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1、膀胱癌的治疗进展膀胱癌的治疗进展-化疗和膀胱腔内灌注治疗的进展化疗和膀胱腔内灌注治疗的进展资料来源资料来源BladderCancerCurrentdiagnosisandTreatment.Droller.MJeds.Humanapress2001EuropeanAssociationofUrologyGUIDELINESONBLADDERCANCERMUSCLE-INVASIVE AND METASTATIC G.Jakse,F.Algaba,S.Fossa,A.Stenzl,C.Sternberg2004，MarchEuropeanAssociationofUrologyGUIDELINE
2、S.ONBLADDERCANCERW.Oosterlinck,B.lobel,G.Jakse,P.-UMalmstrom,M.Strockle,C.Sternberg2001年资料来源HighlightsofSIUurology-oncologymeeting,Egypt,2003年10月Highlightsofbladdercancer,AUA2004年5月UrologicalOncologyinEurope:ResearchHighlightsfromtheXVIIthCongressoftheEuropeanAssociationofUrology,Birmingham,UK,Febru
3、ary23-26,2002March19,2002相关网络文献内容内容新的化疗药物和化疗作用机制研究进展BCG研究和治疗进展浅表性膀胱癌的腔内化疗及BCG治疗进展肌层浸润膀胱癌和转移性膀胱癌的化疗进展新辅助化疗Neo-adjuvant chemotherapy辅助化疗 Adjuvant chemotherapy转移性膀胱癌的化疗。新的化疗药物和化疗作用机制研究进展膀胱腔内化疗药物传统用药为主噻替哌丝裂霉素C阿霉素类、表阿霉素阿霉素类、表阿霉素（pharmorubicinepirubicin表柔比星）吡柔比星（吡喃阿霉素），Pirarubicin环氧甘醚（依托格鲁，环氧甘醚（依托格鲁，ethog
4、lucid，Epodyl，）鬼臼树脂的衍生物米托蒽醌米托蒽醌（NSC-301739D;novantrone，Mitoxantrone）阿糖苷胞嘧啶阿糖苷胞嘧啶，是一种功能为抗代谢的药物膀胱腔内化疗药物新的抗癌药物苏拉明（Suramin）：阻断肿瘤细胞内酶的活性以及阻止类固醇的生成和干扰配体-受体间的结合。紫杉醇（Paclitaxel）类：膀胱肿瘤的体外组织学培养研究证实，本药2小时的治疗导致7090%的肿瘤细胞凋亡。通过对活体动物膀胱灌注治疗发现紫杉醇对膀胱癌细胞有良好的杀灭作用。它莫昔芬（Tamoxifen）：激素类药物，通过体外研究发现，本药不但能够增强其他抗癌药物的作用，而且其本身也有显
5、著的细胞毒性。gemcitabinegemcitabine 2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药，抑制 DNA synthesis.合成全身化疗药物趋势是联合用药药物gemcitabine2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药抑制DNAs合成不仅用于全身化疗，也用于膀胱腔内化疗网上检索膀胱癌相关文章11，000余篇，MED：161篇文章，英国Sangar等体外膀胱癌细胞株研究证明本药具有放射线增敏作用，这种作用与P53无关。BritishJCancer,200490:542-8全身化疗药物Taxoids紫杉类：新一类抗癌药紫杉醇paclitaxe
6、l(Taxol)多西他赛紫杉萜docetaxel(Taxotere)一种抗微管药物，抑制DNA前体的结合和凋亡。Ifosfamide（异磷酰胺）：烷化剂和免疫抑制药BCG研究和治疗进展bacillusCalmette-Guerin(BCG)的抗癌作用机制激活树突状细胞dendriticcells。BCG刺激不成熟的dendriticcells，3天内成熟，显示了高度的淋巴细胞刺激潜能，并且可能作为BCG诱导的细胞免疫毒性的辅助细胞.德国Frickeet al.fromLbeck,Germany.（2001）Beattyetal.Harrow,UK（2004）BCG研究和治疗进展BCG诱发的p2
7、1表达和使肿瘤细胞周期停止于G1/S期中间（interface）。Zhangetal.Milwaukee,WIBCG提取物诱发IgG抗体反应Fillonetal.Kingston&Nontreal,CanadaTNF相关的Apoptosis凋亡INDUCINGLIGAND(凋亡素2配体-TRAIL/APO-2L):ANOVELMECHANISMFORBCG-INDUCEDANTI-TUMORACTIVITYLudwigetal.Lowacith,IABCG触发CD8T淋巴细胞抗癌反应Smithetal.NewYork,NY鼠膀胱模型IL-2基因治疗&BCG诱发IL-10强抗癌反应Oyamaet
8、al.Tokyo,JapanandClevelang,OHBCG提取物和化疗抑制体外细胞增殖Labelleetal.Pointe-Clarire,PQBCG研究和治疗进展BCGlikemycobacteriumPhlei分支杆菌低毒性、有效治疗膀胱原位癌。Zeynepetal.Ankara,Turkeyheatshockproteinexpression热休克蛋白反应与BCG反应的关系，HSP90预测对BCG的反应，表达低预后差-选择根治性手术。Lebret,Dublin,Ireland分支杆菌细胞壁复合物Mycobacterialcellwallcomplex：在动物和体外研究证明具有诱导凋
9、亡和细胞因子的作用。I/II期研究证明他可以膀胱癌病人癌细胞的增殖，特异性细胞周期停止和诱导凋亡。Phillipset al.fromMontrealandKingston,Canada.BCG研究的结论：BCG作用机理仍然不清楚有许多有前途的研究分析了各种作用途径pathways浅表性（Ta-T1）膀胱癌化疗膀胱癌的危险度危险度和膀胱腔内化疗浅表性膀胱癌的危险程度根据肿瘤的数目，以前的复发率、3个月复发率，肿瘤大小，肿瘤的间变程度，分为低、高、中三个危险度根据危险分度采用不同的化疗方法低度危险低度危险：单个肿瘤、Ta,G1，直径小于3cm高度危险高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发中度危险
10、中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。腔内化疗方法所有浅表性癌，TUR后单剂量膀胱腔内化疗.TUR后6小时内，表阿霉素或丝裂霉素单剂量化疗可以减少复发率50%，因此推荐用于所有病人。开放手术不适用，BCG不能早期用。TolleyDA,etal.theeffectofintravesicalmotomycinConrecurrenceofnewlydiagnosedsuperficialbladdercancer.J.Urol1996,155:1233-1238OosterlinckWetal.aprospectiveEuropeanOrganizationfo
11、rRessearchandTreatmentofCancerGenitourinaryGrouprandomizedtrailcomparingtransurethralresectionfollowedbyasingleintravesicalinstillationofepirubicinorwaterinsinglestageTa,T1papillarycarcinomaofthebladder.JUrol1993:149:749-752腔内化疗方法中度危险的膀胱癌需要继续膀胱内化疗，早期冲洗可以减少维持冲洗的时间，鼓励使用单个Ta-T1,G1膀胱癌，直径3cm,不需要进一步膀胱内化疗，
12、因为这组病人在TUR，单剂量膀胱冲洗后，复发率6个月，不能进一步减少复发。如果没有复发，6个月以上的维持膀胱内化疗是否值得还没有被证明。膀胱内化疗主要的效果是减少治疗后第一阶段复发的危险。但是今年AUA有一篇长期用丝裂霉素的报告long-termprophylaxiswithmitomycinCreducesriskofbladdercancerrecurrenceConradetal.UK&GermanyMMC6周与6周+3年比较复发膀胱癌的化疗如果出现复发，重新开始初期膀胱内化疗程序频繁或多发性复发的病例改为BCG治疗。如果病变进展为侵袭膀胱肌层，则按浸润性癌相应方法处理。膀胱内化疗药物丝
13、裂霉素C,阿霉素和表阿霉素膀胱内Gemcitabine500-2000mg,每周*4Serrettaetal.Palermo,ItalyDalbagnietal.NewYork,NYDeBerardinisetal.Italy&NetherlandsIntravesical administration of gemcitabine in superficial bladder cancer:a phase I study with pharmacodynamic evaluation.E.DE BERARDINIS,G.ANTONINI,G.J.PETERS*,F.DI SILVERIO,e
14、t al.BCG膀胱冲洗主要作用机制：免疫治疗（见上面相关部分），对高度危险的病人效果更明显，能预防疾病进展6周诱导化疗激发免疫反应，以后需要3个周期booster强化-维持良好的免疫反应。低度危险性的膀胱癌不适合BCG膀胱冲洗，弊大于利。其他免疫调节药物包括干扰素白介素keyholelimpethaemocyanin血兰蛋白(来自海洋软体动物（贝类）Megathuracrenulata循环中的糖蛋白)T1,G3膀胱癌的治疗属于高度危险SBC,容易进展。早期根治性膀胱切除术可以提高生存率，但有争议。在50%的病人BCG膀胱冲洗治疗可以保留膀胱。膀胱癌的系统化疗为什么要考虑全身化疗？肌层浸润膀胱
15、癌在根治性膀胱切除后，50%以上病人要发生转移，5年生存率3654%高度危险病人如pT3-pT4和/或pN+M0,5年生存率25-35%。1/3转移发生在膀胱，多数病人发生远处转移。包含顺铂的联合化疗制度的反应率可以达到4070%.因此近年来，开始研究使用顺铂联合膀胱切除术或放射治疗局部浸润的膀胱癌，作为新辅助治疗或辅助治疗肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗目的（针对T2-T4a肌层浸润的膀胱癌）根治性膀胱切除前或放疗前给药，治疗微转移，以改善生存率。综合治疗-保留膀胱主要研究成果TheMedicalResearchCouncil(MRC),UKandtheEuropeanOrganizationf
16、orResearchandTreatmentofCancer(EORTC)已经完成了大宗的随机新辅助治疗研究时间：1989年11月-1995年7月病例：总数：976病人，20个国家，106个中心491例随机-CMV485例随机-noCMV。方案：cisplatin,methotrexateandvinblastine(CMV)化疗，随后膀胱切除或放射治疗与直接膀胱切除或放疗对照结果随访7.4年CMVchemotherapy显示一致性的生存益处(p=0.048),5年生存率44%versus50%，8-yearsurvivalrateof37%versus43%.Neoadjuvantcispl
17、atin,methotrexate,andvinblastinechemotherapyformuscle-invasivebladdercancer:arandomisedcontrolledtrial.Internationalcollaborationoftrialists.Lancet1999;354:533-540.Lancet1999;354:1650.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10470696&Hall RR,on behalf of the I
18、ntl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder CancerGroup,MRC Clinical Trials Unit,London,UK Updatedresultsofarandomisedcontrolledtrialofneoadjuvantcisplatin(C),methotrexate(M)andvinblastine(V)chemotherapyformuscle-invasivebladdercancer.2002ASCOAnnualMeeting;http:/www.asco.org/ac/1,1003
19、,_12-002627-00_18-0016-00_19-00710,00.asp主要研究成果10个新辅助治疗的荟萃分析（meta-analysis）Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration.Neoadjuvantchemotherapyininvasivebladdercancer:asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet2003;361:1927-1934.结论全组总体新辅助治疗对结果无影响。单药物剂量顺铂无益处。亚组分析提示5%(CI:1-7%)效能支持新辅助治疗主要研究成果TheUSA
20、SouthwestOncologyGroup(SWOG)Intergrouptrial方法：3个周期的新辅助治疗methotrexate,vinblastine,adriamycinandcisplastin(MVAC)chemotherapy，根治性膀胱切除，对照组单独膀胱切除。结果：死亡危险减少25%。平均生存：单独手术46个月，MVAC联合组77个月(p=0.06).GrossmanHB,etal.Neoadjuvantchemotherapypluscystectomycomparedwithcystectomyaloneforlocallyadvancedbladdercancer.
21、NEnglJMed2003;349:859-866.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd新辅助治疗和保留膀胱Neo-adjuvantchemotherapyandbladderpreservation经过选择的部分浸润膀胱癌病人在新辅助治疗后可以保留膀胱，有争议。联合治疗化疗和放疗可能保留膀胱，5年生存率可能达到42%and63%,器官保留接近40%ofpatients重要预后因素小肿瘤无肾积水肿瘤乳头状彻底TURShipley WU,Kaufman DS,Tester WJ,Pilepich MV,Sandler HM;Rad
22、iation Therapy Oncology Group.OverviewofbladdercancertrialsintheRadiationTherapyOncologyGroup.Cancer2003;97(8Suppl):2115-2159.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12673704&dopt=Abstract辅助化疗-辅助手术结果各不相同，有争议，小样本，分析方法混乱EORTC联合国际联合组进行大宗的辅助治疗试验，包括1,344病人-pT3-pT4
23、或淋巴结阳性的病人，比较直接化疗和发生复发时化疗，比较3种化疗方法MVAC,high-doseMVAC(HD-MVAC),gemcitabine加cisplatin(GC)结论之一：GC生存益处与MVAC相同，但比较安全，耐受性好。适合于局部晚期膀胱癌和转移癌.SternbergCN,etal.Methotrexate,vinblastine,doxorubicin,andcisplatinforadvancedtransitionalcellcarcinomaoftheurothelium.Cancer1989;64:2448-2458.SternbergCN,etal.EuropeanOr
24、ganizationforResearchandTreatmentofCancerGenitourinaryTractCancerCooperativeGroup.EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerProtocolno.30924.JClinOncol2001;19:2638-2646.vonderMaaseH,etal.Gemcitabineandcisplatinversusmethotrexate,vinblastine,doxorubicin,andcisplatininadvancedormetastaticblad
25、dercancer:JClinOncol2000;18:3068-3077.转移性疾病随机前瞻性研究证明联合化疗MVAC(methotrexate,vinblastine,adriamycinandcisplatin)优于单剂量化疗。长期存活15-20%，平均生存13months.长期存活组：内脏转移15%，淋巴结转移30%。TheEORTCGUGroup比较2-weeklyscheduleof大剂量HD-MVAC和标准MVAC，HD-MVAC在完全缓解率和疾病无进展方面优于MVAC治疗新化疗药物gemcitabine和taxanes,是近来可供选择的方法。国际研究比较MVAC和GC结论：总体
26、生存率、到达疾病进展的时间、治疗失败时间和反应率相同。GC似乎毒性小。gemcitabine和taxol对MVAC无效者仍然有效cisplatin,gemcitabine和taxol总体有效率高，EORTC正进行三联用药和GC化疗。总体结论肌层浸润的膀胱癌可以用化学治疗。对新辅助化疗的反应是重要的预后因素，也可能与病人选择因素有关。新辅助化疗和辅助化疗，用那种方法更好尚未完全阐明文献上、辅助化疗的研究没有新辅助化疗那么肯定。评估分子预后标志物如P53,已经引导出新的辅助化疗试验化疗指南化疗指南 GUIDELINES ON CHEMOTHERAPY含有顺铂的联合化疗，40-70的病人病情可以完全
27、缓解，部分选择的病人可以治愈。MVAC and GC 用于治疗转移性膀胱癌，可以作为一线治疗，中期生存率为12-14个月。膀胱切除或放射治疗前新辅助化疗，对生存率有一点点好处。A minimal survival benefit has been shown with neo-adjuvant chemotherapy before cystectomy or radiotherapy新辅助化疗联合放射治疗保留膀胱的尝试正在研究之中Neoadjuvant chemotherapy in combination with radiotherapy for the purpose of bladd
28、er preservation is an investigational approach辅助化疗的益处还没有令人信服的资料，迫切需要随机的临床试验。有进展，无突破谢谢6.No authors listed.Neoadjuvantcisplatin,methotrexate,andvinblastinechemotherapyformuscle-invasivebladdercancer:arandomisedcontrolledtrial.Internationalcollaborationoftrialists.Lancet1999;354:533-540.Erratumin:Lance
29、t1999;354:1650.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10470696&dopt=AbstractMARCH2004197.Hall RR,on behalf of the Intl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder CancerGroup,MRC Clinical Trials Unit,London,UKUpdatedresultsofarandomisedcontrolledt
30、rialofneoadjuvantcisplatin(C),methotrexate(M)andvinblastine(V)chemotherapyformuscle-invasivebladdercancer.2002ASCOAnnualMeeting;abstractno.710.http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002627-00_18-0016-00_19-00710,00.aspAdvanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration.Neoadjuvantchemotherapyininvasivebla
31、ddercancer:asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet2003;361:1927-1934.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12801735&dopt=AbstractSternberg CN.Currentperspectivesinmuscleinvasivebladdercancer.EurJCancer2002;38:460-467.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/qu
32、ery.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11872337&dopt=AbstractShipley WU,Kaufman DS,Tester WJ,Pilepich MV,Sandler HM;Radiation Therapy Oncology Group.OverviewofbladdercancertrialsintheRadiationTherapyOncologyGroup.Cancer2003;97(8Suppl):2115-2159.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12673704&dopt=Abstract