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1、InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital肿瘤相关肿瘤相关VTE治治疗疗最新进展最新进展复旦大学附属中山医院血管外科复旦大学附属中山医院血管外科复旦大学血管外科研究所复旦大学血管外科研究所史振宇史振宇InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalVTE高风险 贯穿整个肿瘤病程2LymanGH.Cancer.2011Apr1;117(7):1334-49.StreiffMB.ClinAdvHem
2、atolOncol.2013Jun;11(6):349-57.VTE：静脉血栓栓塞症诊断诊断住院住院化疗化疗缓解缓解转移转移死亡死亡恶性肿瘤患者的恶性肿瘤患者的VTE风险风险普通人群的普通人群的VTE风险风险时间时间风险（风险（Odds Ratio）InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalKhoranaAA.ThrombRes.2010;125(6):490-3.70.9%9.2%9.2%3.5%1.4%1.4%6.4%3.5%肿瘤进展血栓栓塞感染呼吸衰竭出血吸入性肺炎其他原因未明美国一项
3、前瞻性观察研究，纳入4466例接受化疗的肿瘤患者，中位随访75天，其中141例患者在随访期间死亡，评估接受化疗的肿瘤患者的死亡原因VTE是肿瘤患者第二大死亡原因是肿瘤患者第二大死亡原因InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalTroms研究：1994-1995年纳入26727例受试人群，25983例随访至2007年9月，1751例发展为肿瘤，417发展为VTE，评估肿瘤和/或VTE对患者死亡率的影响JasmijnF,etal.Blood.2013;122(10):1712-1723.无仅VT
4、E仅肿瘤肿瘤相关VTE05101520253035危险比*(95%CI)*校正因素包括年龄、BMI、吸烟、自我报告的糖尿病、使用雌激素(女性)1.0（参照）2.6（2.0-3.3）7.4（6.8-8.2）31.2（24.6-39.6）肿瘤相关肿瘤相关VTE患者死亡风险增加患者死亡风险增加30倍倍InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital肿瘤患者VTE绝对发病率为13.9/1000患者年纳入83,203例恶性肿瘤患者和577,207例普通人群为对照组，随访至发生VTE事件，平均随访为2年，评估
5、肿瘤患者VTE发病率及危险因素。WalkerAJ,etal.EurJCancer.2013;49(6):1404-13.肿瘤相关肿瘤相关VTE的发病率呈逐年上升趋势的发病率呈逐年上升趋势InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalVTE防治的主要进展：防治的主要进展：NOACNOAC口服给口服给药药剂量剂量固定，无需调整固定，无需调整起效起效快，撤销快快，撤销快很少很少的药物食物相互作用的药物食物相互作用疗效与标准治疗相关，安全性更高疗效与标准治疗相关，安全性更高肿瘤相关肿瘤相关VTE治疗：治
6、疗：NOAC？InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital肿瘤相关肿瘤相关VTE治疗治疗指南推荐首选指南推荐首选LMWH，也可以用，也可以用NOACACCP10ACCP10推荐推荐LMWHLMWH治疗肿瘤治疗肿瘤VTEVTE，优于新型口服抗凝药，优于新型口服抗凝药对于存在下肢对于存在下肢DVTDVT或或PEPE患者，如果合并恶性肿瘤，或称肿瘤相关血栓形成，长期抗凝（前患者，如果合并恶性肿瘤，或称肿瘤相关血栓形成，长期抗凝（前3 3个月）推荐个月）推荐LMWHLMWH，优于优于VKAVKA治疗（
7、治疗（2C2C）和新型抗凝药物）和新型抗凝药物如达比加群（如达比加群（2C2C）、利伐沙班（）、利伐沙班（2C2C）、）、阿哌沙班（阿哌沙班（2C2C）、依度沙班（）、依度沙班（2C2C）。）。201620152015InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalACCP10引用荟萃分析引用荟萃分析1：LMWH减少肿瘤相关VTE的复发风险，显著优于VKALMWH更好VKA更好无论在抗凝治疗期间，或是治疗+随访期间，使用LMWH肿瘤患者的VTE复发风险降低超过50%，显著优于VKAInstitut
8、eofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalACCP10引用荟萃分析引用荟萃分析1：LMWH在肿瘤患者中的出血发生风险与VKA相似LMWH更好VKA更好无论在抗凝治疗期间，或是治疗+随访期间，使用LMWH肿瘤患者的出血发生风险与VKA相似InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalACCP10引用荟萃分析引用荟萃分析2：NOAC用于治疗肿瘤相关VTE并不显著优于VKACarrierM,etal.Thrombo
9、sisResearch134(2014)12141219.出现事件的患者人数/患者总人数汇总随机效应模型相对风险（95%置信区间）相对风险（95%置信区间）权重直接口服抗凝药（DOAC）风险更小直接口服抗凝药（DOAC）风险更大与VKA相比，新型口服抗凝药无法显著降低肿瘤患者VTE复发InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalEvent in patients with Event in patients with active cancer*(%)active cancer*(%)Recu
10、rrent VTEMajor bleedingNet clinical benefit024681012145.02.07.07.05.013.0Outcomes:Active Cancer0.111058%RRR3.0%ARRn=16 n=20n=8n=15n=25 n=38p=0.047p=0.018#EfficacyEfficacy#Major Major bleedingbleeding Net Net clinical clinical benefitbenefit#RivaroxabanEnoxaparin/VKAFavoursrivaroxabanFavours Enox/VKA
11、PrinsMHet al,Lancet Haematol 2014;1:e37e46数据进一步解读数据进一步解读InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalStudyStudyLMWHLMWHVKAVKARisk ratioRisk ratioRisk ratioRisk ratioEventsTotalEventsTotalWeightM-H,random,95%CIM-H,random,95%CIRecurrent VTE plus major bleedingRecurrent VTE
12、plus major bleedingMeyer 2002(CANTHANOX)76715717.0%0.49(0.221.14)Lee 2003(CLOT)463366533640.4%0.71(0.501.00)Deitcher 2006(ONCENOX)10534324.2%1.51(0.524.22)Hull 2006(Main-LITE)141002310013.3%0.61(0.331.11)Lee 2014(CATCH)444495745135.2%0.78(0.541.12)Total(95%CI)1211005164990100.0%0.72(0.580.90)Heterog
13、eneity:Tau2=0.00;Chi2=3.07;df=4(p=0.55);I2=0%Test for overall effect:Z=2.91(p=0.004)Direct Meta-Analysis of Studies Comparing LMWH with VKA for VTE Treatmentin Cancer Patients:Combined Outcome of Recurrent VTE and Major BleedingFavours LMWHFavours VKAVanEsNet al,Thromb Haemost 2015;114:126812760.010
14、.1110100InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalStudyStudyFactor Xa Factor Xa inhibitorinhibitorVKAVKARisk ratioRisk ratioRisk ratioRisk ratioEventsTotalEventsTotalWeightM-H,random,95%CIM-H,random,95%CIRecurrent VTE plus major bleedingRecurrent VTE plus major bleedin
15、gAMPLIFY 2013AMPLIFY 20135 581819 9787812.9%12.9%0.53(0.190.53(0.191.53)1.53)EINSTEIN DVT 2010EINSTEIN DVT 20106 61181181010898914.9%14.9%0.45(0.170.45(0.171.20)1.20)EINSTEIN PE 2012EINSTEIN PE 20126 61141146 610910911.7%11.7%0.96(0.320.96(0.322.87)2.87)Hokusai-VTE 2013Hokusai-VTE 201324243783784141
16、39339360.5%60.5%0.61(0.380.61(0.380.99)0.99)Total(95%CI)Total(95%CI)41416916916666669669100.0100.0%0.60(0.410.60(0.410.88)0.88)Heterogeneity:Tau2=0.00;Chi2=1.06;df=3(p=0.79);I2=0%Test for overall effect:Z=2.63(p=0.009)Direct Meta-Analysis of Studies Comparing Factor Xa Inhibitor with VKA For VTE Tre
17、atment in Cancer:Combined Outcome of Recurrent VTE and Major BleedingFavours Factor Xa inhibitorFavours VKA0.010.1110100VanEsNet al,Thromb Haemost 2015;114:12681276InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital肿瘤相关肿瘤相关VTE治疗治疗 VTE 复发事件复发事件 LMWHVKA NOAC=VKA LMWHNOAC（ACCP10）总
18、的临床获益总的临床获益 NOACVKA LMWHVKA NOAC Vs LMWH？InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital 回顾性研究：回顾性研究：利伐沙班对癌症相关利伐沙班对癌症相关VTE疗效和安全性与疗效和安全性与LMWH相当相当ChaudhuryA,etal.Blood.2015;126(23):432.DVT复发PE复发大出血小出血0123456780.930.9307.51.680.842.56.7利伐沙班低分子肝素事件率(%)回顾性研究，纳入2010年3月至2015年6月在美国
19、莫菲特癌症中心治疗的226例癌症相关VTE患者，其中利伐沙班组107例，低分子肝素(达肝素)组119例。主要疗效终点为30天内的VTE复发率，次要终点为出血的发生率和严重程度。结果显示，利伐沙班组和低分子肝素组疗效和安全性终点发生率均无显著性差异P=0.625P=0.94P=0.09P=0.864InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalMcBane RD,et al.J Am Coll Cardiol.2016;67(13_S):2257.真实世界研究：利伐沙班对肿瘤相关VTE疗效和安全性
20、与LMWH相当纳入2013年3月1日至2015年9月1日在梅奥诊所血栓数据库中的256例活动性癌症合并VTE患者，其中利伐沙班组135例，低分子肝素组121例，两组分别随访219天和174天，结果显示两组间VTE复发率、大出血发生率无显著性差异，低分子肝素组死亡率显著高于利伐沙班组(30%vs41%，P=0.047)VTE复发大出血024682.82.21.75.8利伐沙班低分子肝素事件率(%)P=0.45P=0.20利伐沙班低分子肝素010203040503041死亡率(%)P=0.047利伐沙班组VTE复发和大出血发生率与LMWH组相当利伐沙班组死亡率显著低于LMWH组Instituteo
21、fVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital 前瞻性对照：2015.9-2016.12 活动期肿瘤合并DVT患者，随访90天我们的数据我们的数据*排除低分子肝素使用一周以上再换成利伐沙班患者InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital复发率 P=0.774我们的数据我们的数据出血事件P=0.490两组临床疗效比较Clinical efficacies N/Clinical efficacies N/例例 复发复发
22、/例例 出血出血/例例 大出血大出血/例例 低分子肝素组低分子肝素组 30 30 3 3 3 3 0 0 利伐沙班组利伐沙班组 37 37 3 3 4 4 0 0 InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalESOGPS：美国东部肿瘤协作组体力状况评分*对于CrCl3049ml/min患者，用药建议参考利伐沙班产品说明书；#对于VTE治疗从6个月延长到12个月的第二阶段随机化研究，因以PE为指数事件或5个月评估时仍残留DVT患者的招募率过低而被关闭，用于主体试验比较的患者样本量从530例减少到
23、406例(VTE复发95%CI：4.5%)2017年12月美国血液学会（ASH）年会上发布结果英国的一项前瞻性、随机、开放标签、多中心、III期探索性研究（无统计分析计划）纳入2013年10月至2016年12月间英国58家中心的406例肿瘤相关VTE患者治疗期6个月利伐沙班*前21天15 mg bid，之后20 mg qd（n=203）研究人群：伴有症状性DVT和/或任何PE的活动性肿瘤ECOGPS2分达肝素前30日200 IU/kg qd，之后150 IU/kg qd（n=203）R6个月#N=406select-d研究：比较比较利利伐沙班与达伐沙班与达肝素治疗肿瘤相关肝素治疗肿瘤相关VTE
24、的的III期探索性研究期探索性研究YoungA,etal.PresentedatASH2017:abstract625.YoungA,etal.ThrombRes.2016;140Suppl1:S172-3.InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital主要主要终点终点：利利伐伐沙班组沙班组VTE复发率低于复发率低于达达肝素组肝素组达肝素利伐沙班风险例数达肝素203171139115利伐沙班20317414913440353025201510500123456距试验入组的时间（月数）VTE复发率
25、（%）6个月时终点利伐沙班（n203）达肝素（n203）VTE复发率(95%CI)4%(2%-9%)11%(7%-16%)YoungA,etal.PresentedatASH2017:abstract625.4%11%InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital次要次要终点终点：两组大出血两组大出血事件事件率均低，致死性出血发生率相当率均低，致死性出血发生率相当*所有出血事件均经过判定。利伐沙班治疗组与达肝素治疗组在6个月时的总生存率分别为70%（63-76%）以及75%（69-81%）利伐沙
26、班组大出血事件以消化道出血为主*。利伐沙班组与达肝素组均未观察到中枢神经系统出血事件。患者（%）大出血致死性出血20151050达肝素利伐沙班2.9%5.4%0.5%0.5%InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital两组全因死亡率相当两组全因死亡率相当YoungA,etal.PresentedatASH2017:abstract625.6个月全因死亡率（%）达肝素利伐沙班40302010030%26%InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascu
27、larSurgeryZhongshanHospitalu拜瑞妥须与食物同服，以确保最佳的生物利用度（80-100%）和吸收率u对于中度或重度肾功能损害患者：前三周，患者应接受15 mg每日两次。此后，推荐剂量为20mg，每日一次。如果评估得出患者的出血风险超过DVT及PE复发的风险，必须考虑将剂量从20mg每日一次，降为15mg每日一次。在CrCl30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。拜瑞妥简便抗凝，易于维持拜瑞妥15mg一次一片，每日两次（自VTE诊断之日起）拜瑞妥20mgInstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZ
28、hongshanHospital临临床实践中，对于肿瘤相关床实践中，对于肿瘤相关VTE患者患者利伐沙班较利伐沙班较LMWH显著减少医疗资源占用显著减少医疗资源占用需急诊访视需额外医疗处理0102030405060708090利伐沙班依诺肝素患者比例(%)P=0.009P0.001SoffAP,etal.Blood2015;126:2068.纳入美国纪念斯隆-凯特林癌症中心血液学/抗凝管理服务中心自2014年1月以来接受利伐沙班治疗的101例肿瘤相关VTE患者，并纳入相似数据库中2013年6月至12月间127例依诺肝素治疗的肿瘤相关VTE患者，分析医疗资源占用情况，包括单次门诊就诊、同一天2次门
29、诊就诊、电话咨询或需急诊访视；需额外医疗处理定义为需急诊访视或同一天需2次门诊就诊57%71%59%82%InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital临床实践中，对于肿瘤相关临床实践中，对于肿瘤相关VTE患者患者利伐沙班利伐沙班较较LMWH显著提高治疗显著提高治疗依从性依从性ResPractThrombHaemost.2017;1:1422.持续治疗率(%)时间(月)LMWH利伐沙班华法林回顾性队列研究，纳入美国Humana医疗保险数据库2007年1月至2014年12月间2941例新诊断肿瘤相
30、关VTE且接受抗凝治疗的门诊患者，25%起始LMWH、47.7%起始华法林、24.1%起始利伐沙班治疗，三组中位治疗疗程分别为3.3、7.9和7.9个月，6个月时持续初始治疗的比例为37%、61%和61%，12个月时分别为21%、35%和36%35%21%36%中断初始治疗的风险华法林vsLMWH：HR=0.33(0.28-0.38)利伐沙班vsLMWH：HR=0.38(0.32-0.46)InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital利伐沙班利伐沙班是是惟一惟一被欧盟药监局被欧盟药监局(EMA
31、)认认可用于治疗肿瘤相关可用于治疗肿瘤相关VTE的的NOACNOACsNOACs能否用于肿瘤相关能否用于肿瘤相关VTEVTE治疗治疗(来源于来源于EMAEMA说明书信息）说明书信息）利伐沙班达比加群不能阿哌沙班不能依度沙班不能RivaroxbansSmPCDabigatransSmPCApixabansSmPCEndoxabansSmPCInstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital小小 结结肿瘤相关肿瘤相关VTE发病率高、预后差发病率高、预后差指南推荐肿瘤合并指南推荐肿瘤合并VTE，首选，首选
32、LMWH，也可用，也可用NOAC但是总的临床获益但是总的临床获益NOAC治疗肿瘤相关治疗肿瘤相关VTE与与LMWH相类似，均优于相类似，均优于VKA循证数据和临床实践均提示利伐沙班对于肿瘤相循证数据和临床实践均提示利伐沙班对于肿瘤相关关VTE的的抗凝抗凝和和LMWH相比有着相似的有效性和相比有着相似的有效性和安全性安全性利伐沙班是目前唯一有肿瘤合并利伐沙班是目前唯一有肿瘤合并VTE治疗适应症治疗适应症的的NOAC，使用方便，依从性好，使用方便，依从性好InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital谢谢谢谢