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1、一、生物药剂学的概念生物药剂学生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）研究药物及其剂型在体内的研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、吸收、分布、代谢与排泄代谢与排泄过程过程,阐明药物的阐明药物的剂型因素剂型因素、机体机体生物因素生物因素和药物疗效之间相互关系的和药物疗效之间相互关系的科学。科学。第一节 概 述药物的体内过程1 1、吸收（、吸收（absorptionabsorption）药物从用药部位进入体循环的过程（药物从用药部位进入体循环的过程（速度、速度、量）量）2 2、分布（、分布（distributiondistribution）药物进入体循环后向各
2、组织、器官或者体液药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程转运的过程3 3、代谢（、代谢（metabolismmetabolism）药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程4 4、排泄（、排泄（excretionexcretion）药物或其代谢产物排出体外的过程药物或其代谢产物排出体外的过程5 5、转运、转运（transporttransport）吸收吸收+分布分布+排泄排泄6 6、处置、处置（dispositiondisposition）分布分布+代谢代谢+排泄排泄7
3、7、消除消除（eliminationelimination）代谢代谢+排泄排泄各种剂型的体内过程片片剂剂胶胶囊囊剂剂颗颗粒粒剂剂散散剂剂溶溶液液剂剂栓栓剂剂舌舌下下片片吸吸入入剂剂静静注注肌肌注注透透皮皮组织组织粪粪便便排排泄泄尿尿排排泄泄肝肝肾肾胆汁胆汁作用部位作用部位血液血液 崩解崩解分散分散溶解溶解剂型因素药物的化学性质（盐、酯、络合物、前体药物等）药物的化学性质（盐、酯、络合物、前体药物等）药物的物理性质（粒径大小、晶型、晶癖、溶解药物的物理性质（粒径大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率）度、溶出速率）剂型、用药方法剂型、用药方法制剂的处方组成制剂的处方组成制剂工艺、操作条件、贮存条件制
4、剂工艺、操作条件、贮存条件生物因素种族差异种族差异性别差异性别差异 年龄差异年龄差异生理差异生理差异,病理差异病理差异遗传因素遗传因素 1 1、研究药物的理化性质与体内转运的关系、研究药物的理化性质与体内转运的关系生物药剂学的研究内容2 2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响体内过程影响3 3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂、根据机体的生理功能设计缓控释制剂4 4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运、研究微粒给药系统在血液循环中的命运5 5、研究新的给药途径与给药方法、研究新的给药途径与给药方法 6 6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度、研究中
5、药制剂的溶出度和生物利用度7 7、研究生物药剂学的研究方法、研究生物药剂学的研究方法1 1、研究药物的理化性质与体內转运的关系、研究药物的理化性质与体內转运的关系 溶解度溶解度、分配系数分配系数 -渗透速率渗透速率 粒径、晶型、晶癖粒径、晶型、晶癖-溶出、释放溶出、释放 稳定性稳定性 -代谢代谢溶解度溶解度溶出速率溶出速率不好不好慢慢筛选合适的盐筛选合适的盐筛选不同的晶型筛选不同的晶型改善化合物结构改善化合物结构微粉化微粉化 包合物包合物 固体固体分散体分散体好好快快透过性透过性P-P-糖蛋白底物糖蛋白底物不好不好好好相互作用相互作用无影响无影响增加脂溶性增加脂溶性改善化合物结构改善化合物结构
6、加入加入P-P-糖蛋白抑制剂糖蛋白抑制剂胃中稳定性胃中稳定性稳稳定定代谢稳定性代谢稳定性肠代谢肠代谢肝脏代谢肝脏代谢不稳定不稳定以处方保护药物以处方保护药物筛选更加稳定的药物筛选更加稳定的药物不稳定不稳定研究代谢产物研究代谢产物改善化合物结构改善化合物结构生物利用度好生物利用度好代谢稳定代谢稳定根根据据药药物物理理化化性性质质与与体体内内过过程程优优化化制制剂剂设设计计示示意意图图2 2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响物体内过程影响剂型剂型-吸收途径吸收途径-作用目的作用目的-生物利用度生物利用度制剂处方制剂处方-辅料辅料-药物与辅料间相互作用
7、药物与辅料间相互作用-生生物利用度物利用度制剂工艺制剂工艺 -混合制粒压片包衣混合制粒压片包衣-溶出速率溶出速率、稳稳定性定性-生物利用度生物利用度 3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂胃漂浮制剂肠溶制剂肠溶制剂结肠定位给药结肠定位给药根据消化道各根据消化道各pHpH值，值，药物转运时间、酶药物转运时间、酶与细菌对药物及辅与细菌对药物及辅料的作用，设计胃料的作用，设计胃肠道给药系统肠道给药系统 7、研究生物药剂学的研究方法研究溶出速率测定方法研究溶出速率测定方法 如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法建立各种新给
8、药途径体外实验方法建立模拟体内吸收的体外模型建立模拟体内吸收的体外模型 如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性生物药剂学的发展（一）生物药剂学分类系统 II II 溶解度不好溶解度不好 渗渗透性好透性好 III III 溶解度好溶解度好 渗渗透性不好透性不好 I I 溶解度好溶解度好 渗渗透性透性好好 IV IV 溶解度不好溶解度不好 渗渗透性不好透性不好渗渗透性透性(permeability)(permeability)溶解度溶解度(solubility)(s
9、olubility)低低低低高高高高 “The rule of fiveThe rule of five”:分子量大于分子量大于500500；氢键给体数大于氢键给体数大于5 5个；个；氢键受体数大于氢键受体数大于1010个；个；loglogP P值大于值大于5.05.0药物在正辛醇和水中的药物在正辛醇和水中的分配系数的对数值分配系数的对数值(loglogP P)（二）药物的吸收预测（三）多肽及蛋白类药物非注射给药研究非注射给药途径的新剂型：非注射给药途径的新剂型：口服给药新剂型口服给药新剂型非胃肠道黏膜给药系统（口腔黏膜给药、鼻黏膜非胃肠道黏膜给药系统（口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、
10、眼黏膜给药等）给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药等）肺部给药系统肺部给药系统透皮给药系统透皮给药系统皮下埋植系统皮下埋植系统（四）分子生物药剂学在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响。物吸收、分布、代谢和排泄的影响。在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。响。1、药物与生物膜和生物大分子的相互作用2、载体的结构对药物生物转运的影响3、药物的细胞内靶向与胞内动力学4、根据药物的分子结构预
11、测药物的吸收可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等，计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物键等，计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收吸收药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、分子所带电荷和极化率等因素影响小、分子所带电荷和极化率等因素影响5、基因给药6、药物对映体的生物药剂学研究对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不同用也不同药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映
12、体没有活性或活性较弱，加上在体内的而另一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合，导致其体内过程发生改变立体选择性结合，导致其体内过程发生改变对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差别别对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同（五）生物药剂学研究中的新技术和新方法1 1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用 Caco-2 Caco-2 细胞模型细胞模型-人小肠上皮细胞人小肠上皮细胞二、二、药物的膜转运与吸收药物的膜转运与吸收机制机制膜转运（膜转运（membran
13、e transportmembrane transport）:物质通过生物物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一象之一 。药物的吸收（药物的吸收（absorption of drugabsorption of drug）:是指药是指药物从给药部位进入体循环的过程。物从给药部位进入体循环的过程。（一）生物膜的结构（一）生物膜的结构细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1 1）经典模型经典模型 由由DanielliDa
14、nielli与与DavsonDavson提出细胞膜经典提出细胞膜经典 模型（模型（classical modelclassical model）脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2 2）液态镶嵌模型液态镶嵌模型 由由SingerSinger和和NicolsonNicolson提出生物膜液提出生物膜液 态镶嵌模型态镶嵌模型 （fluid mosaic modelfluid mosaic model）流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白3 3）晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型 由由WallachWallach提出晶格镶嵌模型提出晶格镶嵌模型
15、脂质运动呈小片的点状分布脂质运动呈小片的点状分布解释了稳定性解释了稳定性生物膜结构与性质生物膜结构与性质生物膜性质生物膜性质1.1.膜的流动性膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。具有流动性。2.2.膜结构的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。类及糖类物质分布不对称。3.3.膜结构的半透性膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。药物膜转运的方式药物膜转运的方式1.1.细胞通道转运细胞通道转运 (transcellular
16、transcellular pathway)pathway):2.2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运 (paracellularparacellular pathway)pathway)-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。穿过细胞而被吸收的过程。-这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。是多数药物吸收的主要途径。-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。环的过程。-小分子水溶性药物可通
17、过该通道转运吸收。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。药物转运机制药物转运机制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图定义：定义：被动转运（被动转运（passive transportpassive transport）是指药物的是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。侧扩散的过程。被动转运被动转运被动转运的特点是：被动转运的特点是：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。不需要载体，膜对药物无特殊选择性。不需要载体，膜对药物无特殊选择性。不消耗能量，扩散过
18、程与细胞代谢无关，不受细不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。胞代谢抑制剂的影响。不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。2 2膜孔转运膜孔转运 （pore transportpore transport）：药物通过含水小孔转运的）：药物通过含水小孔转运的过程。过程。1 1单纯扩散单纯扩散 单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。单纯扩散属于度差限制过程。单纯扩散属于一级速率一级速率过程，服从过程，服从FickFicks s扩散定律：扩散定律：d dC C/d/dt t =-=-D D
19、A Ak k(C CGIGI-C C)/h h 当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，P PDAkDAk/h h 。则上式可简化为：则上式可简化为：d dC C/d/dt t=PCPCGIGI 上皮细胞膜上有约上皮细胞膜上有约0.40.40.8nm0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是孔是水溶性小分子药物的吸收通道水溶性小分子药物的吸收通道。膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空间电场能
20、排斥阳离子，荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过阴离子药物容易通过。被动转运被动转运定义：定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运（被吸收的过程称为载体媒介转运（carrier-mediated carrier-mediated transporttransport）。）。1 1促进扩散促进扩散 促进扩散（促进扩散（facilitated diffusionfacilitated diffusion）又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体
21、的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能）。不耗能）。例：甲氨喋呤进入白细胞例：甲氨喋呤进入白细胞2 2主动转运主动转运 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运（低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运（active active transporttransport）。）。载体媒介转运载体媒介转运主动转运的特点有主动转运的特点有：-逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；-需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATPATP提供；提供；-需要载体参与，载
22、体物质通常与药物有高度的选择性；需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；-主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；-结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；合位点，影响药物的转运和吸收；-受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响；-有结构特异性和部位特异性。有结构特异性和部位特异性。被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图膜动转运膜动转运 定义：定义：（
23、membrane mobile transportmembrane mobile transport）是指通过细胞膜的是指通过细胞膜的主动变形主动变形将药物摄入细胞内将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程或从细胞内释放到细胞外的转运过程。入胞作用（入胞作用（endocytosisendocytosis）出胞作用（出胞作用（exocytosisexocytosis）胞饮作用胞饮作用（pinocytosispinocytosis）：摄取的药物为摄取的药物为溶解溶解 物或液体物或液体吞噬作用吞噬作用（phagocytosisphagocytosis）：摄取的物质为：摄取的物质为大分子大分子 或颗粒状物或颗粒状物转运机制转运机制转运形式转运形式载体载体机体能量机体能量膜变形膜变形被动转运被动转运溶解扩散溶解扩散无（被动）无（被动）不需要不需要无无限制扩散限制扩散无（被动）无（被动）不需要不需要无无主动转运主动转运促进扩散促进扩散有（主动）有（主动）不需要不需要无无主动转运主动转运有（主动）有（主动）需要需要无无膜动转运膜动转运胞饮作用胞饮作用无（主动）无（主动）需要需要有有吞噬作用吞噬作用无（主动）无（主动）需要需要有有药物的膜转运方式药物的膜转运方式