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1、乳腺癌的内分泌治疗江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院20152015年年1212月月1818日日主要内容主要内容概述概述乳腺癌的内分泌治疗辅助内分泌治疗转移性乳腺癌内分泌治疗乳腺癌的主要治疗方法化学治疗化学治疗内分泌治内分泌治疗疗手术治疗手术治疗靶向治疗靶向治疗放射治疗放射治疗乳腺癌术后复发风险的分组乳腺癌术后复发风险的分组中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2015版版乳腺癌分子分型的标志物检测和判定乳腺癌分子分型的标志物检测和判定中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2015版版乳腺癌不同分子分型的术后辅助治疗推荐乳腺癌不同分子分型的术后辅助
2、治疗推荐中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2015版版雌激素与乳腺癌雌激素与乳腺癌A：雌激素受体B：雌激素C：雌激素辅助蛋白D：细胞核E：细胞内的 DNA (遗传物质)肿瘤细胞复制增生肿瘤细胞复制增生雌激素是乳腺癌重要的促进因子雌激素是乳腺癌重要的促进因子大约大约50-60%的乳腺癌激素受体的乳腺癌激素受体(ER、PR)阳性阳性乳腺癌内分泌治疗作用机制LHRH(下丘脑)促性腺激素(FSH+LH)促肾上腺皮质激素肾上腺脑垂体雌激素雄激素 雌激素外周转化(芳香化酶)卵巢LHRHa第三代芳香化酶抑制剂ACTH=促肾上腺皮质激素 FSH=卵泡刺激素 LH=黄体生成素LHR
3、H=黄体生成素释放激素SERMs=选择性雌激素受体调节剂抗雌激素药常用内分泌治疗药物抗雌激素类：他莫西芬（三苯氧胺）、托瑞米芬、氟维司群（绝经后）第三代芳香化酶抑制剂：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦（绝经后）黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂：戈舍瑞林、亮丙瑞林（绝经前）孕激素：甲地孕酮、甲羟孕酮（绝经前、绝经后）绝经的定义中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2015版版主要内容主要内容概述乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗转移性乳腺癌内分泌治疗5 5年辅助年辅助TAM治疗的获益治疗的获益5年辅助年辅助TAM对比对比AI的获益的获益H H
4、R阳性患者的远期复发阳性患者的远期复发A ATLAS研究：研究：5年年TAM对比对比10年的获益年的获益MA17：5年TAM后续来曲唑5年TEXT和SOFT研究设计入组时间：2003.11-2011.04术后绝经前12周计划卵巢功能抑制有无计划化疗均可绝经前术后12周未使用化疗化疗后未闭经或8个月内恢复月经或随机化他莫昔芬 5年他莫昔芬卵巢抑制 5年依西美坦卵巢抑制 5年随机化他莫昔芬卵巢抑制 5年依西美坦卵巢抑制 5年他莫昔芬卵巢抑制 5年依西美坦卵巢抑制 5年联合分析(N=4690)中位随访时间5.7年TEXT&SOFT依西美坦联合OFS改善DFSDFS(%)时间(年)依西美坦+OFS(n
5、=2346)他莫昔芬+OFS(n=2344)P=0.0002HR=0.72(0.60-0.85)91.1%87.3%10080604020001234565年DFS差异3.8%中位随访5.7年Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.SOFT 研究设计：入组时间：2003.11-2011.04未化疗（47%）绝经前术后12周（术后中位时间=1.8个月）两组特征化疗（53%）化疗结束后的8个月内且仍未绝经（术后中位时间=8.0个月）随机化分组Suppression of Ovarian Function Trial(N=3,047)他莫昔芬 5年 (N=1,0
6、18)他莫昔芬卵巢抑制 5年 (N=1,015)依西美坦卵巢抑制 5年 (N=1,015)*依据E2的测定在绝经前状态主要研究终点：主要研究终点：DFS中位随访中位随访5.6年年亚组分析：辅助化疗的患者亚组分析：辅助化疗的患者亚组分析：亚组分析：35岁以下患者岁以下患者辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗2015年年NCCN指南指南-辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗2016年年NCCN指南指南主要内容主要内容概述乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗辅助内分泌治疗转移性乳腺癌内分泌治疗转移性乳腺癌内分泌治疗 MBC的治疗目标及预后 治疗目标治疗目标l延长生存l改善生活质量l缓解症状 预后预后l大多数无法治愈
7、l中位OS为2-3年l部分患者可长期生存 MBCMBC的治疗方法的治疗方法全身治疗全身治疗l化疗化疗l内分泌治疗内分泌治疗l分子靶向治疗分子靶向治疗l双磷酸盐：骨转移双磷酸盐：骨转移 高钙血症高钙血症l支持治疗支持治疗局部治疗局部治疗l放疗：骨转移伴发疼痛或骨折风险时放疗：骨转移伴发疼痛或骨折风险时 脑转移、脊髓转移脑转移、脊髓转移 伴发疼痛的软组织转移伴发疼痛的软组织转移l手术：局限的转移灶手术：局限的转移灶 腔道梗阻腔道梗阻l胸腔、心包积液的局部治疗胸腔、心包积液的局部治疗 全身治疗为主，必要时配合放疗、手术等局部治疗全身治疗为主，必要时配合放疗、手术等局部治疗化化疗（单药）HER2(+)
8、HER2(+)内分泌治内分泌治疗内分泌治内分泌治疗 抗抗HER2治治疗化化疗化化疗+抗抗HER2治治疗HER2()HER2(+)化化疗+抗抗HER2治治疗或或 曲妥珠曲妥珠单抗抗单药HER2()HER2(+)化化疗化化疗+抗抗HER2治治疗无严重脏器受累无严重脏器受累或症状性脏器转移或症状性脏器转移无严重脏器受累或症状性脏无严重脏器受累或症状性脏器转移器转移严重脏器受累或症状性脏器严重脏器受累或症状性脏器转移转移严重脏器受累严重脏器受累或症状性脏器转移或症状性脏器转移ESMO指南对于绝经后指南对于绝经后HR+进展期乳腺癌进展期乳腺癌一线内分泌治疗的推荐一线内分泌治疗的推荐ABC,advance
9、d breast cancer;ER,oestrogen receptor;ESMO,European Society for Medical Oncology;ET,endocrine therapy;ChT,chemotherapy;HER2,human epidermal growth factor receptor 2;HR,hormone receptor;T,trastuzumab.Image adapted from Cardoso F,et al.Ann Oncol.2012;23(suppl 7):v11v19.+HER2()ERHER2()28他莫西芬治疗他莫西芬治疗MBC
10、疗效疗效AI对比对比TAM一线治疗一线治疗MBCRobertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.FIRSTFIRST研究：氟维司群对比阿那曲唑一线研究：氟维司群对比阿那曲唑一线治疗治疗MBCMBC的的期临床研究期临床研究主要终点临床获益率次要终点 客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性探索性终点探索性终点后续治疗最佳疗效后续治疗最佳疗效血清肿瘤标记物改变患者血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局中的后续临床结局激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机随机(1:1)、II期、期、开放研究开放研究(n=205)氟
11、维司群氟维司群 500 mg(500 mg i.m.第第0、14、28天，天，之后每之后每28天治疗天治疗)n=102阿那曲唑阿那曲唑1 mg(1 mg p.o.每日每日)n=103进展进展进展进展随访随访随访随访FIRSTFIRST主要终点主要终点:临床获益率临床获益率所有随机分组患者所有随机分组患者(n=205)(n=205)临床获益率临床获益率氟维司群氟维司群 500mg%（临床获益总患者数（临床获益总患者数/患者总数）患者总数）阿那曲唑阿那曲唑 1mg%（临床获益总患者（临床获益总患者数数/患者总数）患者总数）比值比（比值比（95%置信区间）置信区间）p-值值绝对差绝对差（95%置信区
12、间）置信区间）72.5%(74/102)67.0%(69/103)1.30(0.72，2.38)0.3865.6%（-7.8%，15.8%）CBR：临床获益：临床获益Robertson et al.J Clin Oncol 2009FIRST:至疾病进展时间FIRST:总生存期分析2024/6/8 CONFIRM研究研究:氟维司群氟维司群500mg对比对比250mg治疗治疗MBC的的III III 期期临床研究床研究主要终点：PFS（无进展生存）次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL绝经后绝经后ER+晚期乳晚期乳腺癌患者腺癌患者(N=736)既往内分泌治疗既往内分泌治疗后
13、疾病进展后疾病进展 可测量可测量/评估病灶评估病灶主要终点主要终点PFS芙仕得芙仕得500mgD0、14、28 q4w芙仕得芙仕得250mg q4wRDi Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.CONFIRMCONFIRM主要终点：主要终点：PFSPFSCONFIRM次要终点：次要终点：OS江苏省肿瘤科医疗质量控制中心38BOLERO-2BOLERO-2研究：依西美坦研究：依西美坦依维莫司依维莫司治疗治疗MBCMBC的的IIIIII期临床研究期临床研究CI,confidence interval;CT,chemotherapy;EVE,evero
14、limus;EXE,exemestane;HR,hazard ratio;NSAI,nonsteroidal aromatase inhibitor;PBO,placebo;PFS,progressionfree survival.*33个患者接受了新辅助治疗.Campone M,et al.Presented at the 2013 St Gallen international Breast Cancer Conference,Poster 27638随机分层1.既往内分泌治疗的敏感程度2.有无内脏转移 不允许交叉换药依维莫司依维莫司 10 mg/day+依西美坦依西美坦 25 mg/da
15、y(n=485)安慰剂安慰剂+依西美坦依西美坦25 mg/day(n=239)主要终点主要终点:PFS次要终点次要终点:OS,ORR,CBR,safety,QOL,bone markersN=724*ER+HER2NSAI失败失败绝经后晚期乳腺癌患者绝经后晚期乳腺癌患者在辅助治疗期间或结束后在辅助治疗期间或结束后12个月内复发个月内复发 或者或者晚期治疗期间或结束后晚期治疗期间或结束后1个月内疾病进展的患者个月内疾病进展的患者38江苏省肿瘤科医疗质量控制中心39BOLERO-2BOLERO-2研究：研究：PFS(A)当地评估当地评估(B)中央评估中央评估CI,confidence interv
16、al;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazard ratio;PBO,placebo.Yardley DA et al.Adv Ther.2013 Oct;30(10):87084EVE+EXEPBO+EXE020406080100ABHR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rank P 0.0001Kaplan-Meier 中位值中位值EVE+EXE:7.8 月月PBO+EXE:3.2 月月时间（周）时间（周）06 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72485 436 366 304257 221185 158 1
17、24 91 66 50 35239 190 132 96 6750 39 30 21 15 1085删失时间删失时间EVE+EXEPBO+EXE0612 18 24 30 36 42 48 54 60 66724852394271793591142927623956211391663114027108167713629486324Probability of Event,%020406080100Probability of Event,%HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rank P 12 vs.12个月或初始为晚期疾病)主要终点：PFS统计学：期望得到中位PFS从9个
18、月延长到13.5个月Finn RS,et al.2012 SABCS Abstract S1-6.*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂ER+,HER2-CCND 1扩增和/或p16 缺失乳腺癌(N=99)PD 0332991 125 mg qd+来曲唑2.5mg qd来曲唑2.5mg qdRER+,HER2-乳腺癌(N=66)PD 0332991 125 mg qd+来曲唑2.5mg qd来曲唑2.5mg qdR第一部分第二部分PALOMA1/TRIO-18研究结果：PFSPALOMA3研究研究:氟维司群氟维司群 palbociclib治疗绝经前治疗绝经前/后后HR+HER2-且既往
19、内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者且既往内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者的双盲、的双盲、期临床研究期临床研究绝经后患者必须对既往芳香酶抑制剂治疗发生进展安慰剂安慰剂(服药服药3周，停药周，停药1周周)+氟维司群氟维司群(500mg IM q4w)Palbociclib(125mg/d口服口服3周后停药周后停药1周周)+氟维司群氟维司群(500mg IM q4w)N=521HR+,HER2-ABC绝经前绝经前/围经期围经期*或绝经后或绝经后既往内分泌治疗进展既往内分泌治疗进展12月内辅助治疗月内辅助治疗治疗治疗ABC既往既往1化疗治疗化疗治疗ABC*都接受戈舍瑞林随机(2:1)N=521分层内脏转
20、移对既往激素治疗敏感绝经前/围绝经期 vs 绝经后n=347n=174Turner NC,et al.2015 ASCO Abstract LBA502l主要终点研究者评估的无进展生存期(PFS)l次要终点客观缓解和临床获益率总生存期(OS)安全性生物标记物患者报告结果PALOMA3研究：研究：主要终点PFS(ITT人群)Palbociclib+氟维司群(n=347)安慰剂+氟维司群(n=174)中位PFS，月 9.23.8(95%CI)(7.5,NE)(3.5,5.5)HR(95%CI)0.422(0.318，0.560)双侧P值0.000001PFS(%)患者风险例数时间(月)NE：不可估
21、Turner NC,et al.2015 ASCO Abstract LBA502转移性乳腺癌内分泌治疗的药物乳腺癌内分泌治疗小结乳腺癌内分泌治疗小结(1)术后辅助内分泌治疗术后辅助内分泌治疗 绝经前绝经前：他莫昔芬、卵巢功能抑制+他莫昔芬卵巢功能抑制+AI选择需要考虑患者复发风险、年龄、辅助化疗后是否绝经等因素 绝经后绝经后：AI、TAM乳腺癌内分泌治疗小结(2)晚期乳腺癌内分泌治疗晚期乳腺癌内分泌治疗适应证适应证ER和(或)P R 阳性的复发或转移性 乳腺癌、骨或软组织转移无症状的内脏转移、DFS较长绝经前绝经前：先行卵巢去势，然后按绝经后患者治疗绝经后绝经后：AI、雌激素受体调变剂、(他莫昔芬和托瑞米芬)、雌激素受体下调剂(氟维司群)、内分泌+靶向药物（依维莫司、palbociclib）孕酮类药物(甲地孕酮)、Thank youThank you