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1、抗病毒治疗的历史和今天 乙肝和丙肝的治疗策略上海静安区中心医院上海静安区中心医院姚光弼教授姚光弼教授20032003年年8 8月月30 30 日日概 述近年来对慢性丙型和乙型肝炎治疗的最重要进展干扰素与利巴韦林联合治疗丙肝聚乙二醇化干扰素的开发口服核苷类抗乙肝药物丙型肝炎WHO.Wkly Epidemiol Rec.2000;75:18-19.HCV 感染：感染：全球性流行全球性流行10%No data availableHCV 感染感染人群人群全球HCV感染：1亿4千万 1亿7千万美国HCV感染：约4百万中国HCV感染：约4千万未来丙型肝炎造成的负担未来丙型肝炎造成的负担:2008估计估计2
2、008年增加的病例年增加的病例(%)61%68%279%223%528%0100200300400500600肝硬化肝硬化HCC失代偿性肝病失代偿性肝病肝脏相关的死亡肝脏相关的死亡肝移植的需要肝移植的需要Davis et al.Hepatology.1998.丙肝的转归过程丙肝的转归过程Alfredo Alberti.Journal of Hepatology 38(2003)S104S118丙肝的自然史急性丙肝慢性丙肝 5085肝硬化 2030失代偿 610肝癌 510死亡 51010-30年丙肝纤维化进展的3种模式Poynard T,et al.Seminar in liver disea
3、se 2000;20(1):47-55432101020304050年METAVIR 纤维化分期快速进展中度进展缓慢进展N=1157HCV定量的国际单位定量的国际单位检查方法检查方法转换转换Amplicor HCV Monitor v2.01 IU/mL=0.9 copies/mLCobas Amplicor HCV Monitor v2.01 IU/mL=2.7 copies/mLVersant HCV RNA 3.0 Quantitative Assay1 IU/mL=5.2 copies/mLLCx HCV RNA Quantitative Assay1 IU/mL=3.8 copies
4、/mLSuperQuant1 IU/mL=3.4 copies/mL几种几种HCV-RNA定量检测的比较定量检测的比较检查方法检查方法最低检出值最低检出值罗氏罗氏 Amplicor HCV Monitor v2.050 IU/mL罗氏罗氏 Cobas Amplicor HCV Monitor v2.0 600 IU/mL(5,000,000 IU/mL非线性非线性)拜耳拜耳Versant HCV RNA 3.0 615 IU/mL(7,700,000 IU/mL非线性非线性)雅培雅培LCx HCV RNA Quantitative Assay25 IU/mL(2,630,000 IU/mL非线
5、性非线性)NGI SuperQuant30 IU/mL(1,470,000 IU/mL非线性非线性)慢性慢性丙肝治疗的研究进展丙肝治疗的研究进展1.McHutchison JG et al.N Engl J Med.1998;339:1485-1492.2.Poynard T et al.Lancet.1998;352:1426-1432.3.Zeuzem S et al.N Engl J Med.2000;343:1666-1672.4.Lindsay KL et al.Hepatology.2001;34:395-403.5.Manns MP et al.Lancet.2001;358:9
6、58-965.6.Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.SVR(%)613413961010203040506070干扰素干扰素24 周周1998 年年1干扰素干扰素 48 周周1998 年年1干扰素干扰素+RBV1998 年年1,2Pegasys2000 年年3,4Pegasys+RBV2002 年年5,6*ITT 分析75Pegasys+RBV2002年年取得EVR并坚持全量的病人86%(n=390)65%(n=253)SVR14%(n=63)97%(n=61)派罗欣联合派罗欣联合RBV：治疗治疗12周时的预测周时的预测 所有患者所有患者(n=45
7、3)*HCV RNA 阴性或下降 2 log10 PCR法早期病毒学应答早期病毒学应答*是是否否Ferenci P.AASLD Annual Meeting.2001.35%(n=137)无无SVR3%(n=2)SVR无无SVR治疗新标准：个体化治疗丙肝方案结结 论论慢性丙肝正成为日趋严重的公共卫生问题，如何提高公众对丙肝的认识和提高诊断率是面临的主要问题近10年来，慢性丙肝的治疗取得了很大的进展，SVR从8%(普通IFN)增加至超过60%(派罗欣联合病毒唑1000-1200 mg/天，疗程48周)。NIH丙肝共识推荐聚乙二醇干扰素联合病毒唑作为慢性丙肝的一线方案派罗欣根据基因型和早期病毒学反
8、应而制定的个体化治疗方案更具有临床指导意义乙型肝炎全球全球HBV携带者的流行率携带者的流行率HBsAg 携带者的流行率8%资料不详原发性原发性 HCC的年发病率的年发病率病例/100,000 人口1331010150资料不详WHO.2003乙型肝炎在全球范围内的流行以及乙型肝炎在全球范围内的流行以及肝细胞肝癌的发病率肝细胞肝癌的发病率HBV基因型的分布及临床意义A型：西欧、北欧、北美、中非B型：东南亚、中国、日本C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 越南、太平洋群岛（波利尼西亚）D型：地中海盆地、中东、印度E型：非洲F型：美洲原住民、波利尼西亚G型：美国、法国自发性HBeAg血清转换：B早于
9、C肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：C B对干扰素治疗应答：A优于D，B优于C慢性乙肝的自然病程慢性乙肝的自然病程免疫耐受期：HBeAg+，HBV DNA高复制，ALT/AST正常免疫清除期：HBeAg血清转换，HBV DNA下降，ALT/AST升高非活动性携带状态：抗-HBe+，HBV DNA呈低水平，ALT/AST正常乙肝再活动：HBeAg+/，HBV DNA复升，ALT/AST升高HBV-DNA的检测的检测方法标本量灵敏度(pg/ml)拷贝/ml线性（拷贝/ml）bDNA(Bayer)15 l l2.57 X 1057 X 105 5 X 109杂交捕获(Digene)30 l l1 1
10、mlml0.50.021.4 X 1055 X 1032 X 105 1 X 1095 X 103 3 X 106液相杂交(Abbott)100 l l1.64.5 X 105(8 X 106)*5 X 105 1 X 10104 X 102 1 X 107PCR Amplicor(Roche)50 l l0.0014 X 102Cobas：102 105Taqman：102 1010分子信号10-50 l l 50501 X 106注：1pg HBV DNA=283,000 拷贝（相当于3 X 105 病毒基因组）*校正界限HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效阳性慢性乙肝的治疗疗效干扰素 安慰剂
11、 拉米夫定 安慰剂HBeAg转阴HBsAg转阴HBV-DNA转阴ALT正常 33%12%16%4%7.8%1.8%2%0%37%17%96%23%未评价 72%24%HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效阴性慢性乙肝的治疗疗效 干扰素 拉米夫定6个月 12个月 12个月 24个月 36个月治疗结束时反应*随访结束时反应*60-90%50-75%65-80%50-60%30-40%10-15%20-25%10-15%未知 10%*HBV-DNA转阴，ALT正常拉米夫定治疗慢性乙肝的拉米夫定治疗慢性乙肝的HBeAg转换率转换率拉米夫定治疗慢性乙肝的拉米夫定治疗慢性乙肝的YMDD变异发生率变异发生率慢性乙
12、型肝炎的现有治疗药物慢性乙型肝炎的现有治疗药物:缺陷缺陷传统传统IFN 疗效较低用药不方便，每周三次皮下注射 很多副反应核苷类似物核苷类似物(拉米夫定拉米夫定/阿地福韦阿地福韦)疗效较低 需要长期维持治疗停药后出现病毒反跳出现耐药突变株 美国肝脏病学会对慢性乙肝治疗的推荐意见(2001年）HBeAg HBV DNA ALT 治疗措施 +2 x ULN IFN-或 LAM +2 x ULN IFN-或 LAM 需长期治疗 2 x ULN 无须治疗 +/+肝硬化 代偿性:IFN 或 LAM 失代偿:LAM，疗程？肝移植 +/肝硬化 代偿性：观察 失代偿：肝移植欧洲肝病学会对慢性乙肝治疗的共识（20
13、02年）一线治疗：HBeAg阳性乙肝：4-6个月IFN-alfa 5MU 1/d或9-10MU 3/wHBeAg阴性乙肝：12-24个月IFN-alfa 5-6MU 3/w如果干扰素有禁忌、无效和不能耐受Lamivudine 100mg 1/d 至少1年Adefovir 10mg 1/d 至少1年如果有应答，继续治疗4-6个月，如果没有应答，权衡应答和出现耐药的可能性亚太区对慢性乙肝治疗的共识（2002年）HBsAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)ALT ULNALT ULNFU/3 months 2 X ULNFU/1-2 months评估是否失代偿评估是否失代偿是是否否NANA或或I
14、FN（激素）激素）反应反应无反应无反应监测监测其他方案其他方案FU/6 months聚乙二醇化技术可以克服传统干扰素IFN 的缺陷聚乙二醇化IFN-2a(40KD)(派罗欣)治疗HCV感染的疗效显著优于传统IFNII期研究已经显示派罗欣 治疗HBV具有很大的希望(194 HBeAg阳性慢性乙肝患者)新的新的HBV治疗药物治疗药物 派罗欣派罗欣 90 g派罗欣派罗欣 -治疗乙肝的联合应答率治疗乙肝的联合应答率*p=0.036*HBeAg 消失消失,HBV DNA 500,000c/mL,并且并且 ALT 恢复正常恢复正常0510152025304.5 MIU IFN-2a应答比率应答比率(%)1
15、80 g 270 g 12%n=5127%n=4928%n=4619%n=48P E G A S Y S All doses24%n=143派罗欣和干扰素对下降派罗欣和干扰素对下降HBeAg定量的作用定量的作用4.5 MIU IFN 4.5 MIU IFN -2a-2a90 90 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a(40KD)-2a(40KD)180 180 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a(40KD)-2a(40KD)270 270 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a(40KD)-2a(40KD)时间（周）时间（周）平均平均 HBeAg(PEIU/mL)020
16、040060080010001200140048121624基线基线2038%24%56%36%0%20%5 11治疗前治疗前 HBV DNA 水平的影响：水平的影响：HBeAg 消失消失n=13n=27n=34n=97n=3n=15Log10 HBV DNA17%25%17%44%HBV DNA 降低降低HBeAg 消失消失IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN -2a(40KD)qw应答率应答率(%)派罗欣对难治乙肝患者派罗欣对难治乙肝患者*的疗效的疗效n=16n=6n=16n=6*基线基线 ALT 低低(2 xULN)且病毒载量高且病毒载量高(HBVDNA 8 log10 copies/mL)II期试验显示新一代聚乙二醇干扰素派罗欣 比现有HBV治疗药物具有更好的疗效更强的病毒抑制作用 与传统干扰素相比，治疗普通患者和“难治性”患者的疗效均得到显著改善 我们期待目前正在进行的III期试验结果对派罗欣治疗HBV的疗效优势进行证实小小 结结展展 望望新药开发的方向如何优选药物如何联合用药难治病人、复发病人、合并感染、肝移植药物疗效终点及经济学评估谢 谢！