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1、神经系统神经系统中枢神经中枢神经周围神经周围神经中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药传出神经系统药传出神经系统药传入神经传入神经传出神经传出神经镇静催眠药等镇静催眠药等抗癫痫抗癫痫咖啡因等咖啡因等局麻药局麻药感受器 中枢神经 效 应 器传入神经传入神经传出神经传出神经局麻药局麻药传出药物传出药物 交感副交感交感副交感 运动神经运动神经影响神经活动类药物影响神经活动类药物第五章第五章 镇静催眠药和抗癫痫药镇静催眠药和抗癫痫药（sedative-hypnotic and antipileptics)(P74)第一代：巴比妥类第一代：巴比妥类(耐药性和依耐性，精耐药性和依耐性，精)第二代：第二代
2、：苯二氮卓类（苯二氮卓类（20/60）第三代：咪唑并吡唑类（欧美，第三代：咪唑并吡唑类（欧美，2090）其它：其它：喹唑酮类，吡咯酮类，氨基甲酸类喹唑酮类，吡咯酮类，氨基甲酸类中枢神经系统抑制药物中枢神经系统抑制药物镇静药物镇静药物催眠药药物催眠药药物全身麻醉全身麻醉第一节 苯二氮卓类催眠镇静静药一、1,4-苯二氮卓类药物的发现1、预设计为苯并庚噁二嗪类催眠类化合物二、苯二氮卓类药物的作用机制二、苯二氮卓类药物的作用机制GABA及其受体及其受体（一）（一）GABA(-氨基丁氨基丁酸酸)：为中枢的重要为中枢的重要抑制抑制性神经递质性神经递质，广泛而非，广泛而非均匀地分布于脑内。它均匀地分布于脑内
3、。它由谷氨酸经谷氨酸脱羧由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱羧而生成。通过与酶脱羧而生成。通过与 GABA受体结合而产生受体结合而产生作用。作用。（二）（二）GABA受体受体 GABA实际是一种微管蛋白实际是一种微管蛋白（Tbulin），），三种亚性：三种亚性：GABAA、GABAB、GABAC，而，而脑内主要是脑内主要是GABAA。GABAA受体由受体由5种亚基种亚基(、)组成（主要存在于脑部）。组成（主要存在于脑部）。5种亚基围绕成中空的氯离子通道。种亚基围绕成中空的氯离子通道。在在 亚基上有亚基上有GABA结合点结合点，在其它，在其它部位有调节部位有调节GABA受体氯离子通道的受体氯离子通道的其它结
4、合点其它结合点(苯二氮卓类、巴比妥类、苯二氮卓类、巴比妥类、印防已毒素、类固醇、兴奋剂印防已毒素、类固醇、兴奋剂)。二、苯二氮卓类药物的作用机制二、苯二氮卓类药物的作用机制 当上述物质与当上述物质与相应结合点结相应结合点结合合后，可引起后，可引起受体构象变化受体构象变化，从，从而影响受体与而影响受体与GABA的亲和力及的亲和力及氯离子通道的氯电导。氯离子通道的氯电导。BZ位点在位点在 亚基上，亚基上，BZ类类药物与其结合后，可增强药物与其结合后，可增强GABAA受体与受体与GABA的亲和力，的亲和力，增增加氯通道的开放频率加氯通道的开放频率，从而增强，从而增强GABA的作用的作用。巴比妥类结合
5、位点在氯通道巴比妥类结合位点在氯通道上。当巴比妥类与相应位点结合上。当巴比妥类与相应位点结合后，即可使氯通道开放，又可延后，即可使氯通道开放，又可延长氯通道开放时间。长氯通道开放时间。印防已毒素与位于氯通道上印防已毒素与位于氯通道上的相应位点结合后则可阻塞氯通的相应位点结合后则可阻塞氯通道。道。3 苯二氮卓类药物的作用机理苯二氮卓类药物的作用机理中中枢枢神神经经抑抑制制性性递递质质 氨氨基基丁丁酸酸（GABA），作作用用于于GABA受受体体（配配体体依依赖赖性性Cl-通通道道），使使与与其其偶偶联联的的Cl-通通道道开开放放增增多多，Cl-进进入入细细胞胞内内增增加加，产产生生超极化而致中枢神
6、经系统抑制超极化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与苯二氮卓受体与GABA受体复合受体复合 GABAA受受体体激激动动剂剂，当当苯苯二二氮氮卓卓类类药药物物占占据据苯苯二二氮氮卓卓受受体体时时，促促进进GABA与与其其受受体体的的结结合合，使使Cl-通通道道开开放放的的频频率率增增加加，氯氯离离子子内内流流，神神经经细细胞胞超超极极化而化而产生中枢抑制的药理作用产生中枢抑制的药理作用。苯二氮卓类药物的代谢早期该类药物的作用特点：低受体亲和力消除缓慢三、苯二氮卓类药物的发展和构效关系三、苯二氮卓类药物的发展和构效关系1、3位引入手性碳产生活性的差别位引入手性碳产生活性的差别苯二氮卓类药物的构效关系
7、苯二氮卓类药物的构效关系2 A环上环上7位有吸电子基团增加活性位有吸电子基团增加活性 A环环 7位引入吸电子取代基，位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为活性增强，顺序为NO2 Br CF3 Cl；在在6、8或或9位引入这些位引入这些取代基则活性降低；取代基则活性降低；C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位位引引入入吸吸电电子子基基，活活性增强性增强 Cl F Br NO2 CF3 H 其其他他取取代代基基无无论论引引入入到到3或或4位，均使活性降低。位，均使活性降低。3 C环上环上2位取代基对活性的影响位取代基对活性的影响B环 B环是活性必需结构;1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基
8、等基团;2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降;1,2位拼合三唑杂环，代谢稳定性提高，与受体亲和性提高，药物活性显著提高。3位引入羟基使毒性下降;4 1位和位和2位拼入三氮唑可提高稳定性位拼入三氮唑可提高稳定性B环 4,5位双键是药效团，双键饱和后，活性下降;5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低;4,5位双键是药效团，拼合杂环形成前药，减慢开环代谢，可提高活性。6、生物电子等排体仍有较好的、生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用镇静催眠作用 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性。代表性药物代表性药物西泮和唑仑类西泮和唑仑类地西泮地西泮 硝西泮硝西泮 氯硝西泮氯硝西泮劳拉西泮
9、劳拉西泮艾司唑仑艾司唑仑阿普唑仑阿普唑仑三唑仑三唑仑奥沙唑仑奥沙唑仑卤沙唑仑卤沙唑仑美沙唑仑美沙唑仑地西泮（地西泮（Diazepam）（精）（精II）7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7-氯氯-1,3-二氢二氢-1-甲基甲基-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮口服后，胃液中口服后，胃液中4,5位水解位水解开环；肠道内又闭环成原药。开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性代谢产物奥沙西泮仍有活性二氮卓类药物的理化性质二氮卓
10、类药物的理化性质水解开环：空气中稳定，酸、碱中受热水解4,5位间水解是可逆的，特别是在7位和1,2位有吸电子基时（胃肠道反应）。地西泮溶于硫酸，在紫外灯下显黄绿色荧光，鉴别药物。合成方法合成方法地西泮（Diazepam）的合成路线3-苯苯-5-氯嗯呢氯嗯呢盐酸乌洛托品盐酸乌洛托品奥沙西泮（奥沙西泮（Oxazepam）（精）（精II）5-苯基-3-羟基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮去甲羟安定水解反应水解反应合成方法合成方法艾司唑仑（艾司唑仑（Estazolam）（精）（精II）6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑并4,3a1,4苯并二氮唑舒乐安定理化性质理化性质
11、思考题：思考题：该药物的决定方法是什么？该药物的决定方法是什么？合成方法合成方法第二节 非苯氮卓类GABAA受体激动剂（Nonbenzodiazepine GABAA Agonists作用机制GABAA受体激动剂吡咯酮类（Pyrrolidones）咪唑并吡啶（Imidazo Pyridines）类别吡咯酮类（吡咯酮类（Pyrrolidones）作用特点作用特点 1、作用位点与苯二氮卓的结合位点完全不同，2、催眠迅速，提高睡眠质量，3、代谢物可从同业派出，有苦味感，改变味觉佐匹克隆（佐匹克隆（Zopiclone）4-甲基-1-哌嗪羧酸-6-（5-氯-2-吡啶）-6,7-二氢-7-氧-5H-吡咯并
12、3,4-b哔嗪-5-醇酯 突然停药会产生戒断症状，白色结晶，微溶于水佐匹克隆（佐匹克隆（Zopiclone）手性影响手性影响S型=右旋短效催眠作用R型=左旋引起毒副作用主要原因合成方法合成方法二、咪唑并吡啶类吡唑旦作用特点1、与GABA受体无高的亲和力，但选择性高2、对苯二氮杂卓受体（BZR1）的亲和力强于BZR2，并且在受体上另有特殊的结合位点，调节氯离子的通道。3、药理作用不同苯二氮卓类药物4、半衰期为2.5h，作用维持1.6h5、撤药是无反弹，副作用小，对呼吸无抑制作用二、咪唑并吡啶类作用特点作用特点1、恒定的脂水分配系数（lgP=1.23），2、与BZR1受体相互作用，形成中枢神经GA
13、BAA受体-Cl-通道复合物。3、药理作用不同苯二氮卓类药物4、半衰期短，在1-7h，5、首过效应强，生物利用度为30%酒石酸吡唑旦（ZolpidemTartrate，精II）N,N,6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑并1,2-a吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐白色结晶，溶于水，固体状态对光，热均较稳定唑吡旦代谢CYP3A4催化下进行代谢合成方法合成方法酒石酸唑吡旦（Zolpidem Tartrate）第三节第三节 抗癫痫药（抗癫痫药（Antiepileptics)癫痫：脑内癫痫：脑内异常放电导致异常放电导致的神经性疾病。的神经性疾病。GABA含量降低！含量降低！三种：全身性发作，部分发作，非典型
14、发作。三种：全身性发作，部分发作，非典型发作。1 抗癫痫药的作用机理：四方面靶点抗癫痫药的作用机理：四方面靶点1）离子通道（）离子通道（ion channel）：阻断：阻断Na离子通道离子通道（电压依赖型），阻止去极化放电。（电压依赖型），阻止去极化放电。2）提高脑内组织的兴奋阀；）提高脑内组织的兴奋阀；3）GABA系统调节；系统调节；4）异常）异常 信号。信号。抗癫痫药种类抗癫痫药种类Antiepileptics巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物苯二氮卓类苯二氮卓类二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类脂肪羧酸类磺酰胺类磺酰胺类其它类型其它类型3 药
15、学性质药学性质1）作用：镇静，催眠，抗惊厥，抗癫痫；）作用：镇静，催眠，抗惊厥，抗癫痫；2）副作用：有药物依赖和成瘾性；）副作用：有药物依赖和成瘾性；耐药性：用量不断增加；耐药性：用量不断增加；过量：呼吸抑制作用过量：呼吸抑制作用 1.巴比妥类药物作用机巴比妥类药物作用机 药药物物作作用用于于GABA（-羟羟基基丁丁酸酸）受受体体，延延长长氯氯离离子子通通道道时时间间而而增增加加氯氯离离子子内内流流，引引起起超超极极化化，产生中枢神经抑制作用。产生中枢神经抑制作用。神经细胞神经细胞兴奋传导兴奋传导钠钠离离子子内内流流或或氯离子外流氯离子外流神经细胞神经细胞去极化去极化神经细胞两侧神经细胞两侧电
16、位差减小电位差减小二、巴比妥类及其同型物二、巴比妥类及其同型物2）弱酸性，成钠盐，溶解在）弱酸性，成钠盐，溶解在NaOH中中3）水解：碱性）水解：碱性or高温：制剂为粉针高温：制剂为粉针4）与）与AgNO3成难溶盐（成难溶盐（P107）5）与吡啶和）与吡啶和CuSO4溶液生成络合物溶液生成络合物-显色显色巴比妥：紫色；硫巴比妥：绿色巴比妥：紫色；硫巴比妥：绿色4 巴比妥类药物的一般性质巴比妥类药物的一般性质1）互变异构成烯醇式）互变异构成烯醇式1）C-5上两上两H必须被取代，才有效。必须被取代，才有效。2）R1，R2可以为烷烃，烯烃，芳烃等，可以为烷烃，烯烃，芳烃等，CR1+CR2=48，比较
17、合适，有较好的，比较合适，有较好的LgP；3）在）在-NHCO-引入甲基，脂溶性增加；引入甲基，脂溶性增加；4）2位位C=O变变为为S=O，脂脂溶溶性性增增大大，起起效效快快，作作用时间短。用时间短。5.2 构效关系构效关系6、合成方法、合成方法通用方法：通用方法：2，5位取代基引入：先小基团，在引入大基团。位取代基引入：先小基团，在引入大基团。环化环化为什么不先环化，再引入烷基？为什么不先环化，再引入烷基？代谢5、代表药物、代表药物苯巴比妥苯巴比妥5-乙基乙基-5-苯基苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮）嘧啶三酮5-ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）p
18、yrimidinetrione副作用：副作用：1）长期服用成瘾）长期服用成瘾 2）大剂量时可抑制呼吸和造成中枢死亡。）大剂量时可抑制呼吸和造成中枢死亡。苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital)合成：特殊。课本合成：特殊。课本P882.巴比妥类同型物（Homotypical Drugs of Barbiturates）2 乙内酰脲类及其同型抗癫痫药乙内酰脲类及其同型抗癫痫药乙内酰脲类乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗
19、外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin，毒性小，毒性小，1947年年 口服吸快，口服吸快，1957年年结构类型结构类型替换部分替换部分X代表药物代表药物巴比妥类巴比妥类 Bariturates苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠苯妥因钠 Phenytoin sodium噁唑烷双酮类噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮Trimetha
20、dione丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺乙琥胺Ethosuximide开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲Phenacemide苯妥英钠苯妥英钠(Phenytoin Sodium)化学名：化学名：5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione 苯苯妥妥英英钠钠水水溶溶液液呈呈碱碱性性，因因苯苯妥妥英英酸酸性性弱弱于于碳碳酸酸，露露置置时时吸吸收收空空气气中中的的二二氧氧化化碳碳而而析析出出游游离离的的苯苯妥妥英英，呈呈现现混混浊浊。苯苯妥妥英英钠钠及及其其水水溶溶液液都都不不稳稳定定，
21、应应密密闭闭保保存存或或新新鲜鲜配配制制。苯苯妥妥英英钠钠水水溶溶液液与与硝硝酸酸银银或或硝硝酸酸汞汞试试液液反反应应，均均生生成成白白色色沉沉淀淀，但但不不溶溶于于氨氨试试液液中中。与与吡吡啶啶硫硫酸酸铜铜试试液液反反应应显显蓝蓝色色（巴巴比比妥妥类类显显紫紫色色），这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。，这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。三三、二二 苯苯 并并 氮氮 杂杂 卓卓 类类 抗抗 癫癫 痫痫 药药亚氨氏类（亚氨氏类（Iminostilbenes）奥卡西奥卡西Oxcarbazepine 1974年年上上市市，主主要要用用于于用用苯苯妥妥英英等等其其它它药药物物难难以以控
22、控制制的的大大发发作作、复复杂杂部部分分性性发发作作或或其其它它全全身身性性或或部部分分性性发发作作。卡卡马马西西平平-10,11-环环氧氧化化物物为为其其活活性性代代谢谢产产物物。还还具具有有广广谱谱抗抗惊惊，抗抗外外周周神神经经痛痛，抗抗利利尿尿，抗抗躁躁狂狂、抑抑郁郁，抗抗心心律律失失常常；肝肝、造血系统毒性。造血系统毒性。卡马西平卡马西平 Carbamazepine5H-二苯并二苯并b,f氮氮杂杂卓卓-5-甲酰胺甲酰胺 卡马西平的合成路线代谢四、GABA类似物（Analogues of GABA)脂肪羧酸类（Carboxylic Acid)Na+和和Cl-关系关系磺酰胺类抗癫痫药磺酰胺
23、类抗癫痫药化学名：化学名：7-氯氯-1,3-二氢二氢-3-羟基羟基-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮 奥沙西泮奥沙西泮(Oxazepam)：地西泮的体内活性代谢物，副：地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。作用小，用作抗焦虑药。思考题：思考题：1 掌握结构式和名称：巴比妥酸、苯巴比妥、异戊巴掌握结构式和名称：巴比妥酸、苯巴比妥、异戊巴比妥、地西泮、奥沙西泮、羟安定、艾司唑仑、三比妥、地西泮、奥沙西泮、羟安定、艾司唑仑、三唑仑、苯妥英钠和卡马西平。唑仑、苯妥英钠和卡马西平。2 地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？
24、对其生物利用度有何影响？生物利用度有何影响？3 奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？行鉴别？4 艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？影响？5 苯二氮苯二氮 类的基本结构中类的基本结构中1，3，7位引入取代基，对位引入取代基，对活性有何影响？活性有何影响？6 写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？无活性？7 为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？么苯巴比妥钠须制成粉针剂？8抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。9掌握药物合成：苯妥英钠、苯巴比妥、地西泮。掌握药物合成：苯妥英钠、苯巴比妥、地西泮。10 掌握苯巴比妥类和苯二氮卓类药物构效关系。掌握苯巴比妥类和苯二氮卓类药物构效关系。