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1、主讲人：主讲人：黄品贤黄品贤所在部门：所在部门：基础医学院预防医学教研室基础医学院预防医学教研室联系方式：联系方式：联系电话：联系电话：51322156内容提要内容提要一、一、临床试验案例介绍临床试验案例介绍及及案例解析案例解析二、临床试验的特点和二、临床试验的特点和特征及中医临床试验的现状特征及中医临床试验的现状三、临床试验的有关法律法规三、临床试验的有关法律法规四、临床试验的基本流程四、临床试验的基本流程五、临床试验的分期五、临床试验的分期六、临床试验的设计六、临床试验的设计七、临床试验的实施七、临床试验的实施八、临床试验的数据管理八、临床试验的数据管理九、临床试验的统计分析九、临床试验的
2、统计分析十、临床试验总结报告十、临床试验总结报告十一、课题申报十一、课题申报十二、报告随机对照试验的国际规范十二、报告随机对照试验的国际规范十三、十三、案例解析案例解析 某制药企业开发了一个治疗抑郁症的新药，欲与某制药企业开发了一个治疗抑郁症的新药，欲与安慰剂对照进行安慰剂对照进行期临床试验，初步评价新药的临床期临床试验，初步评价新药的临床疗效和安全性。按疗效和安全性。按药品注册管理办法药品注册管理办法要求，样本要求，样本含量需要含量需要200例，考虑例，考虑20%脱落率，最终样本含量确脱落率，最终样本含量确定为定为240例，治疗组和对照组各例，治疗组和对照组各120例。例。这样确定样本量是否
3、正确？脱落率一定要考虑到这样确定样本量是否正确？脱落率一定要考虑到20%吗？吗？10%可以吗？可以吗？案例案例1 一、一、临床试验案例介绍临床试验案例介绍 某制药企业开发了一个治疗糖尿病的新药，欲某制药企业开发了一个治疗糖尿病的新药，欲与二甲双胍对照在四个临床试验中心进行与二甲双胍对照在四个临床试验中心进行期临床期临床试验，初步评价新药改善餐后血糖的临床疗效和安试验，初步评价新药改善餐后血糖的临床疗效和安全性。样本含量为全性。样本含量为240例，每个中心例，每个中心60例。经抽签例。经抽签决定，第决定，第1、4中心负责观察新药组，第中心负责观察新药组，第2、3中心负中心负责观察对照组。责观察对
4、照组。这样进行随机化是否正确？应当怎样做？这样进行随机化是否正确？应当怎样做？案例案例2 某制药企业开发了一个治疗感冒的中药，名某制药企业开发了一个治疗感冒的中药，名为抗感胶囊，欲与感冒清热颗粒对照，进行为抗感胶囊，欲与感冒清热颗粒对照，进行期期临床试验。临床试验。如何设计双盲试验？如何设计双盲试验？案例案例3 某医师收集某医师收集30例肺癌术后患者的生存情况，有例肺癌术后患者的生存情况，有1例因地址更改无法随访到例因地址更改无法随访到患者，他设计了以下几种处理方法：患者，他设计了以下几种处理方法：把该病例去掉；把该病例去掉；把这例患者写入把这例患者写入SPSS数据，但末次随访时间空白，让数据
5、，但末次随访时间空白，让SPSS自动去分析；自动去分析；因为某一天（如因为某一天（如2007年年9月月1日）想随访这例患者但是没有随访到，所以将末次随访时间写为日）想随访这例患者但是没有随访到，所以将末次随访时间写为随访当天的日期。另欲分析肺癌术后患者的中位生存期，计算结果为随访当天的日期。另欲分析肺癌术后患者的中位生存期，计算结果为10个月，个月，但是检查原始数据发现，生存时间为但是检查原始数据发现，生存时间为10个月的这个患者一直存活到随访结束，个月的这个患者一直存活到随访结束，似乎与中位生存期的定义相矛盾。似乎与中位生存期的定义相矛盾。请问：请问：1.该医师对这例失访患者的处理是否恰当？
6、为什么？正确的处理方法是什么？该医师对这例失访患者的处理是否恰当？为什么？正确的处理方法是什么？2.另有另有1例患者死于脑梗死，生存分析时应如何处理？例患者死于脑梗死，生存分析时应如何处理？3.该医师的发现是否与中位生存期的定义相矛盾？为什么？该医师的发现是否与中位生存期的定义相矛盾？为什么？案例案例4 某项研究欲比较糖尿病视网膜病变不同病程阶段中医证候分布有何不同，某项研究欲比较糖尿病视网膜病变不同病程阶段中医证候分布有何不同，共选取糖尿病患者共选取糖尿病患者750例，其中例，其中DR亚临床期、非增殖期及增殖期各亚临床期、非增殖期及增殖期各250例，例，研究者详细询问了所有患者的研究者详细询
7、问了所有患者的106种中医症候，并将各症候按照无、轻、中、种中医症候，并将各症候按照无、轻、中、重分为重分为4个等级。个等级。u对此问题的分析，研究者提出了对此问题的分析，研究者提出了3种方案：种方案：分别对分别对DR亚临床期、非增殖期及增殖期的患者的中医症候进行指标聚类，比亚临床期、非增殖期及增殖期的患者的中医症候进行指标聚类，比较较DR不同临床分析的症候指标聚类的区别；不同临床分析的症候指标聚类的区别；分别对分别对DR亚临床期、非增殖期及增殖期的患者的中医症候进行主成分分析，亚临床期、非增殖期及增殖期的患者的中医症候进行主成分分析，比较比较DR不同临床分析的中医症候主成分的区别；不同临床分
8、析的中医症候主成分的区别；分别对分别对DR亚临床期、非增殖期及增殖期的患者的中医症候进行因子分析，比亚临床期、非增殖期及增殖期的患者的中医症候进行因子分析，比较较DR不同临床分析的中医症候公因子的区别。不同临床分析的中医症候公因子的区别。u请辨析这请辨析这3种方案是否合适，为什么？种方案是否合适，为什么？案例案例5 为了比较甲磺酸托烷司琼和盐酸托烷司琼控制由顺铂、多柔比星化疗所致为了比较甲磺酸托烷司琼和盐酸托烷司琼控制由顺铂、多柔比星化疗所致胃肠道反应的疗效和不良反应，现选取胃肠道反应的疗效和不良反应，现选取40例接受含顺铂和例接受含顺铂和(或或)多柔比星化疗多柔比星化疗的肿瘤患者进行实验研究
9、。的肿瘤患者进行实验研究。从充分利用每个受试者，尽可能排除非实验因素（如病情、年龄、性别等）从充分利用每个受试者，尽可能排除非实验因素（如病情、年龄、性别等）的干扰方面考虑，课题组分别提出了下面的干扰方面考虑，课题组分别提出了下面5种实验设计类型，你认为采用哪种种实验设计类型，你认为采用哪种设计较好？设计较好？设计设计1，成组设计：，成组设计：将将40例肿瘤患者随机地均分成例肿瘤患者随机地均分成2组，一组给甲磺酸托烷司组，一组给甲磺酸托烷司琼，另一组给盐酸托烷司琼。琼，另一组给盐酸托烷司琼。设计设计2，条件相近者配对设计：，条件相近者配对设计：可将可将40例肿瘤患者按病情、性别、年龄等各方例肿
10、瘤患者按病情、性别、年龄等各方面都相同或接近的每两个患者配成一对，用随机的方法决定其中一个患者接面都相同或接近的每两个患者配成一对，用随机的方法决定其中一个患者接受甲磺酸托烷司琼，另一个患者接受盐酸托烷司琼。受甲磺酸托烷司琼，另一个患者接受盐酸托烷司琼。案例案例6l设计设计3，40例肿瘤患者第一个化疗周期先用甲磺酸托烷司琼，经过一段时间后例肿瘤患者第一个化疗周期先用甲磺酸托烷司琼，经过一段时间后在下一个化疗周期用盐酸托烷司琼，即采用在下一个化疗周期用盐酸托烷司琼，即采用“自身配对设计自身配对设计”。l设计设计4，将将40例肿瘤患者完全随机地分成例肿瘤患者完全随机地分成2组，用随机的方法决定第一
11、组组，用随机的方法决定第一组20例例患者使用两种药的顺序，如先甲磺酸托烷司琼后盐酸托烷司琼，则第患者使用两种药的顺序，如先甲磺酸托烷司琼后盐酸托烷司琼，则第2组的组的20例患者用药的顺序相反。每次用药前后观测指标的取值，即采用例患者用药的顺序相反。每次用药前后观测指标的取值，即采用“成组交叉成组交叉设计设计”。l设计设计5，将将40例肿瘤患者按病情、年龄、性别等配成例肿瘤患者按病情、年龄、性别等配成20对，用随机的方法决对，用随机的方法决定每一对中定每一对中2个患者使用两种药的顺序，如其中一个患者用药的顺序是先甲磺个患者使用两种药的顺序，如其中一个患者用药的顺序是先甲磺酸托烷司琼后盐酸托烷司琼
12、，则另一患者用药的顺序正好相反，每次用药前酸托烷司琼后盐酸托烷司琼，则另一患者用药的顺序正好相反，每次用药前后观测指标的取值，即采用后观测指标的取值，即采用“配对交叉设计配对交叉设计”。二、临床试验的特点和二、临床试验的特点和特征特征特点特点l伦理性伦理性l社会性社会性l主观性主观性具体表现为：具体表现为：l研究对象的同质研究对象的同质性差性差l依从性差依从性差l可控性差可控性差特征特征1.前瞻性前瞻性2.由研究者所控制的干由研究者所控制的干预措施预措施 3.随机分配随机分配4.对照对照5.实验而非观察实验而非观察2.1临床试验与临床治疗的区别临床试验与临床治疗的区别临临床床治治疗疗：是是根根
13、据据每每一一位位患患者者的的具具体体情情况况对对症症施施治治，无无需需统统一的方案，目的是将患者治好。一的方案，目的是将患者治好。临临床床试试验验：是是指指任任何何在在人人体体上上进进行行的的关关于于新新药药效效应应的的一一系系列列是是实实验验性性研研究究，以以证证实实或或揭揭示示试试验验用用药药的的作作用用、不不良良反反应应及及药药物物的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄情情况况，目目的的是是确确定定实实验验药药品品的的疗效疗效与与安全性安全性。所所以以，临临床床试试验验必必须须有有一一个个共共同同遵遵循循的的试试验验方方案案，对对所所有有参参与与试试验验的受试者均按同一方案进行治疗
14、或处理，不得因人而异。的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。2.2中医学体系和西医学体系的几点差异中医学体系和西医学体系的几点差异中医中医l辨证论治、整体调治辨证论治、整体调治l注重个体，治疗变异大注重个体，治疗变异大l以经验和观察性研究为以经验和观察性研究为主，证据论证强度低主，证据论证强度低l结局判断以结局判断以“软软”指标指标为主为主西医西医n以病论治、针对病因以病论治、针对病因n强调标准、统一强调标准、统一n倡导大样本多中心、随倡导大样本多中心、随机、双盲、安慰剂对照机、双盲、安慰剂对照临床试验临床试验n强调终点结局强调终点结局2.3中医药随机临床试验的质量中医药随机临床试
15、验的质量l极少有大规模、多中心的试验极少有大规模、多中心的试验l极少有双盲安慰剂对照试验极少有双盲安慰剂对照试验l缺乏严格的试验设计缺乏严格的试验设计l“随机随机”概念的误用或滥用概念的误用或滥用l对照的设置不合理对照的设置不合理l存在发表偏倚存在发表偏倚l系统误差系统误差(偏倚偏倚)使结果不可靠使结果不可靠l疗效评价指标选择不恰当疗效评价指标选择不恰当l临床试验的报告不规范临床试验的报告不规范(未按未按Consort原则原则)2.4中医药临床疗效评价中存在的问题中医药临床疗效评价中存在的问题l方法学重视不够方法学重视不够l疗效指标未与国际接轨疗效指标未与国际接轨l疗效评价未能体现中医特色疗效
16、评价未能体现中医特色l缺乏对临床研究证据的系统缺乏对临床研究证据的系统综述综述l缺乏国际水平的临床试验机缺乏国际水平的临床试验机构构l对对“疗效疗效”的理解的理解某治疗是否有效？某治疗是否有效？“有效有效”的前提：的前提：依据什么证据？依据什么证据？针对何种病患对象？针对何种病患对象？以多大剂量？多长疗程？以多大剂量？多长疗程？与什么对比？与什么对比？以什么作为有效的评价指以什么作为有效的评价指标？标？2.5影响中医药疗效评价的因素影响中医药疗效评价的因素l研究的设计与论证强度研究的设计与论证强度l试验的样本大小试验的样本大小l对象选择的准确性对象选择的准确性(界定诊断标准、辨证依据界定诊断标
17、准、辨证依据)l干预措施的细节，如中药干预措施的细节，如中药u所用的药材所用的药材(产地、收获季节、加工处理方式产地、收获季节、加工处理方式)u产品产品/制剂质量控制制剂质量控制u治疗方案治疗方案(剂量、用法、疗程剂量、用法、疗程)l对治疗的依从性对治疗的依从性不同研究设计类型的因果论证强度排序不同研究设计类型的因果论证强度排序研究设计类型研究设计类型因果论证强度因果论证强度实验性研究实验性研究随机化对照试验随机化对照试验强强多组时间序列试验多组时间序列试验非等同对照（个体分配）试验非等同对照（个体分配）试验中中非等同对照（群组分配）试验非等同对照（群组分配）试验单组时间序列试验单组时间序列试
18、验无对照前后比较试验无对照前后比较试验弱弱观察性研究观察性研究前瞻队列研究前瞻队列研究强强历史队列研究历史队列研究队列巢式病例对照研究队列巢式病例对照研究病例对照研究（用新病例）病例对照研究（用新病例）中中横断面研究（含巢式病例对照研究）横断面研究（含巢式病例对照研究）生态学研究生态学研究弱弱系列病例分析报告（无对照）系列病例分析报告（无对照）临床研究证据的分级临床研究证据的分级Hierarchy of clinical research evidenceA：2个或以上随机对照试验的系统综述个或以上随机对照试验的系统综述systematic reviews on 2 or more RCTsB
19、：单个随机对照试验：单个随机对照试验 single randomised controlled trialC：设计良好的非随机对照研究：设计良好的非随机对照研究well-designed non-randomised studies，eg -队列研究队列研究 cohort study -病例对照病例对照 case-control studyD：无对照的病例报告，权威观点：无对照的病例报告，权威观点non-control case report,authorities opinions 论证强度自上而下减低论证强度自上而下减低Decreased with the strength三、临床试验的有
20、关法律、法规三、临床试验的有关法律、法规中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法指导原则指导原则若干规定若干规定质量管理规范质量管理规范办法、规定办法、规定中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法药品注册管理办法v中药、天然药物分类及申报资料要求中药、天然药物分类及申报资料要求v化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 v生物制品注册分类及申报资料项目要求生物制品注册分类及申报资料项目要求 v药品补充申请注册事项及申报资料要求药品补充申请注册事项及申报资料要求3.1中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法3.2新药研究
21、的有关管理规范新药研究的有关管理规范AGLP(Good Laboratorial Practice):药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范 AGCP(Good Clinical Practice)：药品临床试验质量管理规范：药品临床试验质量管理规范AGMP(Good Manifactorial Practice)：药品生产质量管理规范：药品生产质量管理规范AGAP(Good Agriculture Practice):中药材生产质量管理规范中药材生产质量管理规范AGSP(Good Supply Practice)：药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范各类指导原则各类指导原则
22、生物统计学指导原则生物统计学指导原则3.3管理机构管理机构国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 (SFDA：State Food and Drug Administration)美国食品与药品监督管理局美国食品与药品监督管理局 (FDA:Food and Drug Administration)人用药品注册技术规定国际协调会议人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH:International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Hu
23、man Use)3.4临床试验设计应遵循伦理指南临床试验设计应遵循伦理指南J赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言；J国际医学科学组织委员会国际医学科学组织委员会人体生物医学研究国人体生物医学研究国际伦理指南际伦理指南；使受试者的尊严、权力、安全和健康得到保证。使受试者的尊严、权力、安全和健康得到保证。赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言医师应当得到研究对象自愿地申明同意，最好是书面的。医师应当得到研究对象自愿地申明同意，最好是书面的。如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由。明其理由。美国：美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。法律规定
24、必须取得病人的书面同意并知情。英国：英国：医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委 员会决定。员会决定。法国：法国：一般不要求取得同意，特别是癌症。一般不要求取得同意，特别是癌症。德国：德国：每个试验都要经过律师审查。每个试验都要经过律师审查。试验是否需要征得试验是否需要征得病人的同意？病人的同意？3.5临床试验应遵循的伦理学原则临床试验应遵循的伦理学原则 在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则：的伦理学原则：知情同意原则：知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对
25、健研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（informed consent）。）。有益无害的原则：有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。体或心理上的伤害。公正的原则：公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。果等利益方面发生冲突。3.6临床试验临床试验设计的伦理问题设计的伦
26、理问题(1)研究依据：研究依据：研究应符合公认的科学原理并有充分的相关科学文研究应符合公认的科学原理并有充分的相关科学文献作为依据。献作为依据。(2)研究对象：研究对象：受试者的纳入与排除标准与试验干预措施的效应相受试者的纳入与排除标准与试验干预措施的效应相符。符。(3)样本量：样本量：样本量计算和用最少的受试者获得可靠性结论。样本样本量计算和用最少的受试者获得可靠性结论。样本量太小而不能获得有效结论。量太小而不能获得有效结论。(4)随机：随机：随机分配可能使受试者被剥夺已知的有效疗法而受到损随机分配可能使受试者被剥夺已知的有效疗法而受到损害，特别是随机化对照试验中的试验干预措施是用于防止或推
27、迟害，特别是随机化对照试验中的试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或残疾的后果。致命的、或残疾的后果。(5)盲法：盲法：双盲设计试验的受试者也许不能应需要或不能及时给主双盲设计试验的受试者也许不能应需要或不能及时给主治医师提供治疗信息。治医师提供治疗信息。3.6临床试验临床试验设计的伦理问题设计的伦理问题(6)对照的选择：对照的选择：通常从安全、有效的治疗方法中选择当前最好的通常从安全、有效的治疗方法中选择当前最好的方法。安慰剂对照是基于：方法。安慰剂对照是基于：目前缺乏有效的替代治疗措施。目前缺乏有效的替代治疗措施。安慰剂治疗仅伴随较小的风险，仅在生理测量上产生一个小的差别，安慰剂治疗仅伴随
28、较小的风险，仅在生理测量上产生一个小的差别，如血清胆固醇轻度增加；或延迟治疗或不治疗仅导致暂时的不适，并没有严如血清胆固醇轻度增加；或延迟治疗或不治疗仅导致暂时的不适，并没有严重不良后果。重不良后果。当阳性对照不能产生可靠结果时，使用安慰剂不会增加受试者任何严当阳性对照不能产生可靠结果时，使用安慰剂不会增加受试者任何严重的、或不可逆损害的风险。重的、或不可逆损害的风险。(7)中止试验：中止试验：在试验过程中如果发现风险超过潜在的益处，或者在试验过程中如果发现风险超过潜在的益处，或者获得阳性有益结果的确凿证据，应中止试验。获得阳性有益结果的确凿证据，应中止试验。3.7签定知情同意书签定知情同意书
29、知知情情同同意意（Informed Consent Form）：指指向向受受试试者者告告知知一一项项试试验验（试试验验性性质质、试试验验目目的的、可可能能的的受受益益和和危危险险、可可供供选选用用的的其其他他治治疗疗方方法法以以及及符符合合赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言规规定定的的受受试试者者的的权权利利和和义义务务等等，）的的各各个个方方面面情情况况后后，受受试试者者自自愿愿确确认认其其同同意意参参加加该该项项临临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。(语言要通俗，对于不良反应要充分说明语言要通俗，对于不良反应要充分说明
30、)3.8知情同意书的知情同意书的内容内容试验目的与程序；试验目的与程序；预期的受益、风险与不便；预期的受益、风险与不便；可替代的治疗措施；可替代的治疗措施；报酬（一般认为报酬（一般认为期、期、a受试者没有直接受益的前景）；受试者没有直接受益的前景）；补偿；补偿；个人资料保密的原则；个人资料保密的原则；二次利用研究病历和生物标本的可能；二次利用研究病历和生物标本的可能；受试者自愿参加与退出研究的权力；受试者自愿参加与退出研究的权力；受到损害时获得治疗和赔偿的权力等。受到损害时获得治疗和赔偿的权力等。3.9成立伦理委员会成立伦理委员会（Ethics Committee）伦理委员会的职责伦理委员会的
31、职责：u为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。确保受试者的安全、健康和权益受到保护。u该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。或影响。u临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。意见后方能实施。u在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行；
32、方能执行；u试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。1）医药专业人员）医药专业人员 具有审查特定研究行为的专业能力；具有审查特定研究行为的专业能力；2）社区利益代表）社区利益代表 非医药专业人员；非医药专业人员；3）法律专家；）法律专家；4）其他单位的人员；）其他单位的人员；5）弱势群体代表）弱势群体代表 儿童、囚犯、孕妇、残疾人或智障人儿童、囚犯、孕妇、残疾人或智障人员，有丰富学识以及与受试者合作有丰富经验的成员。员，有丰富学识以及与受试者合作有丰富经验的成员。法定到会人数不少于法定到会人数不少于5 5人，包括各资格类别不同性别人，
33、包括各资格类别不同性别成员成员专业资格成员的人数可各在专业资格成员的人数可各在2 2名以上名以上伦理委员会的组成伦理委员会的组成1）都必须接受有关生物医学研究的伦理道德和科学方面的初始培）都必须接受有关生物医学研究的伦理道德和科学方面的初始培训和继续教育，并通过考核合格表明其达到了培训的要求和预期训和继续教育，并通过考核合格表明其达到了培训的要求和预期目标。目标。2）伦理委员会成员是兼职的。任期两年，可连任，换届的新成员伦理委员会成员是兼职的。任期两年，可连任，换届的新成员不少于不少于1/5。3）伦理委员会成员应同意公开其完整姓名、职业和隶属关系、工伦理委员会成员应同意公开其完整姓名、职业和隶
34、属关系、工作报酬等。作报酬等。4）签署利益冲突声明，工作独立，不受试验者的影响。）签署利益冲突声明，工作独立，不受试验者的影响。5）签署保密承诺，保密内容：会议审议内容、申请材料、受试者签署保密承诺，保密内容：会议审议内容、申请材料、受试者信息等。信息等。伦理委员会的资格和义务伦理委员会的资格和义务l研究的设计与实施：研究的设计与实施：科学性，合理性，退出或终止标准，监查、科学性，合理性，退出或终止标准，监查、稽查、视察，试验机构、医疗和抢救设施。稽查、视察，试验机构、医疗和抢救设施。l研究的风险与受益：研究的风险与受益：区别试验风险和治疗风险，安全措施；区别区别试验风险和治疗风险，安全措施；
35、区别受试者的受益和社会的受益，报酬；风险最小化；评价风险与受受试者的受益和社会的受益，报酬；风险最小化；评价风险与受益比，风险的可预测性和可预防性。益比，风险的可预测性和可预防性。l受试者的公平选择：受试者的公平选择：招募（尊重与自愿），补偿与劝诱招募（尊重与自愿），补偿与劝诱l知情同意：知情同意：完全告知、充分理解和自主选择完全告知、充分理解和自主选择l受试者的医疗和保护：受试者的医疗和保护：治疗、安全、费用、补偿、赔偿治疗、安全、费用、补偿、赔偿l隐私和保密：隐私和保密：防止受试者受到法院传讯或司法处理？防止受试者受到法院传讯或司法处理？l社区的考虑：社区的考虑：受试者社区的影响受试者社区
36、的影响l研究结果的报告：研究结果的报告：确认真实研究结果（阳性和阴性结果）的发表和报告。确认真实研究结果（阳性和阴性结果）的发表和报告。伦理委员会的审查要点伦理委员会的审查要点四、临床试验的基本流程四、临床试验的基本流程试验方案试验方案知情同意书知情同意书临床试验临床试验监视与督促监视与督促质量控制质量控制收集数据收集数据研究报告研究报告申请上市申请上市新药发展计划新药发展计划批准上市批准上市数据管理数据管理统计分析统计分析SFDASFDA批准批准研究基地研究基地研究人员研究人员中国的中国的SFDASFDA、美国、美国FDAFDA和欧洲的和欧洲的ECEC认证认证4.1临床试验过程临床试验过程u
37、包括：包括：设计设计、测量测量和和评价评价(design，measurement and evaluation，简称，简称DME)三大步骤，其每一步骤三大步骤，其每一步骤均遵循一定的原则。均遵循一定的原则。u设计：设计：遵循遵循“分层、区组随机化分组，可比性分层、区组随机化分组，可比性(均衡均衡)的平行对照，盲法，可重复性的平行对照，盲法，可重复性”四大原则；四大原则；u测量：测量：必须保证取得的数据真实、可靠，避免各种可能必须保证取得的数据真实、可靠，避免各种可能的测量偏倚；的测量偏倚；u评价：评价：包括正确选择统计分析技术及对统计分析结果包括正确选择统计分析技术及对统计分析结果的统计学推断
38、和专业推断。的统计学推断和专业推断。4.2临床研究的全面过程和记录临床研究的全面过程和记录 筛选期筛选期 清洗期清洗期 基线期基线期 治疗期治疗期 随访期随访期 病例病例筛选筛选清洗期清洗期安慰剂安慰剂随机随机试验组试验组对照组对照组随访随访随访随访药物治疗药物治疗1.全面过程全面过程2.全面记录全面记录240人人237 人人235人人筛选人数筛选人数入选人数入选人数SS分析分析ITT分析分析PP分析分析255 人人不合格不合格-15人人剔除：误诊剔除：误诊1人，误纳人，误纳 1人人排除：过敏排除：过敏1人，未服人，未服 1人人无记录：无记录：1人（已服药人（已服药2人）人）240-5+2=2
39、37人人 240-5=235人人215人人脱落：脱落：20人人 医师决定医师决定3人人 病人原因病人原因17人人235-20=215人人对照组对照组总体总体规定纳入标准规定纳入标准和排除标准和排除标准防止选择性偏倚的措施防止选择性偏倚的措施确定适宜纳入试验的对象确定适宜纳入试验的对象确定样本含量确定样本含量按随机化原则按随机化原则分配试验对象分配试验对象防止测量性偏倚的措施防止测量性偏倚的措施如避免干扰、沾染如避免干扰、沾染采用盲法采用盲法增强依从性增强依从性严格控制失访率严格控制失访率得出试验结果得出试验结果选择统计分析方法选择统计分析方法进行统计分析进行统计分析估计并分析混估计并分析混杂性
40、偏倚杂性偏倚统计和专业结论统计和专业结论试验组试验组五、临床试验的分期五、临床试验的分期阶段阶段试验内容试验内容目的目的例数例数时间时间期期*耐受量范围，给药方案耐受量范围，给药方案*药动学：参数药动学：参数,有效浓度有效浓度 及及持续时间，生物利用度持续时间，生物利用度*安全性，不良反应及其与血安全性，不良反应及其与血药浓度的关系药浓度的关系安全性安全性为主，为主，耐受量耐受量男性健康自男性健康自愿者愿者10100例例我国开放我国开放2030例例1数月数月期期*药效学：严格选择病例，设药效学：严格选择病例，设 对照组（抗癌药等例外）对照组（抗癌药等例外）*安全性，短期不良反应安全性，短期不良
41、反应*确定最佳治疗量范围确定最佳治疗量范围*受益受益/危害比率危害比率药效药效为主为主剂量剂量25-100病病人特殊疾病人特殊疾病500病人我病人我国盲法国盲法100对以上对以上数月数月2年年阶段阶段试验内容试验内容目的目的例数例数时间时间 期期*药效学：设盲分组：安慰药效学：设盲分组：安慰药，阳性药（可免设）药，阳性药（可免设）*安全性安全性,不良反应不良反应 *受益受益/危害比率危害比率资料已呈送审批，资料已呈送审批，期试期试验仍在继续，扩大样本数验仍在继续，扩大样本数累积安全性数据累积安全性数据安全安全疗效疗效剂量剂量安全安全20003000病人病人我国盲法我国盲法300对以上对以上14
42、年年1-6年年13年年 期期临床普遍用后大型研究临床普遍用后大型研究*安全性安全性,罕见、严重、长期、罕见、严重、长期、特殊不良反应特殊不良反应*流行病学流行病学安全安全上市上市后监后监测测全球大全球大量病人量病人我国开放我国开放2000例以例以上上试生产试生产2年年正式生正式生产产产品批准注册上市产品批准注册上市正式生产正式生产六、新药临床试验的设计六、新药临床试验的设计6.1试验设计方案试验设计方案(Protocol)6.2常用的临床试验设计类型常用的临床试验设计类型6.3样本含量的要求样本含量的要求6.4对照组的设置对照组的设置试验设计方案的基本格式试验设计方案的基本格式l首页首页l方案
43、摘要方案摘要l研究背景研究背景l立题依据立题依据l试验目的和目标试验目的和目标l试验的场所试验的场所l试验总体设计试验总体设计l适应症适应症l入选标准和排除标准入选标准和排除标准l样本含量估计样本含量估计l治疗方案治疗方案l观察指标观察指标l药品管理制度药品管理制度l临床试验步骤临床试验步骤l质量控制质量控制l不良事件不良事件l有效性评估有效性评估l安全性评估安全性评估l统计分析计划统计分析计划l伦理学要求伦理学要求l数据管理数据管理l资料保存资料保存l主要研究者签名和日期主要研究者签名和日期l各参加单位主要研究者签名各参加单位主要研究者签名l附录附录(参考文献等参考文献等)由研究者与申请者共
44、同制定签准，报伦理委员会批准后实由研究者与申请者共同制定签准，报伦理委员会批准后实施，作为临床试验的原始文件保存。包括施，作为临床试验的原始文件保存。包括23项基本内容：项基本内容：（1）一般内容）一般内容 1）实验题目；）实验题目；2）试验目的和背景：临床前研究的临床意义，药效和毒性；）试验目的和背景：临床前研究的临床意义，药效和毒性；3）申请人和研究者：姓名、资格、单位或实验场所；）申请人和研究者：姓名、资格、单位或实验场所；4）实验设计类型：随机化分组方法，设盲水平；）实验设计类型：随机化分组方法，设盲水平；（2）受试者）受试者 1）入选、排除和剔出标准，）入选、排除和剔出标准，选择步骤
45、，分配方法；选择步骤，分配方法；2）保证受试者依从性措施；）保证受试者依从性措施；3）用统计学原理估算病例数。）用统计学原理估算病例数。6.1 临床试验方案临床试验方案（3）受试药）受试药：1）剂型，剂量，给药途径、次数和方法，疗程，合并用药）剂型，剂量，给药途径、次数和方法，疗程，合并用药 2）药品包装和标签。）药品包装和标签。3）登记使用、递送、分发、储存过程；）登记使用、递送、分发、储存过程；4）药品编码的建立和报存，揭盲方法，紧急破盲规定。）药品编码的建立和报存，揭盲方法，紧急破盲规定。（4）临床试验）临床试验：1）项目和指标：临床检查，实验室检验，药动学分析；）项目和指标：临床检查，
46、实验室检验，药动学分析；2）临床试验中止标准，结束规定）临床试验中止标准，结束规定 3）疗效评定标准：参数评定，观察时间，记录与分析。）疗效评定标准：参数评定，观察时间，记录与分析。4）不良事件和转归的记录，严重反应的报告方法，处理措施，随访方式和）不良事件和转归的记录，严重反应的报告方法，处理措施，随访方式和 时间。时间。5）质量控制和质量保证；）质量控制和质量保证；6）预期进度，完成日期，结束后的随访和医疗措施）预期进度，完成日期，结束后的随访和医疗措施6.1 临床试验方案临床试验方案（5）数据处理）数据处理：1）随机数字和随机化分组；）随机数字和随机化分组；2）统计分析计划（数据性质与统
47、计方法），数据集选择；）统计分析计划（数据性质与统计方法），数据集选择；3）数据管理和朔源：数据库建立：数据录入、修改、保密；）数据管理和朔源：数据库建立：数据录入、修改、保密；（6）试验相关的伦理学，各方承担的职责及其他规定）试验相关的伦理学，各方承担的职责及其他规定（7）参考文献）参考文献6.1 临床试验方案临床试验方案6.2常用的临床试验设计类型常用的临床试验设计类型（1）平行组设计）平行组设计(parallel group design)（2）交叉设计）交叉设计(cross-over design)（3）析因设计）析因设计(factorial design)（4）成组序贯设计成组序贯设
48、计(group sequential design)（5）其它可用的研究方法）其它可用的研究方法6.3样本含量的要求样本含量的要求l药品注册管理办法药品注册管理办法(试行试行)第二十七条第二十七条 药药物物临临床床研研究究的的受受试试例例数数应应当当根根据据临临床床研研究究的的目目的的，符符合合相相关关统统计计学学的的要要求求和和本本办办法法所所规规定定的的最最低低临临床床研研究究病例数要求。病例数要求。罕罕见见病病、特特殊殊病病种种及及其其他他情情况况，要要求求减减少少临临床床研研究究病病例例数数或或者者免免做做临临床床试试验验的的，必必须须经经国国家家药药品品监监督督管管理理局审查批准。局
49、审查批准。药品注册管理办法中样本含量药品注册管理办法中样本含量的最低要求的最低要求期：试验组期：试验组2030例例期：试验组期：试验组100例例期：试验组期：试验组300例例期：试验组期：试验组2000例。例。生物利用度试验：生物利用度试验：1925例；例；等效性试验：等效性试验：100对。对。6.4 对照的设置对照的设置临床试验的目的：临床试验的目的：能够确切地得到疗法能够确切地得到疗法(处理因素处理因素T)的真实效应的真实效应(e)，即治疗后的结果必须是疗法所引起的效应。，即治疗后的结果必须是疗法所引起的效应。l非处理因素（非处理因素（S）的干扰作用（）的干扰作用（s）非处理因素：临床偏性
50、、操作技术、试验环境、病人的精神、饮食、护理非处理因素：临床偏性、操作技术、试验环境、病人的精神、饮食、护理等。等。l临床试验的原理临床试验的原理：对对S加以控制、抵消加以控制、抵消 对对s做出估计。做出估计。T e T+S e+s药物药物A组：组：T1+S1 e1+s1药物药物B组：组：T2+S2 e2+s2（1）设立对照组的重要性：）设立对照组的重要性：排除疾病自行缓解的问题。排除疾病自行缓解的问题。排除霍桑反应（排除霍桑反应（Hawthorne effect）排除安慰剂效应。排除安慰剂效应。药物的疗效药物的疗效霍桑效霍桑效应应：是指人是指人们们因因为为成了研究中特成了研究中特别别感感兴兴