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1、唐氏综合征早期治疗唐氏综合征早期治疗夏艳洁夏艳洁郑大一附属医院郑大一附属医院遗传与产前诊断中心遗传与产前诊断中心Early treatment of DownsEarly treatment of Downs SyndromeSyndrome 悲凉的悲凉的21三体发现者三体发现者1959年，法国科学家年，法国科学家Jerome Lejeune发现发现了染色了染色体异常体异常导导致唐氏致唐氏综综合征。合征。Lejeune是个虔是个虔诚诚的天主教徒，当他意的天主教徒，当他意识识到自己的到自己的发现发现将将导导致致产产前前检测检测和流和流产时产时，他非常痛苦。，他非常痛苦。Lejeune的愿望的愿望
2、 Lejeune坚坚信治信治疗疗方法方法总总有一天会被研有一天会被研发发出来。出来。他曾写道，他曾写道，“我我们迟们迟早会早会战胜这战胜这种疾病，因种疾病，因为这为这比比把一个人送上月球所需的知把一个人送上月球所需的知识识要少些。要少些。”产前诊断的局限性产前诊断的局限性u 在美国，在美国，60-70%的孕的孕妇妇夫夫妇选择妇选择堕胎堕胎u 在中国，接近在中国，接近100%的孕的孕妇妇夫夫妇终妇终止妊娠止妊娠 筛查筛查出出遗传遗传病后，不能治病后，不能治疗疗，只能，只能终终止妊娠，止妊娠，产产前前诊诊断医生成了断医生成了“刽刽子子手手”？l1866，英国，英国Langdon Down首次描述首
3、次描述l 1965，WHO将其正式定名为将其正式定名为“唐氏综合症唐氏综合症”l1959，法国，法国Lejeune发现疾病由发现疾病由21三体所致三体所致l1961，Lancet编辑首次用编辑首次用“唐氏综合症唐氏综合症”命名命名l 1974，唐氏综合征，唐氏综合征Ts65Dn小鼠模型构建成功小鼠模型构建成功唐氏综合症研究历程唐氏综合症研究历程l2006，NIH设立唐氏综合征研究基金设立唐氏综合征研究基金l 2015，Texax启动百忧解用于唐氏胎儿孕妇的临床试验启动百忧解用于唐氏胎儿孕妇的临床试验l2011，Sequenom公司开始第一例无创公司开始第一例无创DNA检测检测l 2011，发现
4、发现并并筛选筛选可改善唐氏小鼠可改善唐氏小鼠认认知和知和记忆记忆的的药药物物唐氏综合症研究历程唐氏综合症研究历程唐氏综合征唐氏综合征u 唐氏唐氏综综合征患者合征患者细细胞核中有胞核中有47条，条，额额外的外的21号染色体号染色体携携带带了超了超过过250个蛋白的个蛋白的编码编码基因，并基因，并传传播播给给身体的每身体的每个个细细胞，胞，导导致智力低下、心致智力低下、心脏脏缺陷以及其他一些影响缺陷以及其他一些影响寿命的缺陷，同寿命的缺陷，同时时也使患者出也使患者出现现眼睛向上眼睛向上倾倾斜等特定斜等特定面容。面容。u 无无处处不在的自然障碍使得唐氏不在的自然障碍使得唐氏综综合征的治合征的治疗难疗
5、难度无法度无法想象。想象。早期治疗的理由早期治疗的理由l 当怀孕至当怀孕至15周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开始变慢，最严重的情况是大脑最终只有正常新生始变慢，最严重的情况是大脑最终只有正常新生儿的儿的75%l个体的神经系统形成主要发生在子宫里，个体的神经系统形成主要发生在子宫里，从出生从出生到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触的形成。的形成。l 拯救神经的形成，必须在产前进行！拯救神经的形成，必须在产前进行！早期治疗早期治疗成人治疗成人治疗无创无创DNA检测检测 波士波士顿顿大学神大学神经发经发育和智力障碍育和智力障
6、碍实验实验室室负责负责人人Tarik Haydar：“想要解决想要解决这这个个问题问题，关，关键键是尽可是尽可能早地能早地检测检测到异常。到异常。”产产前无前无创创DNA检测检测可以在孕早期确可以在孕早期确诊诊唐氏患唐氏患儿，儿，为为治治疗疗争取宝争取宝贵贵的的时间时间。这这意味着若意味着若12周就周就能能发现发现胎儿胎儿为为21三体，可争取三体，可争取约约28周的周的时间进时间进行行治治疗疗为唐氏胎儿早期治疗保驾护航为唐氏胎儿早期治疗保驾护航唐氏胎儿治疗方案唐氏胎儿治疗方案从动物模型到临床试验从动物模型到临床试验治疗方案治疗方案1 1抗氧化物芹黄素抗氧化物芹黄素u 2011年，美国麻省年，美
7、国麻省Floating儿童医院塔夫茨医儿童医院塔夫茨医疗疗中中心母胎研究所心母胎研究所Bianchi小小组发现组发现唐氏唐氏综综合征胎儿羊合征胎儿羊水中水中300个基因个基因转录转录异常，且异常，且这这些基因多数位于些基因多数位于21号染色体上。号染色体上。u Bianchi另外另外发现发现唐氏唐氏综综合征胎儿基因型表合征胎儿基因型表现现出了出了高水平的氧化高水平的氧化应应激性，激性，导导致致细细胞被破坏。胞被破坏。异常的氧化应激坏境异常的氧化应激坏境影响新神经元形成影响新神经元形成u Bianchi小小组对组对1300种化学种化学药药物物进进行研究，行研究，发现发现10种种药药物可影响物可影
8、响转录转录或氧化或氧化应应激激u 进进一步一步动动物物实验证实实验证实，抗氧化物，抗氧化物芹黄素芹黄素对对唐氏小唐氏小鼠的鼠的认认知能力知能力显显著改善著改善u 2013年，年，Bianchi开始开始对对芹黄素芹黄素进进行行临临床床测试测试，发发现该药现该药物能减少一些胎儿羊水物能减少一些胎儿羊水细细胞中胞中21染色体上的染色体上的基因基因过过量表达量表达治疗方案治疗方案2 2抗氧化物儿茶素抗氧化物儿茶素 2016年年7月，巴塞月，巴塞罗纳罗纳基因基因组调组调控中心的研究控中心的研究员员Mara Dierssen的一的一项项研究表明研究表明绿绿茶中的一种复茶中的一种复合物合物表没食子儿茶素没食
9、子酸表没食子儿茶素没食子酸酯酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)对对唐氏唐氏综综合征具合征具有一定的治有一定的治疗疗作用作用 u 采用双盲研究共采用双盲研究共纳纳入入84名唐氏名唐氏综综合征患者（合征患者（16-34y）。受）。受试试者随机接受者随机接受EGCG或安慰或安慰剂剂治治疗疗，疗疗程程为为12个月。治个月。治疗疗中每周均接受中每周均接受1次次认认知知训练训练。u 受受试试者在治者在治疗疗的第的第3、6和和12个月及治个月及治疗结疗结束后的束后的第第6个月接受个月接受认认知能力知能力测试测试及及颅脑颅脑影像学影像学检查检查。u EGCG不不仅仅改改变变了患者
10、的了患者的认认知能力，患者的推理、知能力，患者的推理、记忆记忆、学、学习习和注意力也均有一定的改善。和注意力也均有一定的改善。u 氟西汀氟西汀（百（百忧忧解），是一种解），是一种选择选择性性5-羟羟色胺再色胺再摄摄取取抑制抑制剂剂，常用抗抑郁症，常用抗抑郁症药药物物u 2014年，意大利神年，意大利神经经生理学家生理学家Renata 发现发现氟西汀改氟西汀改善善Ts65Dn小鼠大小鼠大脑发脑发育，且当小鼠育，且当小鼠发发育至育至45天天时时，氟西汀的改善效果依然持氟西汀的改善效果依然持续续u 德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的临临床研究床研究给
11、予决定生育唐氏综合征小孩的孕妇以氟西给予决定生育唐氏综合征小孩的孕妇以氟西汀药物治疗，并给予新生儿服用汀药物治疗，并给予新生儿服用2 2年年治疗方案治疗方案3 3氟西汀氟西汀Guidi S,et al.CrossRef Medline,2014.u John Hopkins大学的大学的Roger Revees研究研究发现发现唐氏唐氏综综合症模型鼠的小合症模型鼠的小脑脑和海和海马马体体发发育初期育初期发发生异常；生异常；u 唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过过程，使得其小程，使得其小脑脑无法达到正常大小，也无法行使正常功能。无法达到正常大小，也无法行使正常功能。u 出生后
12、第出生后第2 2天，向其小脑中注射一种强力生长因子天，向其小脑中注射一种强力生长因子Sonic hedgehog，即可使其小脑以正常速度发育到正，即可使其小脑以正常速度发育到正常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解治疗方案治疗方案4 4神神经经生生长长因子因子 2013年，年，马萨诸马萨诸塞大学塞大学细细胞和胞和发发育生物育生物学家学家Jeanne Lawrence教授教授体外采用锌指酶体外采用锌指酶编辑技术，将编辑技术，将XISTXIST插入唐氏患者来源的干细插入唐氏患者来源的干细胞，整体沉默了胞，整体沉默了1 1条条2121号染色体。号染色体。
13、治疗方案治疗方案5 5染色体沉默染色体沉默唐氏综合症治疗的方法唐氏综合症治疗的方法l 药物疗法药物疗法l 染色体疗法染色体疗法l 其他方法其他方法临床试验药物类型临床试验药物类型l 抗氧化抗氧化剂剂l 神神经经生生长长因子因子l 胆碱途径增胆碱途径增强强剂剂l 谷氨酸受体拮抗谷氨酸受体拮抗剂剂l DYRK1A激激酶酶活性抑制活性抑制剂剂l 其他其他唐氏胎儿治疗存在的问题唐氏胎儿治疗存在的问题 安全性安全性问题问题：孕：孕妇妇和胎儿和胎儿 治治疗疗的靶向性的靶向性问题问题 治治疗疗的的时时机机问题问题3月月21日日唐氏综合征日唐氏综合征日首要关注唐氏综合征治疗首要关注唐氏综合征治疗谢谢 谢谢 各各 位位 ！