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1、抗帕金森病药课时现在学习的是第1页，共34页 一、概述一、概述帕金森病帕金森病（pakinson disease,PDpakinson disease,PD）：）：也称震颤麻痹，是锥体外系运动障碍综合征。现在学习的是第2页，共34页四种主要症状四种主要症状静止性震颤静止性震颤 肢体静止时出现，例如在看电视时或者和别人谈话时，肢体突然出现不自主的颤抖，46次/秒。表现为手指象在搓丸子或数钞票一样的运动，变换位置或运动时颤抖减轻或停止。通常从某一侧上肢远端开始，然后逐渐扩展到同侧下肢和对侧肢体，这是帕金森病震颤的最主要的特征。肌肉强直肌肉强直 肢体和躯体通常都失去了柔软性，变得很僵硬。病变的早期多
2、自一侧肢体开始。初期感到某一肢运动不灵活，有僵硬感，并逐渐加重，出现运动迟缓、甚至做一些日常生活的动作都有困难。如果拿起患者的骼膊或腿，帮助他活动关节，你会明显感到他的肢体僵硬，活动其关节很困难，象在来回折一根铅管一样。现在学习的是第3页，共34页l运动迟缓（运动不能）运动迟缓（运动不能）由于上臂肌肉和手指肌的强直，病人的上肢往往不能作精细的动作，如解系鞋带、扣纽扣等动作变得比以前缓慢许多，或者根本不能顺利完成。写字也逐渐变得困难，笔迹弯曲，越写越小，这在医学上称为“小写症”。面部肌肉运动减少，病人很少眨眼睛，双眼转动也减少，表情呆板，好象戴了一副面具似的，医学上称为“面具脸”。现在学习的是第
3、4页，共34页特殊姿势特殊姿势（姿势及步态异常）静止时屈肌张力较伸肌高，故病人出现特殊姿势：头前倾、躯干略屈、上臂内收、肘关节弯曲、腕略伸、指掌关节弯曲而指间关节伸直，拇指对掌，髋及膝关节轻度弯曲。行走时起步困难，一旦开步，身体前倾，重心前移，步伐小而越走越快，不能及时停步，即“慌张步态”。现在学习的是第5页，共34页早期有许多运动功能障碍如不能行走、面具脸、不能做精细动作、书写困难；疾病末期强直、运动不能、生活不能自理，死于运动不能的并发症，如肺栓塞、吸入性或堕积性肺炎。现在学习的是第6页，共34页锥体外系：包括大脑皮质、纹状体、背侧丘脑、底丘脑、中脑顶盖、红核、黑质、脑桥核、前庭核、小脑和
4、脑干网状结构等。锥体外系主要功能：通过复杂的环路对躯体运动进行精细调节，调节肌张力和协调肌的活动等，使锥体系得以进行精细的随意运动。发病机制现在学习的是第7页，共34页锥体外系的神经递质：抑制性递质：多巴胺（DA,由黑质DA能神经元分泌)兴奋性递质：乙酰胆碱（Ach,由纹状体胆碱能神经元分泌)现在学习的是第8页，共34页现在学习的是第9页，共34页纹状体纹状体黑质黑质精细调节精细调节运动功能运动功能DAACh兴奋兴奋抑制抑制脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元现在学习的是第10页，共34页l当黑质中DA神经元变性后,DA神经功能不足,而胆碱能N占优势,从而出现骨骼肌强直；l如DA能神经元占优势
5、，则可发生舞蹈样症状；DADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人现在学习的是第11页，共34页其它发病机制锥体外系的另一对神经递质平衡被破坏（组胺、5-羟色胺）；氧化应激导致神经元变性学说：脑内儿茶酚胺类代谢产物-过氧化氢对黑质的毒性作用；蓝斑核去甲肾上腺素（NE）神经元变性导致NE不足有关；现在学习的是第12页，共34页药物治疗原则1、提高患者脑中锥体外系抑制性递质的水平（DA/5-HT/NE),而降低兴奋性递质的水平（Ach/HT）；拟多巴胺类药物（拟多巴胺类药物（DA前体药物、前体药物、DA受体激受体激动剂）、中枢抗胆碱药动剂）、中枢抗胆碱药2、抗氧化治疗以保护神经细胞，延缓P
6、D进展；单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制药、维生素抑制药、维生素E、辅酶、辅酶Q10现在学习的是第13页，共34页药物治疗原则3、早期患者如症状轻微，可暂不服用药物或服用一些神经细胞保护剂，如维生素E、辅酶Q10、MAO-B抑制剂司来吉兰等。4、如果已经出现运动功能障碍，则应给予对症治疗。对于年龄较轻者（65岁）可先采取非多巴胺治疗，以推迟多巴胺的应用，延长患者药物治疗的维持时间。现在学习的是第14页，共34页 二、常用的抗震颤麻痹药二、常用的抗震颤麻痹药1.拟多巴胺类药拟多巴胺类药:(一）增加一）增加DA前体物质：左旋多巴前体物质：左旋多巴（二）外周多巴脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼（二）外周多巴
7、脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼（三）儿茶酚（三）儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂：托卡朋、恩）抑制剂：托卡朋、恩他卡朋他卡朋（四）激动（四）激动DA受体：溴隐亭、金刚烷胺受体：溴隐亭、金刚烷胺2、中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药:苯海索苯海索(安坦安坦)、丙环定、丙环定3、神经细胞保护药、神经细胞保护药（一）单胺氧化酶（一）单胺氧化酶B抑制药：司来吉兰抑制药：司来吉兰（二）维生素（二）维生素E、辅酶、辅酶Q10现在学习的是第15页，共34页1.拟多巴胺类药拟多巴胺类药(一）增加一）增加DA前体物质前体物质 左旋多巴（左旋多巴（levodopalevodopa，L-L-多巴）多
8、巴）多巴胺不能通过血脑屏障，对 PD没有治疗效应。左旋多巴是多巴胺的前体，转运至脑进入黑质纹状体，经脱羧酶转化为多巴胺而起效。现在学习的是第16页，共34页【体内过程体内过程】95%以上在肝及胃肠粘膜等外周组织经DA脱羧酶脱羧DA 导致外周不良反应（胃肠道、心血管）。1%的左旋多巴透过血脑屏障中枢CNS，在DA神经元内经DA脱羧酶脱羧DA 发挥治疗作用或产生不良反应。如同时应用外周脱羧酶抑制剂，则显著增加进入中枢的左旋多巴。现在学习的是第17页，共34页【药理作用与机制药理作用与机制】左旋多巴是多巴胺的前体，转运至脑进入黑质纹状体，经脱羧酶转化为多巴胺而起效。治疗只是起改善症状的作用，并不能阻
9、止病变的进展，变性的神经摄取本药和使之转化为DA的能力随病变加重而日益减低，因此，应用2-3年后疗效逐渐减低，最终会丧失疗效。现在学习的是第18页，共34页 氧化应激致神经细胞变性学说：正常时脑内儿茶酚胺类递质在MAO代谢下产生过氧化氢，需靠过氧化氢酶和过氧化物酶来清除。震颤麻痹患者此二酶减少，导致毒性物质蓄积，加重了黑质细胞的变性。长期应用左旋多巴，脑内DA升高，在MAO-B氧化下代谢产生自由基，加重神经元变性，为本品久用后疗效渐减的原因。有人主张在病情允许的条件下尽量推迟左旋多巴应用的时间，在应用中注意掌握剂量。现在学习的是第19页，共34页【临床应用及评价临床应用及评价】1、抗帕金森病
10、对多数患者有效,对原发性PD疗效较好，对老年及脑炎后继发者疗效较差。改善肌肉僵直及运动障碍效果较好,对肌震颤效果差。对抗精神病药吩噻嗪类致的锥体外系反应无效。显效慢,一般用药后2-3周开始见效。1-6个月显示最大疗效。现在学习的是第20页，共34页2.治疗肝昏迷：肝衰竭时，血中苯乙胺和酪胺，在N细胞内转化成伪递质(苯乙醇胺和苯羟乙胺)，取代正常递质NA，出现肝昏迷;L-dopa转变为NA后，恢复正常的N活动，使肝性脑病患者清醒，但不能改善肝功能。现在学习的是第21页，共34页【不良反应】一、DA的外周不良反应：配伍外周脱羧酶抑制剂可减少左旋多巴用量，减轻此类反应。1.胃肠反应:恶心、呕吐、厌食
11、、腹泻等最常见,长期用药可发生消化性溃疡，甚至出血、穿孔。2.心血管反应：可出现体位性低血压（30%）,心动过速、心律失常。（与中枢NE合成增加有关）现在学习的是第22页，共34页二、DA的中枢不良反应。1.不自主的异常运动：如张口、咬牙、吐舌、点头、怪相及舞蹈样动作等，发生率40-80%，此类现象说明纹状体内DA过多，必须减量。4.“开-关现象”：患者突然由多动不安（开）转为全身强直不动（关）。用药2年以上者40%左右可出现此种现象。5.精神活动障碍：长期服用有10-15%出现精神错乱，表现为激动不安,焦虑,失眠、幻觉妄想等。其机制可能系DA兴奋中脑中脑-边缘系统边缘系统DADA通路通路所致
12、。应用能选择性阻断中脑应用能选择性阻断中脑-边缘系统的边缘系统的DADA受体的氯受体的氯氮平，对左旋多巴引起的精神障碍有效。氮平，对左旋多巴引起的精神障碍有效。现在学习的是第23页，共34页 【药物相互作用药物相互作用】1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，同用可增加左旋多巴的外周脱羧变成DA,不仅降低疗效，而且增加外周DA引起的不良反应。2.单胺氧化酶抑制剂（如优降宁等）可阻碍DA失活，引起高血压危象，禁止合用；3.抗精神病药、利血平都可产生类似震颤麻痹症状。前者抑制中枢DA受体，后者耗竭中枢DA，不宜合用。现在学习的是第24页，共34页（二）外周多巴脱羧酶抑制药（二）外周多巴脱羧酶抑制药卡比多
13、巴、苄丝肼卡比多巴、苄丝肼【药理作用与机制药理作用与机制】1、不易透过血脑屏障，治疗量只抑制外周多巴脱羧酶，与左旋多巴合用可显著提高后者的血药浓度（5-10倍），促其进入脑内，故能减少左旋多巴用量70-80%，并能减少外周DA增高所致的副作用。2、此时联合应用维生素B6，可以增加左旋多巴在脑内的脱羧，提高疗效。3、大剂量也能透过血脑屏障，从而影响左旋多巴的治疗效果。现在学习的是第25页，共34页（三）三）COMT抑制剂抑制剂托卡朋、恩他卡朋托卡朋、恩他卡朋【药理作用与机制药理作用与机制】应用外周脱羧酶抑制剂后，左旋多巴在外周的代谢酶主要是儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT)，如果再加用COMT
14、抑制剂，则会明显增加左旋多巴进入脑内的量，进而增加疗效。现在学习的是第26页，共34页（四）（四）DA受体激动剂受体激动剂溴隐亭溴隐亭bromocriptine【药理作用与机制药理作用与机制】为一种半合成的麦角生物碱，其激动黑质-纹状体通路多巴胺受体（主要是D2）。改善肌肉僵直及运动障碍效果较好,对肌震颤效果差。PD严重病例左旋多巴可毫无疗效，可能是纹状体缺乏多巴脱羧酶，不能把左旋多巴转化为DA之故。本品对此类患者常有效。对下丘脑下丘脑-垂体垂体DADA通路通路的D2受体也有激动作用，故可抑制催乳素和生长激素分泌。现在学习的是第27页，共34页【临床应用及评价临床应用及评价】1、抗震颤麻痹，多
15、用于左旋多巴疗效不好或不能耐受者；2、治疗高催乳素引起的闭经和溢乳；3、治疗肢端肥大症；【不良反应与防治不良反应与防治】不良反应与L-dopa相似，消化道反应及开关现象较L-dopa少，而直立性低血压及精神症状较多。麦角类药物有收缩血管作用，可引起雷诺病样现象，对冠心病患者不利。现在学习的是第28页，共34页培高利特（硫丙麦角林）：培高利特（硫丙麦角林）：对D1和D2均有激素作用，作用比溴隐亭强10倍；现在学习的是第29页，共34页金刚烷胺金刚烷胺 【药理作用与机制】1.促进DA神经元合成及释放DA，并抑制其再摄取2.也有直接激动DA受体的作用【临床应用及评价】1、总体疗效 左旋多巴，安坦，对
16、PD的肌肉强直、震颤和运动障碍缓解作用较强,与左旋多巴合用有协同。2、见效快，难持久。用药48h作用明显，2w即达高峰，5-12周作用减退，但停用一段时间后则可恢复；3、对亚洲甲型流感病毒有效率达70%；现在学习的是第30页，共34页【不良反应与防治】1、下肢出现网状青斑及踝部水肿，可能为局部血管收缩和通透性改变所致。2、激动、失眠、注意力不能集中等；3、本药90%通过肾排泄，肾功能不佳时易致精神障碍症状，与抗胆碱药合用更易发生。现在学习的是第31页，共34页美金刚：美金刚：可直接激动DA受体，也促进DA释放，还有抗胆碱作用；普拉克索和罗平尼咯：普拉克索和罗平尼咯：新型非麦角类DA受体激动剂，
17、前者激动D3为主，后者激动D2，可单独用于轻型病例或与左旋多巴合用，可减少左旋多巴用量；现在学习的是第32页，共34页2 2、中枢抗胆碱药、中枢抗胆碱药苯海索（苯海索（trihexyphenidyltrihexyphenidyl，安坦），安坦）【药理作用与机制药理作用与机制】中枢抗胆碱作用较强,能阻断纹状体的胆碱能神经通路，从另一角度帮PD患者恢复DA和ACh之间的平衡。外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10，对震颤、对震颤、流涎作用明显。流涎作用明显。现在学习的是第33页，共34页 【临床应用及评价临床应用及评价】用于震颤麻痹,精神方面的不良反应比左旋多巴少适用于：(1)单独应用于轻度PD。(2)可与左旋多巴合用于左旋多巴疗效不佳不能耐受左旋多巴者，以减少左旋多巴用量。(3)对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。现在学习的是第34页，共34页