《人工合成抗菌药》 .ppt

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1、第三十四章第三十四章人工合成抗菌药人工合成抗菌药 一一.喹诺酮类药物喹诺酮类药物二二.磺胺类药磺胺类药三三.其它合成抗菌药其它合成抗菌药1教学目标教学目标掌握第三代喹诺酮类药物作用特点；掌握第三代喹诺酮类药物作用特点；掌握磺胺类的抗菌谱、抗菌机理、掌握磺胺类的抗菌谱、抗菌机理、用途和不良反应；用途和不良反应；掌握掌握TMPTMP的作用、用途；的作用、用途；熟悉硝基呋喃类的作用、用途。熟悉硝基呋喃类的作用、用途。2第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 喹诺酮类是人喹诺酮类是人 工合成的工合成的4-4-喹诺喹诺酮母核基本结构酮母核基本结构,对细菌对细菌DNADNA螺螺旋酶具有选择性抑制作用的抗旋

2、酶具有选择性抑制作用的抗菌药物菌药物.3一一.喹诺酮类药物概述喹诺酮类药物概述(一一)简史：简史：第一代第一代 萘啶酸窄谱萘啶酸窄谱,口服吸差口服吸差第二代第二代 吡哌酸吡哌酸 强于前者强于前者,口服口服少量吸收少量吸收第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类4第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星依诺沙星(enoxacin)洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星托氟沙星(tos

3、ufloxacin)芦氟沙星芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin)5(二二)抗菌作用机制：抗菌作用机制：抑制抑制DNADNA螺旋酶螺旋酶,阻碍阻碍DNADNA合成合成而导致细菌死亡而导致细菌死亡.因氟喹诺酮可与因氟喹诺酮可与DNADNA双链中非双链中非配对碱基结合配对碱基结合,抑制抑制DNADNA螺旋酶螺旋酶A A亚亚单位单位,使使DNADNA超螺旋结构不能封口超螺旋结构不能

4、封口,DNADNA单链暴露，导致单链暴露，导致DNADNA复制受阻复制受阻,细菌死亡细菌死亡.67(三三)细菌耐药机制：细菌耐药机制：(1)(1)细菌细菌DNADNA螺旋酶改变螺旋酶改变(高浓度高浓度耐药耐药)。(2)(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺点和缺点(低浓度耐药低浓度耐药)。8(四四)氟喹酮共同特性：氟喹酮共同特性：(1)(1)抗菌谱广：抗菌谱广：G G-(绿脓绿脓),),G G+(金菌金菌),),结核结核,支原体支原体,衣原体衣原体,厌氧菌厌氧菌(2)(2)无交叉耐药性。无交叉耐药性。(3)(3)口服吸收良好口服吸收良好,体内分布广组体内分布广组织浓度高织浓

5、度高,半衰期长半衰期长,血浆蛋白结血浆蛋白结合率低合率低,尿中浓度高。尿中浓度高。9(4)(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染。皮肤、软组织感染。(5)(5)不良反应少不良反应少:恶心、呕吐、食恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。欲减退、皮疹、头痛、眩晕。10二.各种喹诺酮类药特点：各种喹诺酮类药特点：药名 抗菌谱 临床应用吡哌酸 G-:萘啶酸 尿路和肠道感染(尿中浓度高)诺氟沙星 G+:吡哌酸 尿路肠道感染 G-:(绿脓)(PO吸收35%-45%)11氧氟沙星 G+(耐药菌)尿路和胆道 G-

6、(绿脓)感染(PO快而 肺炎支原体 完全)厌氧菌 对以上各菌作用 强于诺氟沙星和 依诺沙星依诺沙星 相似于诺氟沙星 (消化道 反应多)培氟沙星 相似于诺氟沙星 可入脑 脊液12环丙沙星 广谱，活性最强,对耐药绿脓杆 菌、淋球菌、流感杆菌、耐 氨基甙类、头 孢菌素的G+、G-菌有效格美沙星 广谱相似诺氟 沙星、PO吸收好 氧氟沙星 13 第二节第二节 磺胺类药磺胺类药 磺胺药物是磺胺药物是19351935年从偶氮染料中年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药发现的一类合成抗菌药,其基本结其基本结构为构为对对-氨苯磺酰胺，与氨苯磺酰胺，与PABAPABA相似相似 。14 分类分类 1.1.肠道易吸收类肠

7、道易吸收类:(1)(1)短效类短效类:SIZSIZ（磺胺异磺胺异恶唑恶唑）(2)(2)中效类中效类:SDSD（磺胺磺胺嘧啶嘧啶），），SMZ SMZ（磺胺磺胺甲恶唑甲恶唑）(3)(3)长效类长效类:SMD(SMD(磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶)2.2.肠道难吸收类肠道难吸收类:柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 3.3.外用磺胺类外用磺胺类:SD-AgSD-Ag（磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银）,SMLSML（磺胺米隆磺胺米隆），），SASA (磺胺醋磺胺醋酰酰)15 抗菌谱抗菌谱 为为广谱抑菌药广谱抑菌药敏感菌有敏感菌有:(1)(1)G G+、G G-球菌球菌,大部分大部分G G-杆菌杆菌(2)(2)其它其它:少数真菌

8、、衣原体、原少数真菌、衣原体、原虫（疟原虫、弓形体）亦有效虫（疟原虫、弓形体）亦有效.16 抗菌作用机制抗菌作用机制 抑制叶酸代谢而抑菌：抑制叶酸代谢而抑菌：由于磺胺类的化学结构与由于磺胺类的化学结构与PABAPABA(对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸)相似，能与相似，能与PABAPABA竞争竞争FHFH2 2(二氢叶酸二氢叶酸)合成酶，使合成酶，使FHFH2 2不能合成不能合成FHFH4 4，从而影响核酸和蛋从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。殖。17谷氨酸谷氨酸 食物食物 +二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶

9、酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位（PABA)PABA)核酸合成核酸合成 磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶（TMP)TMP)问题：磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？问题：磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能能,原因原因 增强抗菌作用增强抗菌作用 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 延缓耐药性延缓耐药性18 抗菌特点抗菌特点 1.1.为慢效抑制剂。为慢效抑制剂。2.2.必须足量足程必须足量足程,且首次加倍。且首次加倍。3.3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产物代产物PABAPABA的影响的影响,使磺胺药效下使磺胺药效下降降,故在局部

10、感染应清创排脓故在局部感染应清创排脓,且且不应与普鲁卡因合用不应与普鲁卡因合用.4.4.哺乳动物可利用外源性叶酸哺乳动物可利用外源性叶酸,故故对人毒性小对人毒性小.19 耐药性耐药性 较易产生较易产生,磺胺药之间有交磺胺药之间有交叉抗药性叉抗药性,产生机制是与细菌改产生机制是与细菌改变代谢途径有关变代谢途径有关.20 体内过程体内过程 吸收后吸收后,全身均分布，在血中全身均分布，在血中以三种形式存在：以三种形式存在：(1)(1)游离型游离型(有抗菌作用有抗菌作用)(2)(2)结合型结合型(丧失作用）丧失作用）.(3)(3)代谢代谢:磺胺在肝内代谢磺胺在肝内代谢,主要是主要是磺胺乙酰化磺胺乙酰化

11、,乙酰化的磺胺失效乙酰化的磺胺失效,且乙酰化物溶解度降低且乙酰化物溶解度降低,在肾小管在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶中尤其尿液呈酸性时易析结晶.21 不良反应及其防治不良反应及其防治 一一.肾脏损害肾脏损害 磺胺及乙酰化物溶解度小磺胺及乙酰化物溶解度小,在在尿液呈酸性时尿液呈酸性时,在肾小管内易析出在肾小管内易析出结晶结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状：闭等症状：SDSD、SMZSIZSMZSIZ预防措施预防措施:1.1.碱化尿液碱化尿液(NaHCONaHCO3 3),),多饮水。多饮水。2.2.避免长期应用避免长期应用,定期查尿。定期查尿。22 3.3.老年肾

12、功能不良老年肾功能不良,脱水、少尿及脱水、少尿及休克病人慎用。休克病人慎用。二二.过敏反应过敏反应:多为皮疹、药热、哮喘、剥脱多为皮疹、药热、哮喘、剥脱性皮炎性皮炎,轻者停药或用抗组胺药轻者停药或用抗组胺药,重者宜用糖皮质激素。重者宜用糖皮质激素。.23三三.造血系统影响造血系统影响1.1.G-6-PDG-6-PD缺乏可致溶血性贫血缺乏可致溶血性贫血2.2.大量使用可致粒细胞减少大量使用可致粒细胞减少,血血小板减少小板减少,新生儿黄疸。新生儿黄疸。3.3.故故G-6-PDG-6-PD缺乏者、孕妇、早产缺乏者、孕妇、早产儿、新生儿不宜用。儿、新生儿不宜用。四四.其它其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛恶

13、心、呕吐、眩晕、头痛24 临床应用临床应用 1.1.流脑流脑 首选首选SDSD(抗菌效力强抗菌效力强,血清蛋结血清蛋结合率低合率低,脑脊液浓度高脑脊液浓度高),),重者加青重者加青霉素或氯霉素静滴霉素或氯霉素静滴.2.2.泌尿道感染泌尿道感染:SIZ,SMZ(SIZ,SMZ(作用强作用强,尿中浓度中尿中浓度中)3.3.呼吸道感染呼吸道感染:SD,SMZSD,SMZ（抗菌作用抗菌作用强强,游离型多）游离型多）254.4.鼠疫鼠疫:SD+SD+链霉素链霉素5.5.局部软组织或创面感染局部软组织或创面感染(如烧伤如烧伤)：SD-AgSD-Ag对绿脓杆菌作用强对绿脓杆菌作用强,具有具有收敛作用收敛作用

14、,刺激小。刺激小。6.6.眼部疾患眼部疾患(沙眼、结膜炎沙眼、结膜炎)：SASA中性中性,刺激性小刺激性小,穿透力强穿透力强26 第三节第三节 其它合成抗菌药其它合成抗菌药 一一.甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶(TMP)TMP)又称磺胺增效剂又称磺胺增效剂 作用及应用作用及应用 抗菌谱与磺胺类相似而较强抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性单用易产生抗药性,故常与磺胺药故常与磺胺药合用。合用。27 抗菌作用机制抗菌作用机制 1)1)抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶,使二氢使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细阻止细菌核酸的合成而抑菌。菌核酸的合成而抑菌。2 2)与磺胺合用

15、与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双可使菌体叶酸遭双重阻断重阻断,作用增强数倍至数十倍作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性且减少用药剂量并降低抗药性,使使抑菌变为杀菌（常与抑菌变为杀菌（常与SMZSMZ用用)。3 3)可与抗生素如庆大霉素、四环可与抗生素如庆大霉素、四环素合用素合用,也有增强作用。也有增强作用。28 临床应用临床应用 常与常与SMZSMZ合用合用,治疗呼吸道、泌尿治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒。血症、伤寒、副伤寒。不良反应不良反应 一般副作用小一般副作用小,长期应用因抑长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治贫血，可用甲酰四氢叶酸防治.29 二二.硝基呋喃类硝基呋喃类呋喃妥因呋喃妥因(呋喃坦啶呋喃坦啶)口服吸收好口服吸收好,排泄快排泄快,尿中浓度高尿中浓度高,但血中浓度低但血中浓度低,故不适用于全身感故不适用于全身感染染,仅适用于泌尿道感染。不良反仅适用于泌尿道感染。不良反应有胃肠道反应应有胃肠道反应,少数出现外周神少数出现外周神经炎和溶血性贫血。经炎和溶血性贫血。呋喃唑酮呋喃唑酮(痢特灵痢特灵)口服吸收少口服吸收少,肠内浓度高肠内浓度高,主要用主要用于肠炎及菌痢。于肠炎及菌痢。30