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1、膀胱癌化疗的进展舟山医院泌尿外科陈炳n美国的肿瘤患者中，膀胱癌的患病率排名第5，每年大约有70,530新发病例，并有14,680患者死于该病。n约有30%的膀胱肿瘤患者为肌层浸润性尿路上皮癌，其中大部分患者死于远处转移。n因此，如何控制肿瘤复发、转移成为治疗的重中之重。膀胱腔内化疗药物n传统用药为主n噻替哌n丝裂霉素Cn阿霉素类、表阿霉素（pharmorubicin epirubicin 表柔比星）n吡柔比星（吡喃阿霉素），Pirarubicinn环氧甘醚（依托格鲁，ethoglucid）鬼臼树脂的衍生物n米托蒽醌（NSC-301739D;novantrone，Mitoxantrone）n阿糖
2、苷胞嘧啶，是一种功能为抗代谢的药物。n卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG)n激活树突状细胞。BCG 刺激不成熟的树突状细胞，3天内成熟，显示了高度的淋巴细胞刺激潜能，并且可能作为BCG诱导的细胞免疫毒性的辅助细胞.nBCG诱发的p21 表达和使肿瘤细胞周期停止于G1/S 期中间（interface）。nBCG 提取物诱发IgG抗体反应nBCG触发CD8 T淋巴细胞抗癌反应n新的抗癌药物n苏拉明（Suramin）：n阻断肿瘤细胞内酶的活性以及阻止类固醇的生成和干扰配体-受体间的结合。n紫杉醇（Paclitaxel）类：n膀胱肿瘤的体外组织学培养研究证实，本药2小时的
3、治疗导致7090%的肿瘤细胞凋亡。通过对活体动物膀胱灌注治疗发现紫杉醇对膀胱癌细胞有良好的杀灭作用。n它莫昔芬（Tamoxifen）：激素类药物，通过体外研究发现，本药不但能够增强其他抗癌药物的作用，而且其本身也有显著的细胞毒性。n吉西他滨（gemcitabine）：2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药，抑制DNA脱氧核苷酸合成。全身化疗药物n 趋势是联合用药n 药物n吉西他滨吉西他滨（gemcitabine）：2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药n抑制 DNA s合成不仅用于全身化疗，也用于膀胱腔内化疗n体外膀胱癌细胞株研究证明本药具有放射
4、线增敏作用，这种作用与P53无关。n紫杉类紫杉类（Taxoids）：新一类抗癌药n紫杉醇 paclitaxel(Taxol)多西他赛n多西紫杉醇 docetaxel(Taxotere)一种抗微管药物，抑制DNA前体的结合和凋亡。n异磷酰胺异磷酰胺（Ifosfamide）：烷化剂和免疫抑制药浅表性（Ta-T1）膀胱癌化疗n膀胱癌的危险度危险度和膀胱腔内化疗n浅表性膀胱癌的危险程度根据肿瘤的数目，以前的复发率、3个月复发率，肿瘤大小，肿瘤的间变程度，分为低、高、中三个危险度n根据危险分度采用不同的化疗方法n低度危险低度危险：单个肿瘤、Ta,G1，直径小于3cmn高度危险高度危险：T1,G3,多灶性
5、或频繁复发n中度危险中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。n所有浅表性癌，TUR后单剂量膀胱腔内化疗.TUR后6小时内，膀胱灌注化疗可以减少复发率50%，因此推荐用于所有病人。开放手术不适用，BCG不能早期用。n中度危险的膀胱癌 需要继续膀胱内化疗，早期冲洗可以减少维持冲洗的时间，鼓励使用。n单个 Ta-T1,G1膀胱癌，直径3cm,不需要进一步膀胱内化疗，因为这组病人在TUR，单剂量膀胱冲洗后，复发率6个月，不能进一步减少复发。n如果没有复发，6个月以上的维持膀胱内化疗是否值得还没有被证明。n膀胱内化疗主要的效果是减少治疗后第一阶段复发的危险。n如果出现复发
6、，重新开始初期膀胱内化疗程序。n频繁或多发性复发的病例改为BCG治疗。n如果病变进展为侵袭膀胱肌层，则按浸润性癌相应方法处理。膀胱癌的系统化疗n为什么要考虑全身化疗？n肌层浸润性膀胱癌在根治性膀胱切除后，50%以上病人要发生转移，5年生存率3654%。n高度危险病人如pT3-pT4 和/或pN+M0,5年生存率25-35%。1/3转移发生在膀胱，多数病人发生远处转移。n包含顺铂的联合化疗制度的反应率可以达到4070%.因此近年来，开始使用顺铂联合膀胱切除术或放射治疗局部浸润的膀胱癌，作为新辅助治疗或辅助治疗。肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗n目的 （针对T2-T4a 肌层浸润的膀胱癌）n根治性膀胱
7、切除前或放疗前给药，治疗微转移，以改善生存率。n综合治疗-保留膀胱。主要研究成果nThe Medical Research Council(MRC),UK and the European Organization for Research andTreatment of Cancer(EORTC)已经完成了大宗的随机新辅助治疗研究n 时间：1989年11月-1995年7月 n病例：n总数：976病人，20个国家，106个中心n 491例 随机-CMV n 485例 随机-no CMV。n方案：顺铂（cisplatin）+甲氨蝶呤（methotrexate）+长春新碱（vinblastine）
8、(CMV)化疗，随后膀胱切除或放射治疗与直接膀胱切除或放疗对照n结果n平均随访7.4年nCMV化疗显示一致性的生存益处n3年生存率提高5.5%n中位存活时间44月vs37.5月。n“Neoadjuvant cisplatin,methotrexate,and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer:a randomised controlled trial.International collaboration of trialists,”The Lancet,vol.354,pp.533540,1999.nR.R
9、.Hall and Intl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder Cancer Group,“Updated results of a randomized controlled trial of neoadjuvant cisplatin(C),methotrexate(M)and vinblastine(V)chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer,”in Proceedings of the American Society of Clinical Oncolo
10、gy(ASCO 02),vol.21,May 2002.nThe USA Southwest Oncology Group(SWOG)Intergroup trial n方法：3个周期的新辅助治疗methotrexate,vinblastine,adriamycin and cisplastin(MVAC)chemotherapy，根治性膀胱切除，对照组单独膀胱切除。时间：1989年11月-1995年7月 n病例：n总数：307病人n 平均随访时间：8.7年。n结果：n死亡危险减少25%。n平均生存：单独手术46个月，MVAC联合组77个月(p=0.06).nH.B.Grossman,R.B.
11、Natale,C.M.Tangen et al.,“Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer,”New England Journal of Medicine,vol.349,no.9,pp.859866,2003.nMemorial Sloan-Kettering Cancer Center将吉西他滨+顺铂（GC方案）取代MVAC方案进行四周期化疗后回顾性研究（目前仍缺乏大样本前瞻性的随机对照研究）：n病例：n总数：42
12、病人n 平均随访时间：30月。n结果：n26%患者降至PT0n所有患者均处在PT2。nA.Dash,J.A.Pettus,H.W.Herr et al.,“A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder:a retrospective experience,”Cancer,vol.113,no.9,pp.24712477,2008.术后辅助化疗n是针对肌层浸润性膀胱癌手术后的系统化疗。n多项研究结果各不相同，有争议，小样本，分析方法混
13、乱主要研究成果nM.Stockle等将MVAC或MVEC在行根治手术后的患者（pT3-4a 或淋巴结阳性）身上使用3个周期，研究其无进展生存时间（PFS）。n病例：n总数：166病人n 最长随访时间：160月。n结果：n中位PFS 66.9月vs对照组：11.6月，风险比：2.84，p=0.002。n5年生存率：38.5%vs17.4%nM.Stockle,W.Meyenburg,S.Wellek et al.,“Advanced bladder cancer(stages pT3b,pT4a,pN1 and pN2):improved survival after radical cyste
14、ctomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy.Results of a controlledprospective study,”Journal of Urology,vol.148,no.2 I,pp.302307,1992.nM.Stockle,S.Wellek,W.Meyenburg et al.,“Radical cystectomy with or without adjuvant polychemotherapyfor non-organ-confined transitional cell carcinoma of the urinary
15、 bladder:prognostic impact of lymph node involvement,”Urology,vol.48,no.6,pp.868875,1996.nJ.Lehmann等将顺铂+甲氨蝶呤（CM）和MVEC两个方案进行对照n病例：n总数：327病人n pT3a-4a 或淋巴结阳性的膀胱癌患者n结果：n中位PFS、5年生存率无明显差异nCM方案能够显著降低血液毒性。nJ.Lehmann,M.Retz,C.Wiemers et al.,“Adjuvant cisplatin plus methotrexate versus methotrexate,vinblastin
16、e,epirubicin,and cisplatin in locally advanced bladder cancer:results of a randomized,multicenter,phase III trial(AUO-AB 05/95),”Journal of Clinical Oncology,vol.23,no.22,pp.49634974,2005.欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）试图联合国际联合组进行大宗的辅助治疗试验，包括 1,344 病人（pT3-pT4 或淋巴结阳性的病人），比较直接化疗和发生复发时化疗，比较3种化疗方法MVAC,high-dose MVAC(
17、HD-MVAC)及GC。但至今仍无结论。C.N.Sternberg,“EORTC 30994 Summary,”2011.保留膀胱的化疗n经过选择的部分浸润膀胱癌病人在新辅助治疗后可以保留膀胱，有争议。n联合治疗化疗和放疗可能保留膀胱，5年生存率可能达到 42%and 63%,接近 40%的患者能够保留膀胱。n器官保留重要预后因素n小肿瘤n无肾积水n肿瘤乳头状n彻底TURn不论是否在放化疗或已完成放化疗，大约有1/3的患者在复查膀胱镜时发现肿瘤复发，仍需补救性行膀胱切除。n保留膀胱单纯化疗仍不是浸润性膀胱癌合适的治愈方法。nShipley WU,Kaufman DS,Tester WJ,Pil
18、epich MV,Sandler HM;Radiation Therapy Oncology Group.Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group.Cancer 2003;97(8 Suppl):2115-2159.nN.J.Rene,F.B.Cury,and L.Souhami,“Conservative treatment of invasive bladder cancer,”Current Oncology,vol.16,no.4,pp.3647,2009.转移性膀胱癌的化疗随机前
19、瞻性研究证明联合化疗 MVAC(methotrexate,vinblastine,adriamycinand cisplatin)优于单剂量化疗。长期存活率15-20%，平均生存13 月.长期存活组：内脏转移15%，淋巴结转移30%。EORTC 比较大剂量 HD-MVAC 和标准MVAC，HD-MVAC 在完全缓解率和疾病无进展方面优于 MVAC 治疗。nH.Von der Maase等人将GC方案与MVAC进行比较：n病例：n总数：405例n 随访时间：5年n结果：n在总有效率、中位生存时间及进展时间等方面没有数据表明GC方案优于MVAC。n GC方案并发症少。n为改进GC方案，有学者将紫杉
20、醇联合GC使用（PGC方案），结果显示化疗有效率提高（57%vs46%），平均存活时间无明显差异。PGC方案并发症（白细胞减少症、中性粒细胞减少症）减少。nP.J.Loehrer,L.H.Einhorn,P.J.Elson et al.,“A randomized comparison of cisplatin alone or in combinationwith methotrexate,vinblastine,and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma:a cooperative group study
21、,”Journal of Clinical Oncology,vol.10,no.7,pp.10661073,1992.nH.Von der Maase,S.W.Hansen,J.T.Roberts et al.,“Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate,vinblastine,doxorubicin,and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer:results of a large,randomized,multinational,multicenter,phase III s
22、tudy,”Journal of Clinical Oncology,vol.18,no.17,pp.30683077,2000.nJ.Bellmunt,H.von der Maase,G.M.Mead et al.,“Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine(PCG)and gemcitabine/cisplatin(GC)in patients with locally advanced(LA)or metastatic(M)urothelial cancer without prior sy
23、stemic therapy;EORTC30987/Intergroup Study,”in Proceedings of the American Society of Clinical Oncology(ASCO 07),vol.LBA5030,abstracts 25,2007.二线化疗药物靶向治疗nHer2/neu在膀胱癌常呈阳性表达，被认为可能是治疗膀胱癌的一个位点。n约有50%的膀胱癌表皮生长因子（EGFR）过度表达。n血管内皮生长因子（VEGF）亦可能是潜在的治疗位点。正在进行中的靶向治疗研究总体结论n肌层浸润的膀胱癌可以用化学治疗。对新辅助化疗的反应是重要的预后因素，也可能与病人选择因素有关。n新辅助化疗和辅助化疗，用哪种方法更好尚未完全阐明。n吉西他滨+紫杉醇列入现行标准的一线化疗方案。n目前没有结论性数据支持一种标准的二线化疗方案。