某一疾病是否为自身免疫病，应该符合以下四项条件：（1）体内测得自身抗体或免疫效应细胞（2）能分离纯化特异性自身抗原；（3）用实验动物可复制出针对该抗原的相应抗体；（4）在患病动物的同一组织中观察到与人类相似的病理改变。免疫病同时存在。常见免疫性疾病器官特异性自身免疫病 检测到的抗体 桥本氏甲状腺炎抗甲状腺球蛋白抗体 抗微粒体抗体 毒性甲状腺肿 （Graves病）抗TSH受体或甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)重症肌无力 抗乙酰胆碱受体抗体