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1、抗癌药物上市设计合成筛选临床前药理、毒理 I、II、III期 上市一个新药上市，历时12-15年.第1页/共103页药物药物 肿瘤肿瘤人体人体药效学基因组学基因组学不良反应药动学第2页/共103页乳腺癌的内科治疗手段晚期晚期辅助治疗辅助治疗新辅助新辅助化疗化疗内分泌内分泌 靶向靶向第3页/共103页阿姆斯特朗（Lance Armstrong）国籍：美国阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯1996年10月诊断晚期睾丸癌，肺和脑转移。16个星期的化疗和一年多的停赛休养，阿姆斯特朗于1998年2月康复。1999年-2002年环法大赛四连冠。2003年度劳伦斯体育最佳男运动员。第4页/共103页内容
2、1、指导化疗的理论2、临床用药方法研究高剂量化疗交替化疗剂量密集化疗序贯化疗个体化治疗3、循证医学4、基础研究指导化疗第5页/共103页指导化疗的理论细胞增殖动力学细胞杀伤假说Norton-Simon剂量密集学说耐药性学说第6页/共103页细胞增殖动力学由于肿瘤细胞增殖动力学的知识结合各种药物作用机理的认识，为制定安全有效的化疗方案提供了理论依据第7页/共103页细胞周期一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间。G1，合成RNA和PrS，合成DNAG2，合成RNA和PrMG0期：G1期延长第8页/共103页抗癌药物把对整个细胞增殖周期中的细胞均有杀灭作用的药物称为细胞周期非特异性药物（CCNS
3、A）如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类只对某一时期细胞有杀伤作用的药物称为细胞周期特异性药物（CCSA），如植物碱类（NVB和VP-16）、抗代谢类（5-FU和MTX）第9页/共103页10101 10.10.10.010.01细细胞胞存存活活率率（%）0 010100 0淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞正常造血细胞正常造血细胞剂量剂量细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物细细胞胞存存活活率率（%）10101 10.10.10.010.010 010100 0淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞正常造血细胞正常造血细胞剂量剂量细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物细胞动力学分类法细胞动力学分类法第10页/共103页细胞周期和临
4、床用药细胞周期:S期细胞对CCSA敏感M、G1、G2期细胞对CCNSA 和放疗敏感CCSA：连续用（时间依赖性）CCNSA：大剂量应用(剂量依赖性）先用CCNSA，后用CCSA药物，如FOLFOX4，CHOP方案第11页/共103页另一部分细胞处于静止期（G0），对各类药物均不敏感，是目前化疗的难题之一。第12页/共103页细胞杀伤假说 1964年 Skipper和Schabel的细胞杀伤假说对数杀伤(log-kill)理论抗肿瘤药物剂量越大，杀死肿瘤细胞越多。单个白血病干细胞可无限增殖，最终杀死实验小鼠。第13页/共103页临床应用治疗开始越早、肿瘤越小，治愈机会越多。化疗时应大剂量反复给药
5、。第14页/共103页Norton-Simon剂量密集学说Norton在NCI 工作时,发现可以将Gompertizian曲线用于肿瘤治疗。肿瘤生长符合Gompertizian曲线，即肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快，在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢第15页/共103页在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。细细胞胞数数的的对对数数时间时间正常正常稳定状态的细胞稳定状态的细胞GompertzianGompertzian曲线曲线肿瘤肿瘤指数生长指数生长GompertzianGompertzian增殖曲线增殖曲线第16页/共103页 Go
6、mpertzianGompertzian曲线提示，在细胞生长的初始阶段，细胞的增殖曲线提示，在细胞生长的初始阶段，细胞的增殖(有丝分裂有丝分裂)比起细胞的丢失要快，但细胞增比起细胞的丢失要快，但细胞增殖速度很快减慢。这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及组织几何学有关，对正常细胞及恶性细胞均适用。殖速度很快减慢。这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及组织几何学有关，对正常细胞及恶性细胞均适用。1919世纪的数学家世纪的数学家Benjamin GompertzBenjamin Gompertz第17页/共103页 肿瘤细胞不一定比正常细胞增殖快。肿瘤细胞对化疗敏感是因为细胞周期控制点功能低下，对化疗引起
7、的损伤不能修复。第18页/共103页 Norton-Simon剂量密集假说该假说认为：l化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。l化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快l即残余肿瘤细胞生长速度也越快。第19页/共103页11021041061081010101210765432MonthsCell Number“正常“剂量强度和剂量密度第20页/共103页实体瘤很多细胞处于G0期，对大量化疗并敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞
8、第21页/共103页临床应用-主张后期强化治疗（反复化疗）-主张剂量密集化疗（缩短化疗间歇时间）第22页/共103页化疗成功的关键有效的治疗方案理想的剂量水平体积小而生长迅速的肿瘤适中的剂量密度第23页/共103页耐药性学说P=Exp-（N-1）P，无耐药性机会N，肿瘤细胞数；，固定的基因变异率1979年Goldie 和 Coldman肿瘤细胞基因发生了变异而对抗肿瘤药物产生耐药性。肿瘤细胞以其本身固定的频率发生基因变异。肿瘤越大、增殖次数越多，耐药性产生机会越多，与使用的药物无关。第24页/共103页耐药性学说和临床应用联合化疗，多个化疗方案多个方案，交替使用，否则后用方案因耐药性产生而影响
9、疗效（但交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）第25页/共103页用药方法的研究高剂量化疗交替化疗剂量密集化疗序贯化疗个体化治疗第26页/共103页大剂量化疗按照细胞杀伤假说，增加化疗药量可以杀死更多癌细胞，但是也发现化疗间歇期肿瘤细胞也增快，每次化疗结束到下次化疗开始，肿瘤细胞数量由会恢复到接近化疗前水平因此但靠增加剂量来提高疗效并不理想第27页/共103页A 1&211021041061081010101210765432MonthsCell Number“Normal”Dose Intensity&Dose Escalation第28页/共103页A 1&21102104106108101
10、0101210765432MonthsCell Number“正常“剂量强度和剂量提升第29页/共103页说明大剂量化疗来增加疗效并不理想现在晚期乳腺癌大剂量化疗已经不提倡第30页/共103页剂量密集化疗剂量密集化疗利用了肿瘤生长和化疗后肿瘤再生长的规律，是一个有前途的可使实体瘤患者获得益处的用药方法第31页/共103页剂量密集化疗Nonton等在2003年报道了一项期临床前瞻性随机试验（C 9741），比较剂量密集疗法和传统模式疗法，序贯疗法和联合化疗在淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者的疗效2005名患者随机分4组第32页/共103页C 9741:试验方案(I)Sequential:A q 3
11、wk T q 3 wk C q 3 wk(II)Sequential:+filgrastinA q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk(III)Concurrent:AC q 3 wk T q 3 wk(IV)Concurrent:+filgrastinAC q 2 wk T q 2 wk第33页/共103页Multivariate Cox Proportional Hazards Model:DFS(N=1973)第34页/共103页Multivariate Cox Proportional Hazards Model:OS(N=1973)第35页/共103页结果显示剂量密集化疗和
12、传统3周化疗相比提高了无病生存率（RR=0.74，P=0.010）和总生存率（RR=0.69，P=0.013）序贯化疗和联合化疗无明显区别（RR分别为0.93，0.89，P分别为0.58，0.48）第36页/共103页说明剂量密集化疗疗法优于传统化疗第37页/共103页交替化疗耐药性学说认为交替化疗可以降低肿瘤细胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同一化疗方案间歇期延长，使对该方案敏感的肿瘤细胞得以加速再增殖，鼓而影响了疗效。第38页/共103页MonthsCell Number11021041061081010101210765432C4&5交替化疗不是剂量密集化疗第39页/共103页目前交替
13、化疗仅在霍奇金淋巴瘤获得成功，因为MOPP和ABVD均有效率高达80%第40页/共103页序贯化疗序贯化疗也是剂量密集化疗的一种Bonadonna G于1995年进行了一项将A和CMF方案联用治疗阳性淋巴结大于等于4枚的乳腺癌患者。共入组450例第41页/共103页腋结4的 期乳腺癌Bonadonna et al.,JAMA,1995DoxorubicinCMF第42页/共103页腋淋巴结4阳性的乳腺癌Bonadonna et al.,JAMA,1995p=.002%第43页/共103页实验结果 序贯治疗的疗效明显好于交替化疗组（无复发生存率分别为48%和28%，总生存率分别为58%和44%，
14、p=0.002)，而且病人对序贯治疗良好耐受提示A和CMF方案的序贯应用疗效优于交替化疗。第44页/共103页MonthsCell Number110210410610810101012107654323&6序贯化疗是剂量密集化疗第45页/共103页以上说明 大剂量化疗和交替化疗疗效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序贯化疗及剂量密集化疗可能更适合于实体瘤的治疗第46页/共103页化疗用药顺序三个原则一、相互作用原则：化疗药物的相互作用，是否会增加疗效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素；Herceptin和阿霉素二、刺激性原则：刺激性大者先用，如诺维本先用，后用顺铂三、细胞动力学原则：CCNSA先用
15、，CCSA，如FOLFOX4 第47页/共103页化疗用药顺序n-阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因两者的代谢均在肝内羟基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率减少，增加心衰发生率）n泰素和DDP：泰素和DDP 合用时，顺铂会延缓泰素的排泄，因此须先用泰素nHerceptin和阿霉素：Herceptin停药半年后才完全排泄才可用阿霉素第48页/共103页个体化治疗药物药物 肿瘤肿瘤人体人体药效学基因组学基因组学不良反应药动学第49页/共103页药物基因组学不同于药物遗传学(Pharmacogenetics)20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学(functional genomics)与分
16、子药理学的一门科学它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异之间的影响第50页/共103页多态性多态性（polymorphism）是指处于随机婚配的群体中，同一基因位点可存在2种以上的基因型。在人群中，个体间基因的核苷酸序列存在着差异性称为基因（DNA）的多态性(gene polymorphism)。这种多态性可以分为两类，即DNA位点多态性(site polymorphism)和长度多态性(longth polymorphism)。第51页/共103页药物基因组学传统的化疗剂量主要靠医生经验，多数采用“hit-or-miss”(
17、机会式)给药方式。采用这种给药方式,医师须经过多次调整才能找到适合每例患者的最佳药物剂量和给药方案。而以药物基因组学为基础的靶向治疗则不同,医师在治疗前就可以根据患者的遗传学资料来制定最佳药物剂量和给药方案。第52页/共103页历史1997年，Genset和Abbott两公司发起了药物基因组计划1998年6月，美国国立医学科学研究所(NIGMS，National Institute General Medical Sciences)在NIH召开会议时，建议以NIGMS为主的科研机构启动药物基因组计划。2005年3月22日，FDA颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（Pharmacogenom
18、ic data submissions）”指南。第53页/共103页技术含量高基因测序统计遗传学基因表达分析人类基因组计划(human genome project,HGP)DNA微阵列技术,高通量筛选系统生物信息学第54页/共103页DNA微阵列将成千上万种基因的DNA片段有组织的点在固相片基上，将这种芯片作为探针，去检测不同组织和不同细胞的基因表达情况。（Science,15（10），1999）比如它可用来判断乳癌为预后良好和不良组，良好组可以不用化疗。第55页/共103页主要研究药物遗传多态性表现药物代谢酶的多态性药物受体的多态性和药物靶标的多态性,即靶向治疗第56页/共103页Ampl
19、ichip 细胞色素P450 基因分型试验FDA于2004年12月批准测定肝药代谢酶P450的四种多态形式CYP1A1,YP2C9,CYP2C19和CYP2D6 并用于检测CYP2D6 基因的变异情况P450多态性可以影响药物-受体阻滞剂、抗抑郁药、抗精神病药和化疗药物等的代谢速率。代谢速度慢者的药物剂量宜小,代谢速度快者的药物剂量宜大。第57页/共103页载脂蛋白(apolipo protein,APOE)基因多态性影响绝经后妇女用雌激素替代疗法(estrogen re placement therapy,ERT)时的血脂和脂蛋白浓度。APOE有3个等位基因:2、3、42型基因的妇女血中总胆
20、固醇含量大大高于3,4型。4型基因型患者用苯扎贝特治疗时,降胆固醇和低密度脂蛋白的作用明显小于2和3基因型。第58页/共103页化疗分类药物：ADM耐药紫杉类耐药ADM+紫杉类均耐药肿瘤：ER（+）PR（+）ER（+）或 PR（+）Neu 阳性ER（-），PR（-），Neu（-）第59页/共103页Charles Perou PhD UNC Chapel Hill第60页/共103页对药物受体多态性和药物靶标研究丰富了靶向治疗的内容第61页/共103页靶向治疗靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子结合的抗体或配体来杀死
21、肿瘤细胞。如赫赛汀，美罗华，易瑞沙，阿瓦斯汀第62页/共103页正常细胞和肿瘤细胞都有Her-2、EGFR、VEGF、COX-2等的表达，只是在肿瘤细胞过表达第63页/共103页比如乳腺癌肝转移，肿瘤细胞仅靠Her-2通路生存正常细胞除Her-2外，还有细胞与细胞连接、细胞与间质间连接来生存所以靶向治疗后癌细胞死亡而正常细胞仍存活第64页/共103页靶向治疗的原则正常细胞肿瘤细胞EGFRCOX-2VEGFInsert hereHER-2表达水平表达水平基线基线第65页/共103页正常细胞EGFRCOX-2VEGFHER-2治疗后治疗后Insert here肿瘤细胞靶向治疗的原则表达水平表达水平
22、第66页/共103页美国MD Anderson癌症中心的Buzdar博士在2004年ASCO会议上报道用PTX x 4周期FEC方案x 4周期、加或不加用赫赛汀作为新辅助治疗来治疗局部晚期乳腺癌(#520)。这些一项III期临床研究，原计划入组164例患者。第67页/共103页P+FEC vs P+FEC+Herceptin65.2%N=2326.3%N=19第68页/共103页但当34例患者入组后，加用赫赛汀组的病例学完全缓解率（PCR）高达67%（12/18），而单用化疗组的PCR为25%（4/16），P值为0.02。因此负责该临床试验的资料评估委员会(DMC)决定终止该试验。第69页/共
23、103页这是个靶向治疗成功的例子第70页/共103页循证医学在肿瘤化疗中的应用第71页/共103页目前药物基因组学和靶向治疗的发展还不可能对每例患者百分之百有效，也不会有百分之百无效我们只能根据循证医学数据来选择患者获益最大、疗效最佳或毒副反应较底的治疗方法第72页/共103页循证医学 谨慎、准确和明智地应用所获得的最好的研究证据，结合临床医师的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的的经济能力和意愿，三者完美结合做出治疗决策核心内容就是任何医疗决策的确定都应基于客观的临床科学研究证据第73页/共103页金标准金标准：一般是指国际公认的大样本前瞻性随机对照临床试验及其系统评估所得出的结果，尽可能
24、地减少单个研究所可能存在的偏倚和随机误差循证医学是证明某个疗法有效性和安全性的最可靠的证据第74页/共103页循证医学Meta-Analysis of Phase III TrialsRandomized Phase III TrialPhase II Clinical Trial(s)AnecdotesIn Vitro/Vivo DataPhase I Clinical Trial(s)第75页/共103页循证医学分级I级，按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或荟萃分析（Meta-analysis）II 级，单个样本量足够的随机对照试验结果III 级，设有对照
25、组但未用随机方法分组的研究IV级，无对照的系列病例观察，其可靠性较上述两种降低V 级，临床前研究、个案报道或个人经验。第76页/共103页晚期非小细胞肺癌的化疗支持治疗和化疗方案的选择第77页/共103页9 个随机试验治疗 IV期 NSCLC 支持治疗支持治疗加化疗*Cisplatin+Vinblastine(3 trials)Cisplatin+Vindesine(2 trials)Cisplatin+Etoposide(1 trial)Carboplatin+Etoposide(1 trial)Mitomycin+Ifosfamide+Cisplatin(1 trial)Mitomycin
26、+Vinblastine+Cisplatin(1 trial)第78页/共103页支持治疗与支持治疗加化疗比较 No.Median Survival(wks)1 Yr.Survival Study Chemo Pts.Chemo Arm SC Arm Chemo vs SC 第79页/共103页结论从比较结果看经过化疗的患者中位生存时间和1年生存率都高于最佳支持治疗组，因此目前对晚期NSCLC还是主张化疗的。第80页/共103页何种含新药的方案最好?卡铂+泰素?顺铂+健择?顺铂+泰素蒂?顺铂+诺维本第81页/共103页一线方案的荟萃分析13个随机试验(其中12个150例)评价有效率,中位生存时
27、间,一年生存时间比较毒副反应第82页/共103页各种治疗 NSCLC一线方案的比较 随机试验随机试验病例数病例数总随机总随机试验数试验数总病例总病例数数.Carboplatin+PaclitaxelBMSSWOG 9509ECOG 1594Scagliotti1902082902014889Cisplatin+GemcitabineSandlerSLCGECOG 1594ScagliottiEORTC 08975SLCG 98-02260 6828820515716661144Cisplatin+DocetaxelECOG 1594TAX 326TLCSG2934001503843Cispla
28、tin+VinorelbineLeChevalierSWOG 9308SWOG 9509TAX 326Scagliotti20620620240020151215第83页/共103页各种治疗 NSCLC一线方案的比较 随机随机试验试验数数总病例数总病例数.疗效疗效中位生中位生存存(mos)1年生年生存存Carboplatin+Paclitaxel488924%8.637%Cisplatin+Gemcitabine6114430%8.737%Cisplatin+Docetaxel384329%9.139%Cisplatin+Vinorelbine5121528%8.937%第84页/共103页
29、各种治疗 NSCLC一线方案的比较 No.TrialsNo.Pts.Gr 4AGCGr 4PltGr 3NeuroGr 3Ar-MyalGr 1AlopCDDP ToxCarbo+Paclitaxel488915%0%15%10%80%NACis+Gemcitabine6114425%18%11%1%10%30%Cis+Docetaxel384335%0%6%4%70%30%Cis+Vinorelbine5121530%0%9%5%10%30%第85页/共103页结论l 分析结果表明：各方案中位生存时间和1年生存率无显著差异，但每种方案的毒副反应有所不同，我们应根据具体情况选择个体化的治疗方案
30、。l如果患者血小板较低，应避免卡铂+健择方案；当患者有糖尿病时，则应避免用含紫杉醇药物第86页/共103页基础研究指导化疗经过半个多世纪的飞速发展，肿瘤的诊断和治疗正跨入分子水平，这与具有前瞻性的基础性研究密不可分基础研究为我们揭开化疗的原理并指导合理的临床用药，但基础研究的结果需经临床试验证实后才能应用于临床第87页/共103页基础研究指导化疗CF+5-FUTXT+XeGEM+PTXGEM+DDP第88页/共103页健择+紫杉醇紫杉醇可以提高健择活性代谢产物在血浆中的最大浓度，同时还可以促进健择和DNA的结合从而增加疗效第89页/共103页将对阿霉素耐药的529例晚期患者随机分成2组：第一组
31、：PTX175mg/m2 d1+GEM1.25mg/m2 d1,8第二组：单药PTX175mg/m2 第90页/共103页 生存时间（月）第91页/共103页该试验显示PTX和GEM两者之间有协同作用第92页/共103页泰素蒂+希罗达上调胸苷磷酸化酶（TP）下调bcl-2抑制DNA的合成促进肿瘤细胞的凋亡肿瘤细胞中的TP希罗达5-FU增效 第93页/共103页将对阿霉素耐药的511例晚期患者随机分成2组：第一组：TXT75mg/m2 d1+希罗达2500mg/m2 d1-14第二组：单药TXT100mg/m2 第94页/共103页RR（%）TTP（月)OS(月)TXT+XE426.114.5T
32、XT304.211.5第95页/共103页该实验证实泰素蒂和希罗达两者有协同作用第96页/共103页药物说明书药效学抗肿瘤效果不良反应药动学：吸收、分布、代谢和排泄适应症:label and off-label泰索帝治疗胆囊癌FDA:Avastin and c-225SFDA:赫赛汀第97页/共103页MAb NameTrade NameUsed to Treat:Approved in:RituximabRituxanNon-Hodgkin lymphoma1997TrastuzumabHerceptinBreast cancer1998Gemtuzumab ozogamicin*Mylot
33、argAcute myelogenous leukemia(AML)2000AlemtuzumabCampathChronic lymphocytic leukemia(CLL)2001Ibritumomab tiuxetan*ZevalinNon-Hodgkin lymphoma2002Tositumomab*BexxarNon-Hodgkin lymphoma2003CetuximabErbituxColorectal cancer2004BevacizumabAvastinColorectal cancer2004*conjugated monoclonal antibodies 美国美
34、国FDA批准的单克隆抗体批准的单克隆抗体第98页/共103页总结1.细胞杀伤假说、Norton-Simon剂量密集学说、耐药性学说、细胞周期和临床用药等理论可以指导临床化疗用药2.大剂量化疗来增加疗效并不理想3.交替化疗目前仅证明对HL有效4.剂量密集化疗疗法优于传统化疗第99页/共103页5、对药物受体多态性和药物靶标研究丰富了个体化靶向治疗的内容6、循证医学指导临床治疗7、基础研究指导化疗第100页/共103页随着基础研究和化疗理论的进步，化疗在循证医学的指导下向更为理性、缜密、针对性更强的方向发展。在循证医学的支持下，一些以往认为合理的化疗如大剂量化疗已逐渐被淘汰，而另一些新的化疗方法，如剂量密集化疗和序贯化疗和靶向治疗却在期待充满生机的未来第101页/共103页这种趋势必然要求肿瘤医生紧跟学科发展，结合临床实践及试验结果，探素更有效、更科学、毒副反应更小的治疗方法发展第102页/共103页感谢您的观看！第103页/共103页