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1、药药 理理 学学 Pharmacology 夏安周夏安周 (ch14)一、药理学一、药理学(Pharmacology)的性质与任务的性质与任务v药物药物(Drug)影响机体的生理功能及病理状态，影响机体的生理功能及病理状态，可用以预防、诊断和治疗疾病的可用以预防、诊断和治疗疾病的物质物质。第一章第一章 药理学总论药理学总论绪言绪言 天然药物：天然药物：Vit kB等等 化学合成药物化学合成药物:磺胺类（磺胺类（SMZ、SD)、喹诺酮类、喹诺酮类 基因工程药物基因工程药物:胰岛素、干扰素、乙肝疫苗胰岛素、干扰素、乙肝疫苗 毒物毒物(Toxicant)化学物质化学物质 药物可治病，也可致病药物可治
2、病，也可致病药物药物药物药物 机体机体机体机体药物代谢动力学（药物代谢动力学（药物代谢动力学（药物代谢动力学（pharmacokinetics,pharmacokinetics,药动学药动学药动学药动学)机体机体机体机体 药物药物药物药物药物效应动力学（药物效应动力学（药物效应动力学（药物效应动力学（pharmacodynamics,pharmacodynamics,药效学药效学药效学药效学)v药理学药理学(pharmacology)What the body does to drugWhat the drug does to body药物药物药物药物 机体机体机体机体(病原体）病原体）病原体
3、）病原体）实验药理学实验药理学方法方法 健康健康动物动物或正常组织器官或正常组织器官 实验治疗学方法实验治疗学方法 病态病态动物动物和组织器官和组织器官 临床药理学方法临床药理学方法 人人 v 药理学研究方法药理学研究方法 科学试验为手段科学试验为手段 v 学科任务学科任务 药物作用及作用的机制药物作用及作用的机制 研制新药、发现新用途研制新药、发现新用途 为其他生命科学研究为其他生命科学研究提供实验资料提供实验资料二、药物与药理学发展简史二、药物与药理学发展简史v 本草学阶段、药物学阶段本草学阶段、药物学阶段 药物治疗经验药物治疗经验 神农本草经-2000年前，365种；本草纲目 52卷 1
4、90万字、收载药物 1892 种 药方 11000余条、插图 1160 幅。v现代药理学的发展：十九世纪中期开始现代药理学的发展：十九世纪中期开始 17、18世纪工业发展-物质条件 化学、生理学、病理学、生物化学和分子生物学 -学科基础 受体学说v 药理学与其它学科之间的互相渗透形成分支。药理学与其它学科之间的互相渗透形成分支。深度及广度方面：生化药理学、分子药理学、免疫药理学等 Any chemical or substance not previously used in humans for the treatment of a disease;Combinations of appro
5、ved drugs or of old drugs even though the individual components are not new drugs;三、新药的开发与研究三、新药的开发与研究(Development of New Drugs)v 新新药药:化化学学结结构构、药药品品组组分分或或药药理理作作用用不不同同于于现现有有药品的药物。药品的药物。临床前研究临床前研究 临床研究临床研究 上市后药物监测上市后药物监测临床前研究临床前研究 药学方面、药理学研究药学方面、药理学研究临床研究临床研究(clinical trial or testing)Phase 2030例正常受试者
6、，例正常受试者，耐受程度和药动学耐受程度和药动学 open；PK；predictable toxicity Phase 随机双盲法随机双盲法 100对以上病例，有效性、安全性、对以上病例，有效性、安全性、ADR Phase 多中心临床试验，进一步评价新药有效性及安全性多中心临床试验，进一步评价新药有效性及安全性（300）适应证、禁忌症、适应证、禁忌症、ADR(adverse drug reaction)Phase 临床试验临床试验售后调研售后调研（postmarking surveillance,PMS）罕见）罕见ADR；远期疗效；远期疗效。明确作用谱、可能毒性（明确作用谱、可能毒性（PD）及
7、）及PK（animal testing ）lPK 研研究究药药物物体体内内过过程程，并并用用动动力力学学原原理理和和计计算算公公式式阐阐明明药药物物及及药药物物浓浓度度随随时时间间变变化化的的规规律律-机机体体对对药药物物处置过程。处置过程。l药物体内过程药物体内过程(进入机体进入机体排除体外）：吸收排除体外）：吸收(absorption)、分布、分布(distribution)、代谢、代谢(metabolism转转化化)和排泄和排泄(excretion)。药物药物转运转运:吸收、分布、吸收、分布、(代谢代谢)、排泄；、排泄；药物消除药物消除:代谢和排泄。代谢和排泄。第二章第二章 药物代谢动力
8、学药物代谢动力学(PK)Interrelationship of absorption,distribution,metabolism and excretion(ADME)of a drug.Effect?drug dosemetabolismADME滤过滤过(filtration)简单扩散简单扩散(simple diffusion)载体转运载体转运Carriermediated transport膜动转运膜动转运（membrane moving transport）一、药物通过细胞膜方式一、药物通过细胞膜方式第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运v 滤滤过过(filtratio
9、n)，水水溶溶性性扩扩散散被被动动转转运运（passive transport）水性通道（水性通道（Aqueous channel）48 甲醇、尿素；甲醇、尿素；细胞间孔隙细胞间孔隙(40)，药物，药物 肾排泄药物。肾排泄药物。filtrationAqueous pores urea,glycolIntercellular gapbetween cells.aqueous diffusionwithin membranes Aqueous pore（channel）urea,glycolv简简单单扩扩散散(simple diffusion)，脂脂溶溶性性扩扩散散被被动动转转运运(passive
10、 transport)最重要、最常见。最重要、最常见。膜膜两两侧侧浓浓度度差差、药药物物的的油油水水分分配配系系数数（脂脂溶溶性性）、解解离度影响转运速度。离度影响转运速度。lipid diffusionfiltrationv载体转运（载体转运（Carriermediated transport）Effluxtransmembrane protein(Pglycoprotein)uptakelarge or too insoluble药物，药物，Glucose amino acids 转运体类型转运体类型 有机阴离子多肽转运体、有机阳离子多肽转运体；有机阴离子多肽转运体、有机阳离子多肽转运体；
11、P糖蛋白（糖蛋白（Pglycoprotein）、肺耐药蛋白、多药、肺耐药蛋白、多药耐药蛋白耐药蛋白（multidrug resistanceassociated proteins）等。）等。DDDDDP-glycoproteincancer Cellthe multidrug resistance-associated proteins DDDDDDDIFFUSIONDDDDPgpDDGSMRPsDDDDDHow drugs move out of cancer cell?Chemotherapeutic agentFig 2-5 carriermoleculesexpelexpelexamp
12、leenterocytes-absorption载体方式载体方式 主动转运主动转运(active transport)逆逆浓度差扩散、浓度差扩散、耗能耗能 药物从肾小管分泌及自肝药物从肾小管分泌及自肝 细胞转运。青霉素和丙磺舒。细胞转运。青霉素和丙磺舒。易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)被动转运被动转运 顺顺浓度扩散、浓度扩散、不耗能不耗能 维生素维生素B12吸收、吸收、G进入进入RBC。载体特点载体特点 选择性选择性 selectivity；饱和性饱和性 saturation；竞争抑制；竞争抑制 Competitive inhibition。v膜动转运膜动转运（m
13、embrane moving transport）胞饮（入胞）胞饮（入胞）pinocytosis胞吐（出胞）胞吐（出胞）exocytosis 二、影响药物通过细胞膜因素二、影响药物通过细胞膜因素离子障离子障（Ion trapping）：分子型药物（：分子型药物（unionized form)疏水亲脂，易透过胞膜；离子型药物疏水亲脂，易透过胞膜；离子型药物(ionized form)极性高，不易透过胞膜极性高，不易透过胞膜,这种现象称离子障。这种现象称离子障。v药物解离度和体液酸碱度药物解离度和体液酸碱度 HA H+A-B+H+BH+Ionization of Weak Acids and We
14、ak Bases;1234解离常数解离常数 Ka=H+A/HA-酸酸1 Ka=H+B/BH+-碱碱2=lg A/HA=lg BH+/BThe HendersonHasselbalch Equation 10 pHpKa=A/HA 10 pKapH=BH+/B 当pH值较高时(碱性一侧）酸性药物解离多，碱性药物解离少pH值较低时（酸性一侧）酸性药物解离少,碱性药物解离多。苯巴比妥(弱酸性)当尿液为碱性时，解离型多，重吸收减少，药物排泄加快-解毒作用（7倍）当当pH=pKa时时 pKa：药药物物在在溶溶液液中中50%离离子子化化时时的的pH值。值。aciddrug-basicsidebasicdr
15、ug-acidsideequilibrium5Ion trapping解离常数的负对数解离常数的负对数 pKa:药物解离药物解离50%所需所需pH。v药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度v 血流量血流量 药物浓度差药物浓度差v细胞膜转运蛋白的量和功能细胞膜转运蛋白的量和功能 Fick 扩散律扩散律（Ficks Law of Diffusion）通透量通透量(单位时间分子数单位时间分子数)=（C1-C2）面积面积 通透系数通透系数厚度厚度Pgp第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程v 吸收（吸收（absorption）F 口服口服 p.o.特点特点 最
16、常用最常用 吸收部位吸收部位 胃（丙磺舒）、肠胃（丙磺舒）、肠 吸收方式吸收方式 简单扩散简单扩散及主动转运及主动转运(Vit B1、B2)影响因素影响因素 食物、胃肠液食物、胃肠液pH、胃肠蠕动（胃复、胃肠蠕动（胃复 安）、安）、胃肠道内容物相互作用及胃肠道内容物相互作用及首过消除（首过消除（firstpass elimination）等。等。Absorption is the movement of a drug from its site of administration into the blood stream.except for iv 首过消除首过消除 firstpass el
17、imination首过效应首过效应（firstpass effect）口服口服 胃肠黏膜，肝脏胃肠黏膜，肝脏 增加剂量增加剂量改变途径改变途径PORTALVEIN首过代谢首过代谢（metabolism）代代谢谢代代谢谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠肠壁壁门门静静脉脉药物经肝药物经肝静脉入全静脉入全身循环身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝药物经肝门静脉入门静脉入肝脏肝脏小肠吸收小肠吸收药物药物（肺）（肺）morphine analgesic and narcotic parenterallyNitroglycerinangina pectorissublinguallyexampleOral
18、ly effect Orally swalloweffectfirst-pass metabolismfirst-pass metabolismRecommendeded doses -difference吗啡吗啡硝酸甘油硝酸甘油 Advantages:气雾剂气雾剂Drug Administration 起效快起效快局部作用局部作用(倍氯米松倍氯米松)和全身作用和全身作用(乙醚乙醚)patients with lung disease maynt be able to inhale adequatelyF吸入吸入(呼吸道呼吸道)给药给药 脂溶性药物，吸收最快脂溶性药物，吸收最快 乙醚乙醚(Et
19、her)、沙丁胺醇、沙丁胺醇(salbutamol,舒喘灵舒喘灵)F局部用药局部用药 局部作用局部作用:皮康霜皮康霜 吸收作用吸收作用:硝酸甘油软膏硝酸甘油软膏 硝苯地平、东莨菪碱贴膏硝苯地平、东莨菪碱贴膏F舌下舌下(sublingual)和直肠和直肠(per rectum)硝酸甘油、硝酸甘油、氯霉素、氯霉素、水合氯醛。水合氯醛。Topical patchesSublingual administrationRectaladministrationF 注射给药注射给药 吸收完全、起效快；不方便不安全吸收完全、起效快；不方便不安全 静脉注射静脉注射 intravenous injection，i
20、.v 最危险最危险 静脉滴注静脉滴注 intravenous infusion，i.v.gtt 肌内注射肌内注射 intramuscular injection，i.m.皮下注射皮下注射 subcutaneous injection，i.h sc 体体循循环环v 分布分布 (distribution)Distribution is the process by which a drug reaches the organs and tissues of the body药物从血到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血到达作用、储存、代谢、排泄等部位acidicdrugs-Albuminbasi
21、cdrugs-1-acidicglycoprotein;lipoprotein-globulin药物结合蛋白类型药物结合蛋白类型acidic drugs-Albuminbasic drugs -1-acidic glycoprotein;lipoprotein-globulinF 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 (plasma protein binding)D+P DP DP/PT=D/(KD+D）KD=DPDPP=PT+DP代入上式得代入上式得游离药物浓度，血浆蛋白量，游离药物浓度，血浆蛋白量，KD药物与血浆蛋白亲和力药物与血浆蛋白亲和力影响药物与蛋白结合因素影响药物与蛋白结合因素因素：因素
22、：l 结合可逆性，结合可逆性，Reversible equilibriumReversible equilibriuml 暂时失去药理活性暂时失去药理活性;游离药物有活性。游离药物有活性。l影响分布、排泄（药动），作用强度和时间影响分布、排泄（药动），作用强度和时间(药效）药效）l结合特异性低结合特异性低 药物与药物或内源性物质药物与药物或内源性物质 竞争血浆蛋白结合竞争血浆蛋白结合 药效转变或中毒药效转变或中毒 保泰松保泰松(Phenylbutazone)98%华法林华法林（Warfarin）99%出血；出血；SMZ胆红素胆红素 新生儿核黄疸。新生儿核黄疸。药物与血浆蛋白结合特点药物与血浆蛋
23、白结合特点 (Bilirubin encephalopathy）F器官血流量器官血流量 再分布再分布(redistribution)吸收的药物吸收的药物 血流量大器官血流量大器官 血流量小器官转移血流量小器官转移 如如F 组织细胞结合组织细胞结合 氯喹氯喹 chloroquine 肝脏肝脏700倍倍 血浆血浆 阿米巴肝脓肿阿米巴肝脓肿 四环素类四环素类 硫喷妥钠硫喷妥钠麻醉作用麻醉作用作用消失作用消失Yellow-brown discoloration Poor bone development(tetracycline)F 药物药物pKa及体液及体液pH *胞内胞内pH7.0 细胞外细胞外p
24、H7.4 弱酸性药物胞外高；弱酸性药物胞外高；弱碱性药物则胞内浓度高。弱碱性药物则胞内浓度高。*改变血液改变血液pH可改变药物胞内外的分布可改变药物胞内外的分布 弱酸药物弱酸药物巴比妥类中毒巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠碱化血液时，用碳酸氢钠碱化血液 和尿液，使药物由脑细胞向血液转移，从尿排出和尿液，使药物由脑细胞向血液转移，从尿排出 解救巴比妥类中毒解救巴比妥类中毒弱酸药物弱酸药物pH7.4弱碱药物弱碱药物 pH7.0F体内屏障体内屏障l Blood-brain barrier BBBGlialcellCapendotheliaCapboundarybetweenplasmaandbraince
25、llLipid-insolubleLipid-solubleConsists of tight junctions of endothelial cellsKM chloramphenicall胎盘屏障胎盘屏障 Placenta barrierMaternalFetusNon-polar drug Lipid-solublePlacentathalidomidephocomeliatetracyclineYellow-brown discolorationSkeletal growth 反应停反应停四环素类四环素类海豹样畸形海豹样畸形l血眼屏障血眼屏障Bloodeye barrier 房水房水
26、 晶状体晶状体 玻璃体药物浓玻璃体药物浓度远低于血液度远低于血液局部用药局部用药F药物代谢部位药物代谢部位 肝脏肝脏、胃肠道、肺、皮肤、肾、胃肠道、肺、皮肤、肾 Hepatic microsomal enzymesHepatic microsomal enzymesHepatic microsomal enzymesHepatic microsomal enzymesExtrahepatic microsomal enzymesExtrahepatic microsomal enzymesExtrahepatic microsomal enzymesExtrahepatic microsoma
27、l enzymesHepatic non-microsomal enzymes Hepatic non-microsomal enzymes Hepatic non-microsomal enzymes Hepatic non-microsomal enzymes The liver is the main organ of metabolismgonad kidneyFig sites ot metabolismv代谢代谢(metabolism)或生物转化或生物转化(biotransformation)F 代谢作用（意义）代谢作用（意义）l 药物消除的重要途径药物消除的重要途径 水溶性增加水
28、溶性增加尿排出尿排出l 灭活灭活 Inactivation 活性药物活性药物 无活性药物无活性药物 l活化活化 activation 可的松 氢化可的松l 毒性毒性Toxicity 非那西丁非那西丁 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 羟化产物羟化产物 Acetominophen 泰诺泰诺急性肝坏死急性肝坏死Acetominophen Metabolism60%glucuronides葡萄醛酸化葡萄醛酸化35%sulfateCYP2E1*CYP1A2CYP3A4NAPQIN-acetyl-p-benzoquinone imine(苯醌亚胺）苯醌亚胺）Protein adducts,Oxidative s
29、tressToxicitymetabolizedexample GLUCURONICACID Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(OH、CH3、NH2、SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合F 代谢时相代谢时相F 药物代谢酶（药物代谢酶（drug metabolizing enzyme)药酶药酶 包括包括微粒体酶系微粒体酶系和非微粒体酶系和非微粒体酶系 细胞色
30、素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系催化第一步药物代谢催化第一步药物代谢 细胞色素细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450 CYP）为）为 血血 红素类蛋白，肝、肾、小肠、肺、肾上腺等均红素类蛋白，肝、肾、小肠、肺、肾上腺等均 CYP。含黄素单氧化酶系（含黄素单氧化酶系（Flavincontaining monooxygenases,FMO)环氧化物水解酶系（环氧化物水解酶系（Epoxide hydrolases,EH)结合酶系结合酶系(conjugating enzyme)Phase II 脱氢酶系脱氢酶系(dehydrogenases)Families（18）-CY
31、P plus arabic numeral(40%homology of amino acid sequence)eg.CYP1,CYP2，CYP3Subfamily（42）-55%homology of amino acid sequence;eg.CYP1A,CYP2CSub-subfamily（64）-additional arabic numeral when more than 1 subfamily has been identified;eg.CYP1A2Italics indicate gene(CYP1A2);regular font for enzyme(CYP1A2);C
32、YP 命名法 内源物质：类固醇、脂肪酸、内源物质：类固醇、脂肪酸、PG、VitD 外源物质：药物、致癌物、毒物外源物质：药物、致癌物、毒物 50%20%18%12%lCYP功能功能CYP3A代谢代谢50%以上的药物以上的药物CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8NonCYP enzymesCYP 2D6酶的诱导和诱导剂酶的诱导和诱导剂 酶的诱导酶的诱导 长期应用某些药物能提高酶（长期应用某些药物能提高酶（CYP或结合酶）或结合酶）的活性，增加药物代谢速率；的活性，增加药物代谢速率；酶诱导剂酶诱导剂 提高酶的活性
33、或增加药酶生成的物质。提高酶的活性或增加药酶生成的物质。乙醇乙醇(ethanol)；苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital；利福平；利福平 Rifampicine 卡马西平卡马西平carbamazepine 如苯巴比妥和双香豆素合用，双香豆素抗凝作用减弱。如苯巴比妥和双香豆素合用，双香豆素抗凝作用减弱。自身诱导自身诱导 有些药物诱导酶的活性，促进自身代谢的速率有些药物诱导酶的活性，促进自身代谢的速率 耐受性产生的重要机制耐受性产生的重要机制：苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松。：苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松。l 药物代谢药物代谢E 诱导或抑制诱导或抑制(CYP和结合酶）和结合酶）酶的抑制和抑制剂酶
34、的抑制和抑制剂 Enzyme Inhibition Enzyme Inhibiting agent 酶的抑制酶的抑制 能降低药物代谢酶的活性，减慢药物代谢能降低药物代谢酶的活性，减慢药物代谢 速率。速率。酶抑制剂酶抑制剂 能降低药物代谢酶的活性或减少药酶生成能降低药物代谢酶的活性或减少药酶生成 的物质的物质 氯霉素；异烟肼；西咪替丁氯霉素；异烟肼；西咪替丁作用增强作用增强 或产生毒性或产生毒性reabsorptionreabsorptionsecretionsecretionproximaltubulesRate of elimination=GFR+activesecretion-reabs
35、orption130 filtration130 filtrationv排泄排泄(excretion)F肾排泄肾排泄 最重要器官最重要器官 滤过滤过 老年人、新生儿老年人、新生儿GFR低低 分泌分泌主动转运、需载体、主动转运、需载体、竞争抑制竞争抑制丙磺舒与青霉素丙磺舒与青霉素丙磺舒与消炎痛丙磺舒与消炎痛 噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药 尿酸尿酸 诱发痛风诱发痛风作用增强作用增强毒性增强毒性增强时间延长时间延长肾小管重吸收肾小管重吸收 脂溶性大，再吸收脂溶性大，再吸收，排泄慢；，排泄慢；反之排泄快；反之排泄快；尿尿pH：碱化尿液：碱化尿液：弱酸性药物解离多、弱酸性药物解离多、再吸收少、再吸收少、排泄
36、多；排泄多；碱性药物碱性药物 解离少、再解离少、再 吸收多、排泄少。吸收多、排泄少。酸化尿液：酸化尿液：与上相反与上相反 interstitial fluidtubularreabsorption100-fold180L1.2L调调节节pH解解救救药药物物中中毒毒 苯苯巴巴比比妥妥barbiturate、阿阿司司匹匹林林aspirin中中毒毒碳酸氢钠解救碳酸氢钠解救F 消化道排泄消化道排泄胃肠道壁脂质膜胃肠道壁脂质膜被动扩散或主动转运被动扩散或主动转运(P糖蛋白糖蛋白)胆汁排泄胆汁排泄(Biliary excretion)胆汁浓度高，胆汁浓度高，胆道感染治疗胆道感染治疗 肝肠循环肝肠循环(he
37、patic enteral circulation)碱性药物（吗啡）中毒碱性药物（吗啡）中毒 洗胃清除洗胃清除Feces excretionLiverGutPortal veinBile ductv其它排泄途径其它排泄途径 乳汁排泄乳汁排泄:吗啡、阿托品等；吗啡、阿托品等；汗腺、唾液排泄汗腺、唾液排泄利福平；利福平；肺排泄肺排泄乙醇；乙醇；粪便。粪便。意义意义:肝肠循环多药物，药效持久肝肠循环多药物，药效持久 地高辛中毒地高辛中毒,消胆胺消胆胺(考来烯胺考来烯胺)中断肝肠循环，中断肝肠循环，解救中毒。解救中毒。第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 进进入入血血液液循循环环的的药药物物，由
38、由于于分分布布、代代谢谢和和排排泄泄，其其药药物物浓浓度度（或或体体内内药药量量）随随时时间间而而逐逐渐渐下下降降，其其变变化的规律可用方程表示：化的规律可用方程表示：dC dt=ke Cn （1）dC/dt 表表示示药药物物在在某某房房室室或或某某部部位位的的转转运运速速率率；ke 消消除除速速率率常常数数（0.1h1）；C为为药药物物浓浓度度；指指数数 n为为体体内内过过程程级级数数，n=0、1分分别别代代表表零零级级、一一级级消消除除；t为为时间时间。负号表示消除。负号表示消除。v一级消除动力学一级消除动力学（firstorder elimination kinetics）F 方程式：方
39、程式：dC/dt=kC1=ke C 上式积分：上式积分：Ct=C0e et （2）lgCt=lgC0+lg e et lgCt=lgC0+(et lg e)lgCt=t+lgC0 (3)e2.303Ln10=Lg10Lge=1LgeLge=2.3031Ln10=2.303llinear kineticsCt t 时刻药物浓度时刻药物浓度C0 零时药物浓度零时药物浓度 lconstant fractionlgcCt=C0e tCt=C0KtlgCt=/2.303t+lgC0v零级消除动力学零级消除动力学 zeroorder kinetics dCdt=KeC0=Ke 4 积分得积分得 Ct=C0
40、Ket 即单位时间内即单位时间内Ct下降固定值下降固定值 Ct为为t时血药浓度，时血药浓度，K为零级速率常数，上式为为零级速率常数，上式为 直线方程。直线方程。药物在体内消除能力达到饱和药物在体内消除能力达到饱和。lA constant amount of the drug is eliminated per unit timeethanol,phenytoin,andaspirin.10101010zero order elimination-a constant amount当KmC当KmC ThemaximumeliminationvelocityisVmax,andKm(Michael
41、is-Mentendissociationconstant)isthedrugconcentrationatwhichtherateofeliminationis50%ofVmax.混合型动力过程混合型动力过程 MichaelisMenten equationdCDt=firstorder kineticszeroorder kinetics0204060801001200246810v一次给药时量关系与时量曲线一次给药时量关系与时量曲线 timeconcentration relationship timeconcentration curveCmaxCmax peak concentrat
42、ion 峰值浓度峰值浓度 peak time达峰时间达峰时间 曲曲线线下下面面积积(area under curve AUC)与体循环药量与体循环药量 成正比成正比第五节第五节 体内药物的时量关系体内药物的时量关系口服给药口服给药单次血管给药单次血管给药tcTmaxTmax 半衰期半衰期 t1/2 elimination halflife timet1/2分布相消消除除相吸收相消消除除相v多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度按按一一级级动动力力学学消消除除的的药药物物，多多次次给给药药时时，其其体体内内药药量量逐逐渐渐积积累累(蓄蓄积积率率逐逐渐渐减减慢慢），当当药药物物消消除除量量与
43、与给给药药的的量量相相等等时时，血血药药浓浓度度维维持持在在一一个个基基本本稳稳定定水水平平称称为为稳态浓度（稳态浓度（steady state concentration，Css）。）。C ss min 谷浓度谷浓度C ss max 峰浓度峰浓度Css-max MECAB如果每隔一个如果每隔一个t1/2给药一次（给药一次（A剂量）剂量），到达，到达Css的的时间时间仅决定于半衰期仅决定于半衰期，约经，约经45 t1/2到达到达Css；给药的频率、剂量及途径均不能使给药的频率、剂量及途径均不能使Css提前到达，提前到达，但改变但改变Css水平的高低（总量）；水平的高低（总量）；Css=F.D/
44、CL.单位时间内给药总量不变，单位时间内给药总量不变，将剂量分次给药，将剂量分次给药，Css不变，不变，但血浓度波动范围较小。但血浓度波动范围较小。第六节第六节 药物代谢重要参数药物代谢重要参数v半衰期半衰期 1/2 elimination halflife time F 一级动力学一级动力学1/2 t=lgC0Ct2.303 当当Ct=1/2C0时，时，t 即为即为 t1/2t1/2=lg 22.303 0.693 =（4）lgCt=t+lgC0 (3)2.303 t1/2为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量影响为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量影响 给药间隔的依据给药间隔的依据Impor
45、tant Parameterst 数数n 体内剩余量体内剩余量消除总量消除总量反复用药积累反复用药积累150%A050%A050%A0225%A075%A075%A0312.5 A087.5%A087.5%A046.25 A093.8%A093.8%A053.13 A096.9%A096.9%A0一级动力学在体内消除量和蓄积量一级动力学在体内消除量和蓄积量l45 t 可达到可达到Css的的94%和和97%l45 t 体内药物基本消除体内药物基本消除;87.5%94%97%45 t 可达到可达到Css的的94%和和97%5 t 体内药物基本消除体内药物基本消除F零级动力学零级动力学1/2 按按
46、Ct=C0Kt 当当Ct=1/2C0时，时，t 即为即为 t1/2 则则 t1/2=表明表明t1/2与血浆药物初使浓度成正比，剂量越大，与血浆药物初使浓度成正比，剂量越大，t1/2 越长越长C01/2C0 K0.5C0 Kv清除率清除率Clearance(CL)Themeasureoftheabilityofthebodytoeliminatethedrug:Volumeofplasmaclearedofdrugperunittime单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内清除单位时间内清除药物的血浆容积药物的血浆容积，反映肝肾功能，反映肝肾功能 一级动力学一级动
47、力学一级动力学一级动力学CL不变不变不变不变 零级动力学零级动力学CL可变可变 肝、肾功能低下肝、肾功能低下,CL降低降低计算公式：计算公式：CL=D/AUC单位：单位：L/h或或ml/min(Vd)C Vd indication of distrbution of a drug,v 表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)体内药量分布平衡后体内药量分布平衡后,按测得的血浆药物浓度在体按测得的血浆药物浓度在体 内分布时所需的体液总容积。内分布时所需的体液总容积。Total Body Water(40-42 liters)Vascular3
48、L4%BWExtravascular9L13%BWExtracellularIntracellular28L41%BWHow can we measure the extent of distribution?70kg adult PhysicalVolumesethanolIV,3LtotalBodyWaterVascularGentamicin(12L)ExtracellularDRUGVd(L)可卡因cocaine 140氯硝安定clonazepam 210 地高辛(digoxin)6410.5*1000/0.78(ng/ml)阿密替林amitriptyline1050Bioavaila
49、bility-Thefractionofdrugadministeredwhichisactuallyabsorbedandreachesthesystemiccirculationandtherateatwhichthisoccurs(Tmax)extend of absorption of a drugrate of absorption of a drugv生物利用度生物利用度 (bioavailability,F)F=A/D 100%药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度1.绝对生物利用度绝对生物利用度 F=AUCev/AUCiv2.相对生物利用度相对生物
50、利用度 F=AUC受试制剂受试制剂/AUC标准制剂标准制剂 同一血管外给药途径同一血管外给药途径 100%100%3.生物等效性生物等效性(bioequivalence)药学相等两个药品，若它们药学相等两个药品，若它们所含的有效成分的所含的有效成分的F无显著差别。无显著差别。MTCMECv靶浓度（靶浓度（target concentration,TC）使）使CSS达到有达到有效而不中毒效而不中毒治疗浓度范围治疗浓度范围 v维持量（维持量（maintenance dose）使）使CSS多维持在靶浓多维持在靶浓度的给药剂量。度的给药剂量。即：给药速度即：给药速度=消除速度消除速度=CL*CSS（T