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1、从优势达标，血管获益看卒中的全面预防L.CN.GM.01.2013.0565主主要要内内容容从神经血管单元的新观点，来探讨卒中患者的降压治疗从神经血管单元的新观点，来探讨卒中患者的降压治疗优势达标是高血压患者卒中预防的根本优势达标是高血压患者卒中预防的根本从优势达标到血管获益，预防卒中更全面从优势达标到血管获益，预防卒中更全面众多神经病学与卒众多神经病学与卒中研究提出一个崭新的中研究提出一个崭新的卒中治疗概念模型：卒中治疗概念模型：从神经到神经血管单元，治疗概念的新转变从神经到神经血管单元，治疗概念的新转变Neurological Research.2012;34(4):325-330Nat
2、Neurosci.2011 Oct 26;14(11):1363-8.doi:10.1038/nn.2953.N Engl J Med.2006;354(6):553-555.神经血管单元神经血管单元从神经元到神经血管单元的里程从神经元到神经血管单元的里程既往缺血性卒中单纯关注神经元保护的结果：动物实验有效，临床试验无效，目前没有任何神经保护剂被推荐（A）目前学术界越来越多专家把神经血管单元神经血管单元作为一个整体来对待神经血管单元神经元nature reviews|N reviews|N 111(2006)771791高血压是一种心血管综合征高血压是一种心血管综合征2005年年ACC提出提出
3、VHP（血管（血管-高血高血压-预防）：防）：将将血管疾病血管疾病、高血高血压和和预防三者做防三者做为一个整体来一个整体来对待待2009年年ASH：高血压是高血压是一种一种“由多种病因相互作用所致、复杂的、由多种病因相互作用所致、复杂的、进行性的进行性的心血管综合征心血管综合征”2010中国高血压防治指南：中国高血压防治指南：高血压是一种高血压是一种“心血管综合征心血管综合征”应根据心血管总体风险，决定治疗措施应根据心血管总体风险，决定治疗措施应关注对心血管危险因素的综合干预应关注对心血管危险因素的综合干预基基线收收缩压每增加每增加10mmHg，脑卒中相卒中相对危危险增加增加49%舒舒张压每增
4、加每增加5mmHg，脑卒中相卒中相对危危险增加增加46%血压与卒中发病危险呈对数线性关系血压与卒中发病危险呈对数线性关系饶明俐.中国脑血管病防治指南R.人民卫生出版社.2007.10mmHg5mmHg49%基线SBP基线DBP卒中相对危险46%卒中相对危险高血高血压增加卒中复增加卒中复发风险Circulation,2007,15(23):2969-2975.收缩压（mmHg）卒中复发HR舒张压（mmHg）卒中复发HR与收缩压119mmHg者进行对比与舒张压79mmHg者进行对比降压是预防卒中的根本降压是预防卒中的根本血管病变是卒中的主要病理基础，而血管病变是卒中的主要病理基础，而高血压是一种心
5、血管综合征，增加卒中复发风险高血压是一种心血管综合征，增加卒中复发风险防治卒中最关防治卒中最关键的因素是控制血的因素是控制血压INTERSTROKE研究：高血压是卒中患者首要危险因素Lancet 2010:376;11223危危险因素因素INTERSTROKE人群危人群危险因素因素对卒中卒中风险之比（之比（99%CI）吸烟吸烟189%(153231)腰臀比腰臀比值265%(188360)饮食食188%(112297)体力活体力活动28.5%(14.548.5)糖尿病糖尿病50%(2695)酒精酒精38%(09144)心理因素心理因素46%(2196)心源性因素心源性因素67%(4891)脂蛋白
6、脂蛋白B与与脂蛋白脂蛋白A1比比值249%(157371)高血压346%(304391)BMJ 2009;338:b1665 147 个试验 958 000 例患者降低收缩压带来的事件下降降低舒张压带来的事件下降降压治疗显著降低卒中风险降压治疗显著降低卒中风险治疗收缩压下降幅度（mmHg）卒中突发冠心病事件和卒中下降百分比冠心病治疗前收缩压（mmHg）一种药物标准剂量治疗三药联合半标准剂量治疗治疗治疗舒张压下降幅度（mmHg）卒中冠心病突发冠心病事件和卒中下降百分比三药联合半标准剂量治疗治疗治疗前舒张压（mmHg）一种药物标准剂量治疗推荐缺血性卒中或TIA患者在发病24小时后进行降压治疗(I,
7、A)血压平均降低大约10/5 mmHg可以获益，JNC 7定义的正常血压水平是 120/80mmHg(IIa,B)血压应降至140/85mmHg或更低.Stroke.2011 Jan;42(1):227-276.中华神经科杂志.2010;43(27):154-160.在参考高龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，降压目标一般应达到140/90mmHg，理想应达到130/80mmHg2008年ESO指南2011年ASA指南 合并脑血管疾病的患者，血压140/90mmHg2009年JSH指南.权威指南推荐权威指南推荐卒中患者的血压控制目标卒中患者的血压控制目标Hypertens Res.200
8、9 Jan;32(1):3-107Cerebrovasc Dis.2008;25(5):457-507.2010年中国卒中二级预防指南卒中患者血卒中患者血压控制需控制需优势达达标优势达标优势达标平稳达标平稳达标平稳达标平稳达标长期达标长期达标长期达标长期达标高效达标高效达标高效达标高效达标长期达期达标明明显减少减少脑卒中再卒中再发事件事件1399例患者被随机分组：活性药物治疗组(n=702)安慰剂对照组(n=697)双盲治疗4年，开盲后开放治疗2年（两组都进行降压治疗，开放治疗的措施由主治医生根据具体情况决定），共随访6年研究主要终点为脑卒中再发事件Chin J Hypertension.20
9、07;154(4):281-284长长长长期期达标达标138 mmHg82 mmHg18016014012010080600248 1218 3670 87第1年周收缩压舒张压173 mmHg99 mmHg第2年第3年硝苯地平控释片(n=3157)利尿剂联合用药(n=3164)WHO/ISH推荐的目标收缩压WHO/ISH推荐的目标舒张压INSIGHT研究：研究：硝苯地平控释片长期持久达标硝苯地平控释片长期持久达标治疗治疗8 8周，周，SBPSBP达标达标 第4年Lancet.2000;356:366-372血压（mmHg）ACTION：5年的长期随访中，年的长期随访中，硝苯地平控释片硝苯地平控
10、释片降压疗效降压疗效持久持久85807570舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)155150145140135130125120随访(年)0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5硝苯地平控释片组对照组高血压组高血压组 正常血压组正常血压组J Hypertens.2005 Mar;23(3):641-8.ACTION研究回研究回顾性分析：性分析：血血压达达标的随的随访次数所占的百分比越高，心次数所占的百分比越高，心脑血管事件血管事件发生率越低生率越低主要疗效终点 任何心血管事件心肌梗死致残性卒中EuropeanMeeting on Hypertension.June
11、 17-20,201125%(n=1566)25-50%(n=1419)50-75%(n=1830)75%(n=2830)血压达标的随访次数所占的百分比事件发生率（%）事件发生率（%）高效达标预防卒中的获益高效达标预防卒中的获益致残性卒中高高效达标硝苯地平控硝苯地平控释片片对不同基不同基线血血压患者降患者降压幅度不同幅度不同130-139 140-149 150-159 160-169 170-179 180 85-89 90-94 95-99 100-104 105-109 110 Clin Drug Investig 2011;31(9):631-42.*对于基线血压较正常的患者，降压幅度
12、较小SBP的变化（mmHg）DBP的变化（mmHg）硝苯地平控硝苯地平控释片降片降压高效达高效达标Lancet.2004;364:849-857Lancet.2000;356:366-372注：INSIGHT试验中应用硝苯地平控释片30 mg/d；ACTION试验中应用硝苯地平控释片60mg/d707580859095100105舒张压82 mmHg99 mmHg80 mmHg76 mmHg120130140150160170180INSIGHT试验（n=3,175）ACTION试验（n=3,825）收缩压138 mmHg173 mmHg137 mmHg131 mmHg收缩压（mmHg）INS
13、IGHT试验（n=3,175）ACTION试验（n=3,825）舒张压（mmHg）Lancet 2000;356:36672 Lancet 2005;366:895906Lancet 2004;363:202231 Lancet 2000;356:35965硝苯地平控释片改善脉压，减少卒中发生硝苯地平控释片改善脉压，减少卒中发生脉压改善程度(mmHg)卒中绝对发生率(千人年)指南推荐：指南推荐：CCB是高血是高血压患者患者联合用合用药的基的基础ESH-ESC Guidelines 2003ESH-ESC Guidelines 2009ACE抑制剂受体阻滞剂利尿剂CCB受体阻滞剂ARBACE抑制
14、剂受体阻滞剂利尿剂CCB受体阻滞剂ARB.Journal of Hypertension.2003;21:1011-1053Journal of Hypertension 2009,27:21212158ADVANCE-Combi研究研究证实：硝苯地平控硝苯地平控释片片联合合ARB降降压达达标优于氨于氨氯地平地平联合合ARB75.150.061.234.6P 值均0.001硝苯地平控释片联合治疗组氨氯地平联合治疗组76.950.243.969.848.5收缩压达标率（%）硝苯地平组 氨氯地平组硝苯地平组 氨氯地平组舒张压达标率（%）总达标率（%）硝苯地平组 氨氯地平组Saito I,et al
15、.Hypertens Res 2006;29:78996.Saito I,et al.Hypertens Res 2006;29:78996.*24.5%48.6%34.6%52.5%73.1%61.2%020406080100年龄 60年龄 60所有患者所有患者*p15mmHg白昼血压变化=15mmHgP50%.平稳平稳平稳平稳达标达标Lancet 2010;375:90615针对398项试验的荟萃分析：比较不同类别降压药物对收缩压变异性的影响SD:血压变异度 患者血压变化的标准差Variance Ratio:变异比 患者血压变化方差（SD2）,评价个体血压变异(within-individ
16、ual variance)的替代指标*2010年年Lancet荟萃分析：荟萃分析：CCB的收缩压变异性最低的收缩压变异性最低硝苯地平控硝苯地平控释片治片治疗前后的血前后的血压变异性比异性比较王俊,李运明,宣兵等.Chin J Stroke.2012;7(3):172-177试验背景试验背景：目的：目的：设计：设计：观察项目观察项目：评估方法评估方法：本研究采用自身治疗前后对照设计，以血压、血压变异性评价硝苯地平控释片治疗老年人轻中度原发性高血压临床疗效情况探讨口服硝苯地平控释片治疗老年人轻中度原发性高血压临床疗效117例原发性高血压病门诊患者，治疗前停用一切降压药两周。治疗期，全部患者服用硝苯
17、地平控释片30mg一日1次，疗程8周血压变异性指标采用24h内血压（收缩压、舒张压）的标准差（SD）作为量化指标采用自身治疗前后对照设计，比较治疗前后收缩压、舒张压、血压变异性；采用SF-36量表、GDS量表评价治疗前后患者生活质量和抑郁情况硝苯地平控硝苯地平控释片治片治疗后血后血压变异性异性显著著缩小小原发性高血压治疗前后SBP、DBP变异性统计（，mmHg）n=64轻度轻度高血压患者SBP、DBP变异性n=53中度中度高血压患者SBP、DBP变异性治疗后收缩压、舒张压显著低于治疗前，治疗后24h收缩压、舒张压变异性低于治疗前（P0.05）王俊,李运明,宣兵等.Chin J Stroke.2
18、012;7(3):172-177P0.05，与治疗前相比P0.05，与治疗前相比相关指相关指标证实：硝苯地平控：硝苯地平控释片平片平稳性高性高硝苯地平控释片3氨氯地平43.741.120.9201234收缩压舒张压收缩压舒张压3.77平滑指数（SI）硝苯地平控释片1氨氯地平202040608010012056%56%109.3%98.6%收缩压 舒张压收缩压 舒张压T/P比值（%）3.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).4.Chinese Journal of Medicinal Guide.2005;7(5)(Serial No.40).1.J Hype
19、rtens Suppl.1994 Jul;12(5):S23-7.2.European Journal of Clinical Pharmacology.2002;57(11).硝苯地平控释片具有高的平滑指数硝苯地平控释片具有高的平滑指数硝苯地平控释片具有高的硝苯地平控释片具有高的T/P比值比值204060801001200T/P比值（%）01234平滑指数（SI）硝苯地平组氨氯地平组*P0.05*60801001201401338113180收缩压舒张压随机、开放、交叉试验55例原发性高血压患者，分别接受硝苯地平20-80mg/d，氨氯地平 2.5-10mg/d随访6周J Hypertens
20、.2007;25(11):2352-2358i-TECHO：硝苯地平控释片控制晨峰血压优于氨氯地平：硝苯地平控释片控制晨峰血压优于氨氯地平血压值（mmHg）硝苯地平控释片降压同时带来硝苯地平控释片降压同时带来血管获益血管获益优势达标优势达标是高血压患者卒中预防的根是高血压患者卒中预防的根本，带来更大本，带来更大临床获益临床获益颈动脉颈动脉IMT：心脑血管危险性的重要指标：心脑血管危险性的重要指标无心、脑血管事件生存率Intern Med 51:2111-2117,2012n=70高IMT患者的无心血管事件生存率显著降低CCB延缓延缓CIMT进展显著优于进展显著优于ACEIKoshlyamaTo
21、pouchlanPontremollStantonELVERA所有研究研究 n基线 IMT(m)改变/年(m)ACEIs:CCBs11:1118:2116:1534:3563:63142:145ACEIs:CCBs:680:720820:840792:7631057:1019ACEIs:CCBs22:-104-80:-40-65:-110-27:-480:-17-100-50050100CCBs更优ACEls更优X=4.5,P=0.34异质性 23 m(42 to 4)p=0.02Stroke.2006;37:1933-1940CIMT:颈动脉内中膜厚度差异(m/y,95%可信区间)与与ACE
22、I相比，相比，CCB每年多延缓每年多延缓CIMT进展约进展约23m(95%CI,-42to-4;P0.02)INSIGHT研究：硝苯地平控研究：硝苯地平控释片片有效有效延延缓IMT增厚增厚*硝苯地平控释片硝苯地平控释片利尿剂+0.0077 -0.0007 进展延缓P=0.003试验终点基线Circulation.2001;103:2949-2954.N=242，至研究结束，硝苯地平控释片组延缓IMT的增厚(-0.0007mm/y)，而利尿剂联合用药组IMT继续增厚(+0.0077mm/y)，二者之间有明显统计学意义，P=0.003-0.00200.0020.0040.0060.008mm/年长
23、效硝苯地平长效硝苯地平对治疗前对治疗前IMT数值高的动脉改善效果更明显数值高的动脉改善效果更明显p0.001p0.05p0.05平均最大IMT(mm)颈总动脉CCA颈动脉球部BUL颈内动脉ICA股总动脉CFA股浅动脉SFABlood Pressure 2003;12(Suppl.1):22-29.2010年年JACC荟萃分析：荟萃分析：临床事件风险与大动脉临床事件风险与大动脉PWV呈正相关呈正相关17 项纵向研究的荟萃分析，n=15,877.随访 7.7年 Vlachopoulos C et al.JACC 2010;55:1318-27.大大动脉脉PWV(高高vs低低)大大动脉脉PWV(每增
24、加一每增加一ms)大大动脉脉PWV(每增加一个每增加一个SD)RR95%CIRR(95%CI)Studies RR95%CIRR(95%CI)(N)Studies RR95%CIRR(95%CI)(N)全部心血管事件全部心血管事件High-risk1.132.01-2.97Low-risk1.161.45-1.9651.731.09-1.1751.151.08-1.2551.461.30-1.6551.481.26-1.74Q=8.7,p=0.003Q=0.45,p=0.50Q=0.01,p=0.920.51250.711.40.51250.512511.411.40.70.70.7120.7
25、120.712心血管死亡心血管死亡High-risk 2.481.94-3.18Low-risk1.681.41-2.0141.121.07-1.1751.171.07-1.2741.421.24-1.6451.501.24-1.81Q=0.18,p=0.68Q=0.7,p=0.40Q=2.75,p=0.098Q=2.07,p=0.15Q=1.04,p=0.3141.331.20-1.4841.471.26-1.7141.101.05-1.1451.181.08-1.29High-risk2.431.56-3.73Low-risk1.661.48-1.88全因死亡全因死亡Q=6.2,p=0.0
26、13ABC硝苯地平控硝苯地平控释片改善运片改善运动前后前后PWV显著著优于氨于氨氯地平地平20-40P=0.0433Hypertension Res.2009;32:392398氨氯地平组氨氯地平组硝苯地平硝苯地平控释片组控释片组N48，两组分别治疗8个月试验前后臂踝PWV变化（cm/s）研究目的：研究目的：旨在比较长效硝苯地平和氨氯地平对高血压患者全身动脉僵硬度的作用研究设计：研究设计：随机开放性交叉试验，48例高血压患者，使用20mg/40mg硝苯地平或2.5/5mg氨氯地平，先服用任一药物8个月，使血压低于130/80mmHg，再交叉服用另一药物8个月INSIGHT试验证实：试验证实：硝
27、苯地平控释片硝苯地平控释片降压达标显著减少心脑血管事件发生率降压达标显著减少心脑血管事件发生率*依据 Framingham 数据测定34.5*17.0403020100基线时预测观测值50%危险性降低Brown M,et al.Lancet 2000;356:36672.心血管终点事件/1000人年Lancet 2000;356:366-372JAMA.2002;288:2981-2997以硝苯地平控释片为基础的治疗方案以硝苯地平控释片为基础的治疗方案与利尿剂相比减少卒中与利尿剂相比减少卒中11.7%11.7%3.3%INSIGHT硝苯地平控释片 复方利尿剂 氨氯地平 利尿剂ALLHAT卒中/
28、千人年卒中/千人年IMT、PWV与卒中发生显著正相关与卒中发生显著正相关硝苯地平控释片降压同时可显著延缓硝苯地平控释片降压同时可显著延缓IMT增厚、降低增厚、降低PWV带来血管获益，减少卒中发生带来血管获益，减少卒中发生总总结结神经血管单元概念的产生，揭示了血管相关因素在卒中治神经血管单元概念的产生，揭示了血管相关因素在卒中治疗中逐渐受到重视疗中逐渐受到重视高血压是心血管综合征，血管病变与血压密切正相关高血压是心血管综合征，血管病变与血压密切正相关硝苯地平控释片针对卒中患者可优势达标硝苯地平控释片针对卒中患者可优势达标（长期、高效、平稳达标）（长期、高效、平稳达标）硝苯地平控释片改善硝苯地平控
29、释片改善IMT、PWV等指标，带来血管获益，等指标，带来血管获益，更全面预防卒中复发更全面预防卒中复发【药品名称】通用名：硝苯地平控释片商品名：拜新同 (Adalat)【成份】本品主要成份为硝苯地平。【适应症】1高血压2冠心病慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛)【不良反应】常见（1/100至1/10）：头痛、水肿、血管扩张；少见（1/1,000至1/100）：心悸、低血压、恶心、消化不良、肠胃胀气、口干、一过性肝酶升高、勃起功能障碍、非特异性的疼痛；罕见（1/10,000至1/1,000）：瘙痒、牙龈增生；【禁忌】本品禁用于已知对硝苯地平或本品中任何成份过敏者。硝苯地平禁用于心源性休克。禁用于有K
30、OCK小囊的患者(直肠结肠切除后作回肠造口)。由于酶诱导作用，与利福平合用时，硝苯地平达不到有效的血药浓度。因而不得与利福平合用。硝苯地平禁用于怀孕20周内和哺乳期妇女。【注意事项】1对于心力衰竭及严重主动脉瓣狭窄的患者，当血压很低时(收缩压90mmHg的严重低血压)，服用本品，应十分慎重。2.本品有不可变形的物质，因此胃肠道严重狭窄的患者使用本品时应慎重，因为有可能发生梗阻的症状。3.硝苯地平通过细胞色素P4503A4系统代谢消除。因此对细胞色素P4503A4系统有抑制或诱导作用的药物可能改变硝苯地平的首过效应或清除率。4.本品有不可吸收的外壳，这样可使药品缓慢释放进入人体内吸收。完整的空药片可在粪便中发现。5.硝苯地平控释片含有光敏性的活性成份，因此本品应避光保存。药片应防潮，从铝塑板中取出后应立即服用。【生产企业】Bayer Schering Pharma AG【分类】处方药【修订日期】2010年11月29日本简处仅供医学药学专业人士参考，详细产品情况请参考产品说明书简短处方简短处方Thank you for your attention！