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1、年轻乳腺癌的辅助内分泌治疗仅供医疗专业人士参考312,010.022/2015/12/31目录l年轻乳腺癌的流行病学及临床病理特征lHR+年轻乳腺癌患者的辅助内分泌治疗l年轻乳腺癌内分泌治疗的新发展目录l年轻乳腺癌的流行病学及临床病理特征lHR+年轻乳腺癌患者的辅助内分泌治疗l年轻乳腺癌内分泌治疗的新发展中国乳腺癌发病率及死亡率发病率l全国肿瘤登记地区女性乳腺癌发病率为42.55/10万l占女性全部恶性肿瘤发病的16.81%-城市地区乳腺癌发病率高于农村地区(城市：51.91/10万；农村：23.12/10万)死亡率l同期女性乳腺癌死亡率为10.24/10万l占女性全部恶性肿瘤死亡的7.54%
2、-城市地区乳腺癌死亡率高于农村地区(城市：11.94/10万；农村：6.71/10万)2012中国肿瘤登记年报.军事医学科学出版社 2012年12月第1版.中国乳腺癌发病率及死亡率2012中国肿瘤登记年报.军事医学科学出版社 2012年12月第1版.03060气管/支气管/肺胃肝脏结直肠肛门乳房食管子宫颈甲状腺子宫体及子宫部位不明卵巢发病率(10万分之)乳腺癌发病率为中国女性恶性肿瘤之首010203040气管、支气管、肺胃肝脏结直肠肛门乳房食管胰脏胆囊及其他脑及中枢神经系统白血病死亡率(10万分之)乳腺癌死亡率列中国女性恶性肿瘤第5位年轻女性中乳腺癌的特点l年轻女性中，乳腺癌是一种相对罕见的疾
3、病1l年轻乳腺癌的诊断：中西方差异2-尽管在部分西方国家中年轻乳腺癌患者的数量逐年升高，但是每年诊断为乳腺癌的患者中仅5%为年轻者-然而，亚洲地区所报告的年轻乳腺癌的诊断率是西方的2倍甚至3倍l根据国际癌症研究署(IARC)的统计：2008年中国40岁乳腺癌患者比例远高于欧洲和美国21.Tang LC,et al.Breast Cancer Res Treat 2010;122:95-104.2.刘鑫等.中华医学杂志 2011;26(91):1817-1820.年轻乳腺癌患者较年长患者经历更多严重的问题l年轻乳腺癌患者较年长患者经历更多严重的问题：-预后不佳1-经过多种治疗后产生的闭经1-生育
4、功能保留1-社会精神压力1-对治疗后哺乳的关注2l40岁双侧乳腺癌患者渴望能降低双侧乳腺癌风险并改善生存期31.Tang LC,et al.Breast Cancer Res Treat 2010;122:95-104.2.Gonalves V,et al.Hum Reprod Update 2013.3.Rosenberg SM,et al.Ann Intern Med 2013;159:373-381.一项对我国2593例年龄不超过50岁的可手术乳腺癌患者进行的预后分析，评价了不同年龄组患者的生存率和无复发/转移生存率Tang LC,et al.Breast Cancer Res Trea
5、t 2010;122:95-104.40岁早期乳腺癌患者的预后较差(全组)1.00.80.60.40.20.00244872961201.00.80.60.40.20.0024487296120时间(月)时间(月)41-50岁 40岁HR=1.7595%CI:1.25-2.44P0.001HR=1.8995%CI:1.49-2.39P40岁：-更多浸润性导管癌-更多肿瘤20mm-组织学分级更高-更多淋巴血管浸润-更高Ki-67表达-更低的Luminal A型比例Neslihan C,et al.2013 SABCS 6-05-22.多因素logistic回归分析OR(95%CI)p值多病灶2.
6、6(1.4-4.5)0.001淋巴血管浸润2.1(1.2-3.6)0.008分子分型2.4(1.1-5.1)40岁40岁乳腺癌患者IV期疾病比例增长速率快于年老患者l1998-2009年年轻患者的IV期疾病比例增长速率快于年老患者Yao K,et al.2013 SABCS 3-06-14.来自美国国家癌症数据库的研究(1998-2009年)患者比例43210IV期70岁199819992000200120022003200420052006200720082009年轻乳腺癌的流行病学及临床病理特征：小结l乳腺癌发病率和死亡率分别在中国恶性肿瘤中排名第一和第五l年轻患者的乳腺癌具有更强的生物学
7、侵袭性-淋巴血管浸润，多病灶-更高的肿瘤分级-预后不佳的分子分型l年轻乳腺癌患者临床预后更差-初诊早期患者经根治性治疗后有更高的进展复发风险-初诊晚期比例升高年轻乳腺癌患者需要更加积极的治疗目录l年轻乳腺癌的流行病学及临床病理特征lHR+年轻乳腺癌患者的辅助内分泌治疗l年轻乳腺癌内分泌治疗的新发展如何应对生物学侵袭性强，预后差的较年轻患者的乳腺癌？联合方案延长治疗时间更加积极的治疗方案卵巢功能抑制显著降低乳腺癌复发及死亡风险Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG).Lancet 2005;365:1687-1717.EB
8、CTCG荟萃分析51.6%年复发风险17%复发风险47.3%15复发率(%)15年绝对获益4.3%60504030201000510Log-rank 2P=0.00001年事件发生率比 0.83(SE=0.038)对照组卵巢功能抑制组时间(年)年乳腺癌死亡风险13%乳腺癌死亡率(%)15乳腺癌死亡风险43.5%40.3%15年绝对获益3.2%60504030201000510Log-rank 2P=0.004年事件发生率比 0.87(SE=0.045)对照组卵巢功能抑制组时间(年)N=7601N=7601诺雷得对照卵巢切除的关键临床研究l主要终点：无失败生存(FFS)，总生存(OS)随机入组(
9、n=136)诺雷得组 3.6mg/月(n=69)卵巢切除组(n=67)绝经前ER+和/或PgR转移性乳腺癌(N=138)Intergroup研究：多中心、随机对照Taylor CW,et al.J Clin Oncol 1998;16:994-999.诺雷得单药去势与手术去势疗效相似，可避免手术以诺雷得为代表的GnRHa是卵巢抑制的首选2:避免手术,作用可逆,保留生育能力1.Taylor CW,et al.J Clin Oncol 1998;16:994-999.2.McDonald Wade S,et al.Oncology 2008;75:192-202.10080604020002448
10、72时间(月)总生存概率(%)P=NSHR=0.8095%CI:0.53-1.20诺雷得手术去势风险患者例数死亡例数6967444896IBCSG VIII 研究l1063名淋巴结阴性、可评估的绝经前/围绝经期患者l68%患者ER阳性，20%患者年龄39岁l中位随访84个月l终点指标：DFS/OS诺雷得 3.6mg/28d 2年CMFx6 疗程CMFx6疗程后，使用诺雷得3.6mg/28d，18个月手术随机1:1:1International Breast Cancer Study Group.JNCI 2003;95:1833-1846.IBCSG VIII研究：中位随访12.1年，激素受体
11、阳性，40岁亚组CMF序贯戈舍瑞林组显著改善DFSKarlsson P,et al.Ann Oncol 2011;22(10):2216-2226.CMF(n=52)CMF戈舍瑞林(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF戈舍瑞林 vs.CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080时间(年)DFS(%)100荟萃分析：诺雷得联合标准治疗使年龄40岁患者获益更显著诺雷得联合标准辅助治疗，40岁患者的复发风险与死亡风险降幅比全组更多P=0.04P=0.01P=0.04P=0.0113.2%(%)13.3%
12、一项GnRHa辅助治疗绝经前激素受体阳性乳腺癌的随机辅助研究个体患者数据的荟萃分析，共纳入16项研究，11906例患者，其中激素受体阳性9022例(75.8%)Cuzick J,et al.Lancet 2007;369:1711-23如何应对生物学侵袭性强，预后差的较年轻患者的乳腺癌？联合方案延长治疗时间更加积极的治疗方案ATLAS他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌，10年 vs.5年：结果复发与乳腺癌死亡50%40%30%20%10%0%051015时间(年)5年：15年25.1%10年：15年21.4%第5-9年：RR=0.90 (0.79-1.02)第10+年：RR=0.75(0.62
13、-0.90)复发50%40%30%20%10%0%051015时间(年)5年：15年15.0%10年：15年12.2%第5-9年：RR=0.97(0.79-1.18)第10+年：RR=0.71(0.58-0.88)乳腺癌死亡ATLAS=Adjuvant Tamoxifen-Longer Against ShorterDavis C,et al.Lancet 2013;381:805-816.激素受体阳性乳腺癌妇女完成5年他莫昔芬治疗(N=6846)继续5年他莫昔芬治疗停止他莫昔芬治疗R10年组5年组主要终点：OSaTTom：他莫昔芬10年 vs.5年：乳腺癌复发2008 ASCO0246810
14、12010203040复发率(%)入组时间(年)复发人数 437 vs.456RR=0.95(95%CI 0.83-1.09)P=NS10年(n=3468)5年(n=3484)2p=0.5Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.aTTom：他莫昔芬10年 vs.5年：乳腺癌复发2013 ASCO03691215010203050402p=0.003复发人数 580 vs.672RR=0.85(95%CI 0.76-0.95)P=0.003自2008年起复发人数 143 vs.216复发率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3484)Gray R,et
15、 al.2013 ASCO Abstract 5.乳腺癌死亡率10年 vs.5年aTTom(n=6934ER+/UK)10年 vs.5年ATLAS(n=10,543ER+/UK)10年 vs.5年aTTom&ATLAS(n=17,477ER+/UK)5-9年：RR(95%CI)1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.090.97(0.84-1.15)10+年：RR(95%CI)0.751(0.63-0.90)0.753(0.63-0.90)0.755(0.65-0.86)所有年份：RR(95%CI)0.882(0.74-1.03)0.834(0.73-0.94)0.856(0.7
16、7-0.94)1p=0.0072p=0.13p=0.0024p=0.0045p=0.000046p=0.001OS:10年 vs.5年aTTom&ATLAS(n=17,477ER+/UK)0.99(0.89-1.10)0.847(0.77-0.93)0.918(0.84-0.97)7p=0.00078p=0.00810年他莫昔芬治疗是绝经前及围绝经期患者的新选择Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.BINV-J目录l年轻乳腺癌的流行病学及临床病理特征lHR+年轻乳腺癌患者的辅助内分泌治疗l年轻乳腺癌内分泌治疗的新发展预测化疗诱导闭经(CRA)的生物标志物：AMHl
17、AMH是一种由卵巢粒层细胞产生的二聚化糖蛋白，是卵巢功能储备的潜在生物标志物-AMH抑制FSH引起的过度卵泡招募-在总体人群中，AMH水平反映了卵巢功能储备功能，在成年女性中，AMH随年龄增长自上降低-较低的AMH水平可预测较低的IVF成功率n1.0-3.5ng/mL与较好的IVF结果相关n45岁(参照=40)3.5817.30.92-13.83.1-97.450.060.0012白种人1.310.31-5.510.71贝伐珠单抗治疗3.261.01-10.50.05内分泌治疗1.072.35-3.270.90Ruddy KJ,et al.2013 ASCO Abstract 9508.因素O
18、R95%CIPAMH(ng/mL)0.410.18-0.930.0341-45岁(参照=40)45岁(参照=40)1.9421.90.46-8.22.22-216.470.360.008白种人0.580.09-3.530.55贝伐珠单抗治疗1.060.21-5.210.94内分泌治疗2.170.59-7.970.2412个月CRA的预测因素 18个月CRA的预测因素 结论与思考l化疗前AMH是预测CRA的良好生物标志物1-较低的基线AMH水平与更高的18个月CRA相关，这与另一项研究结果相似2l需要在生存者中开展扩大随访和更大型的研究1：-评估测定AMH是否对某一亚组患者最有意义(如40岁？)
19、-评估治疗前AMH与生育力、绝经症状和疾病结果的相关性-探索临床预后阈值l收集生物标志物有助于为生存期间的临床医护工作提供有用的信息，应当成为研究关注点11.Ruddy KJ,et al.2013 ASCO Abstract 9508.2.Anderson RA，et al.Eur J Cancer 2013;49:3404-3411.2年时闭经患者的治疗前AMH显著低于未闭经患者(4.0 vs.17.2pmol/L,P0.0001)治疗前AMH水平是2年卵巢功能的独立预测因素(P=0.005)2总结l年轻乳腺癌患者临床预后更差，需要更加积极的治疗l诺雷得联合三苯氧胺对年轻乳腺癌患者的辅助内分泌治疗获益更显著l年轻乳腺癌的辅助内分泌治疗可以将三苯氧胺延长至10年谢谢