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1、临床研究设计与分析 l医药研究是医学工作人员探求知识，医药研究是医学工作人员探求知识，l不断推进医学发展的一个重要内容，不断推进医学发展的一个重要内容，l医学研究设计是医学科学研究工作医学研究设计是医学科学研究工作l过程的第一步，也是最重要的一步。过程的第一步，也是最重要的一步。l一个良好的考虑周密的研究设计，一个良好的考虑周密的研究设计，l不仅可使研究者能更好地发挥天赋不仅可使研究者能更好地发挥天赋l与才能，而且也是保证医学研究结果与才能，而且也是保证医学研究结果l具有科学性，高效地完成研究工作的具有科学性，高效地完成研究工作的l前提；前提；l反之，一个拙劣的设计，不仅可导反之，一个拙劣的设
2、计，不仅可导致研究工作的失败，甚至也可能得致研究工作的失败，甚至也可能得出违背客观规律的、荒谬的解释。出违背客观规律的、荒谬的解释。怎样才能以较少的人力、物力和财怎样才能以较少的人力、物力和财力，获取准确、可靠的科学结论，力，获取准确、可靠的科学结论，搞好医学研究设计是非常关键的内搞好医学研究设计是非常关键的内容。也是应用于基础医学、临床医容。也是应用于基础医学、临床医学、预防医学及医药卫生事业管理学、预防医学及医药卫生事业管理中，高级医卫人才成长必不可少的中，高级医卫人才成长必不可少的一门学问。一门学问。医学研究设计是指在研究工作开始之前对整个研究医学研究设计是指在研究工作开始之前对整个研究
3、过程的一个总构思或总按排，要搞好研究课题设计过程的一个总构思或总按排，要搞好研究课题设计起码应具备以下基本条件：起码应具备以下基本条件：1 1、课题设计者应具有丰富的、扎实的专业理、课题设计者应具有丰富的、扎实的专业理论和基础知识。论和基础知识。2 2、纵阅本专业（学科）、相邻专业（学科）、纵阅本专业（学科）、相邻专业（学科）及有关边缘专业（学科）与研究课题有关大量的参及有关边缘专业（学科）与研究课题有关大量的参考文献。考文献。3 3、选准新知识、新理论、新方法进行论证和、选准新知识、新理论、新方法进行论证和探讨，提出课题。探讨，提出课题。4 4、组建一支学科理论知识渊博、专业技术过、组建一支
4、学科理论知识渊博、专业技术过硬的多学科专家学术队伍。硬的多学科专家学术队伍。从内容上讲医学研究设计分为专业设计和统计设计两个方面。专业设计主要反映研究者对专业知识把握的能力，直接影响着科学研究工作的深度和水平；统计设计主要反映研究者对统计知识正确应用的能力，它与科学研究的技术有关，直接影响着科研工作的质量。临床研究的类型 一、观察性研究 二、证实性研究医学研究的类型有哪些？提出问题提出问题 建立假设建立假设 结论结论 分析分析 搜集搜集 分析分析 搜集搜集 整理整理 整理整理 线索线索 观察性研究观察性研究观察性研究观察性研究 证实性研究证实性研究证实性研究证实性研究 (调查)(实验)依据证实
5、性（干预）研究：证实性（干预）研究：是指研究者据研究是指研究者据研究目的从研究总体中随机抽取部分观察单位，目的从研究总体中随机抽取部分观察单位，按要求随机分配受试对象，合理安排处理按要求随机分配受试对象，合理安排处理因素，以对比和分析处理因素施加于受试因素，以对比和分析处理因素施加于受试对象后所产生反应或效应间差别的一系列对象后所产生反应或效应间差别的一系列研究方法。研究方法。据受试对象不同据受试对象不同 动物实验动物实验 干预研究干预研究 临床试验临床试验 实验室研究实验室研究 第一节 观察性研究设计的意义与特点观察性（调查）研究观察性（调查）研究对客观存在的研究因素加以研究分析对客观存在的
6、研究因素加以研究分析;不能用随机分配的方法来平衡混杂因不能用随机分配的方法来平衡混杂因素的影响。研究者只能被动地调查分素的影响。研究者只能被动地调查分析客观实际情况。两者在设计上不尽析客观实际情况。两者在设计上不尽相同，但实际工作中又难以截然分开，相同，但实际工作中又难以截然分开，且经常结合使用。观察性研究可为证且经常结合使用。观察性研究可为证实性研究提供线索实性研究提供线索,证实性研究又可为证实性研究又可为观察性研究提供科学依据。观察性研究提供科学依据。第二节第二节 观察性研究常用的方法观察性研究常用的方法（一）据研究范围（一）据研究范围观察性研究观察性研究 全面调查：全面调查：普查普查 非
7、全面调查：非全面调查：重点调查重点调查 典型调查典型调查 抽样调查抽样调查抽样调查抽样调查 概率抽样概率抽样 亦称随机抽样亦称随机抽样 非概率抽样非概率抽样 碰巧抽样碰巧抽样 配额抽样配额抽样 滚雪球抽样滚雪球抽样 案例研究案例研究（二）据研究时间（二）据研究时间观察性研究观察性研究观察性研究观察性研究 断面调查断面调查断面调查断面调查 纵向研究纵向研究纵向研究纵向研究 回顾性调查回顾性调查回顾性调查回顾性调查 前瞻性队列研究前瞻性队列研究前瞻性队列研究前瞻性队列研究 前瞻性调查前瞻性调查前瞻性调查前瞻性调查 历史性队列研究历史性队列研究历史性队列研究历史性队列研究 双向性队列研究双向性队列研
8、究双向性队列研究双向性队列研究横断面调查横断面调查（cross-section study）：也称现况调查或基线调查，是在某一时点或相当短的时间内（如1天、1周或1月）对某一人群中有关疾病或临床事件的患病（或发生）状况及其影响因素进行调查分析，因此又称为现况研究或现患率研究（Prevalence study）。现况研究的目的是了解某一疾病或临床事件的发生状况及其影响（暴露）因素。纵向研究纵向研究（longitudinal study）随研究方向不同，分为：回顾性调查回顾性调查：一般指由果推因的纵向研究。它指通过询问、检查或复查病史等方式获取该时点前与研究内容有关的暴露史，检查各组各因素暴露的比
9、例,经统计分析作出推断。主要用来探索事物现象间关系。如病因研究、病历总结、报表分析等。病因研究的方法常用的有病例对照研究。病例对照研究（case-control study）是一种用于分析暴露（exposure）和疾病（或临床事件）之间因果关系的分析性研究方法。它选择具有所研究疾病（或临床事件）的病例组和非该病的对照组，调查他们的暴露情况，比较两组的暴露率或暴露水平间是否有差别，来推论该暴露因素与疾病或事件间有否联系。病例对照研究设计的模式见下。从研究模式可知病例对照研究有下列特点：研究对象分成病例和对照组并不是随机分配的，而是按有无被研究的疾病或临床事件来分组，因此病例组与对照组是自然已经形
10、成的，并不是研究者能主观控制的；所调查的研究因素包括危险因素、预后因素及诊疗措施是研究者从现在对过去的回顾而获得的，因此属回顾性研究；它是由果推因的研究。病例对照研究优点：病例对照研究所需的样本含量较小，因此适宜于少见疾病的研究，如恶性肿瘤的病因和危险因素研究；由于调查暴露情况是采用回顾方式，因此适用于长潜伏期疾病的研究，如化学因素致癌作用常需1020年，造成科研周期过短，而病例对照研究则可以很快地出成果；病例对照研究允许同时调查许多因素和研究疾病的联系，并可以使用病史记录作为数据的来源；采用病例对照研究设计方案可以省人、省时、省钱，科研周期短，容易出成果。病例对照研究设计方案的缺点：病例对照
11、研究合理选择对照十分困难;对照组的选择系由研究者自行选择，难免产生较大偏倚;特别容易受到回忆性偏倚的影响，尤其是设计不规范的病例对照研究更易受到各种偏倚的影响，从而影响研究结果的正确性；论证强度不及队列研究和试验性研究；病例对照研究不能计算发病率，只能计算近似的相对危险度，用优势比来估计。l前瞻性调查前瞻性调查 ：队列研究（队列研究（cohort studycohort study）是据已掌）是据已掌握的与研究内容有关的信息，对不同暴握的与研究内容有关的信息，对不同暴露因素作用于研究对象后所产生效应进露因素作用于研究对象后所产生效应进行分析比较的研究方法。常用来分析暴行分析比较的研究方法。常用
12、来分析暴露与疾病或临床事件之间的因果关系，露与疾病或临床事件之间的因果关系，验证或检验假说是否成立。它将一群研验证或检验假说是否成立。它将一群研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组究对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴露组（对照组），随访适当长的与非暴露组（对照组），随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病（或临时间，比较两组之间所研究疾病（或临床事件）的发生率（发病率或死亡率）床事件）的发生率（发病率或死亡率）的差异，以研究证实疾病与暴露之间的的差异，以研究证实疾病与暴露之间的因果关系。因果关系。l队列研究的特点队列研究的特点研究对象按暴露与否研究对象按暴露与否分组，其暴露与否在客观上已经存
13、在，分组，其暴露与否在客观上已经存在，研究者是不能控制的，并且是暴露在前，研究者是不能控制的，并且是暴露在前，疾病在后，属由因推果的研究；疾病在后，属由因推果的研究；研究研究需要有一段纵向的随访期，病例和对照需要有一段纵向的随访期，病例和对照在随访期内逐渐自然形成，未经选择在随访期内逐渐自然形成，未经选择.因因此队列研究是一种前瞻性的研究或纵向此队列研究是一种前瞻性的研究或纵向的随访研究；的随访研究；能直接计算两组的发病能直接计算两组的发病率、死亡率和相对危险度，并且可以调率、死亡率和相对危险度，并且可以调查一个暴露和多个结局（疾病或临床事查一个暴露和多个结局（疾病或临床事件）间的关系。件）间
14、的关系。过去 现在 将来收集队列 随访 收集队列 随访回顾性队列前瞻性队列回顾性和前瞻性队列研究示意图队列研究按研究时间不同分为：队列研究按研究时间不同分为：前瞻性队列研究（前瞻性队列研究（prospective cohort study）历史性队列研究）历史性队列研究（historical cohort study）是指在研究）是指在研究开始前，观察对象就已经进入研究起点，开始前，观察对象就已经进入研究起点，即观察对象是在过去某个时间进入队列的。即观察对象是在过去某个时间进入队列的。其研究对象的确定和分组是据进入队列时其研究对象的确定和分组是据进入队列时暴露的状态进行的，研究结局是以前瞻性暴
15、露的状态进行的，研究结局是以前瞻性方向进行，但研究方法是回顾性的。方向进行，但研究方法是回顾性的。回顾性队列研究（回顾性队列研究（回顾性队列研究（回顾性队列研究（retrospective cohort retrospective cohort studystudy），前瞻性队列研究（），前瞻性队列研究（），前瞻性队列研究（），前瞻性队列研究（prospective prospective cohort studycohort study）也称随访研究（）也称随访研究（）也称随访研究（）也称随访研究（follow-up follow-up studystudy），是据研究开始时的状态分组，随访
16、一），是据研究开始时的状态分组，随访一），是据研究开始时的状态分组，随访一），是据研究开始时的状态分组，随访一段时间，获取研究结局，它是队列研究的基本形段时间，获取研究结局，它是队列研究的基本形段时间，获取研究结局，它是队列研究的基本形段时间，获取研究结局，它是队列研究的基本形式。一般前瞻性队列研究设计比较合理，收集的式。一般前瞻性队列研究设计比较合理，收集的式。一般前瞻性队列研究设计比较合理，收集的式。一般前瞻性队列研究设计比较合理，收集的资料常正确可靠，而回顾性队列研究常采用过去资料常正确可靠，而回顾性队列研究常采用过去资料常正确可靠，而回顾性队列研究常采用过去资料常正确可靠，而回顾性队列
17、研究常采用过去为其他目的收集的资料，因此质量常受到影响。为其他目的收集的资料，因此质量常受到影响。为其他目的收集的资料，因此质量常受到影响。为其他目的收集的资料，因此质量常受到影响。所谓所谓所谓所谓“发病率研究（发病率研究（发病率研究（发病率研究（incidence studyincidence study）”，即在，即在，即在，即在无该病的易感人群中，随访观察到某一时点，统无该病的易感人群中，随访观察到某一时点，统无该病的易感人群中，随访观察到某一时点，统无该病的易感人群中，随访观察到某一时点，统计新发病例数，获得发病率的资料，实质上也是计新发病例数，获得发病率的资料，实质上也是计新发病例数
18、，获得发病率的资料，实质上也是计新发病例数，获得发病率的资料，实质上也是队列研究的一种。队列研究的一种。队列研究的一种。队列研究的一种。队列研究设计在临床研究中应用甚广，队列研究设计在临床研究中应用甚广，不论在病因和危险因素的研究、预后和预不论在病因和危险因素的研究、预后和预后因素的研究、防治效果远期疗效的考核后因素的研究、防治效果远期疗效的考核等都可以应用，特别是在预后研究及病因等都可以应用，特别是在预后研究及病因危险因素研究中有重要的价值。危险因素研究中有重要的价值。队列研究设计的优点：队列研究设计的优点：队列研究设计的优点：队列研究设计的优点：可设立前瞻性的同期对照，除了暴露因素可设立前
19、瞻性的同期对照，除了暴露因素可设立前瞻性的同期对照，除了暴露因素可设立前瞻性的同期对照，除了暴露因素接触与否外，各队列中纳入的观察对象、诊断标接触与否外，各队列中纳入的观察对象、诊断标接触与否外，各队列中纳入的观察对象、诊断标接触与否外，各队列中纳入的观察对象、诊断标准和纳入准和纳入准和纳入准和纳入/排除标准以及观察指标与项目等都可做排除标准以及观察指标与项目等都可做排除标准以及观察指标与项目等都可做排除标准以及观察指标与项目等都可做到标准化，因此论证强度高，可靠性强。但暴露到标准化，因此论证强度高，可靠性强。但暴露到标准化，因此论证强度高，可靠性强。但暴露到标准化，因此论证强度高，可靠性强。
20、但暴露的接触与否是自然形成的，并不能由研究者控制，的接触与否是自然形成的，并不能由研究者控制，的接触与否是自然形成的，并不能由研究者控制，的接触与否是自然形成的，并不能由研究者控制，这是和试验性研究最大的区别；这是和试验性研究最大的区别；这是和试验性研究最大的区别；这是和试验性研究最大的区别；由于设计方案由于设计方案由于设计方案由于设计方案是暴露在前，患病（结局）在后，因此确定暴露是暴露在前，患病（结局）在后，因此确定暴露是暴露在前，患病（结局）在后，因此确定暴露是暴露在前，患病（结局）在后，因此确定暴露没有偏倚，因此获得的结论可靠性强；由于前瞻没有偏倚，因此获得的结论可靠性强；由于前瞻没有偏
21、倚，因此获得的结论可靠性强；由于前瞻没有偏倚，因此获得的结论可靠性强；由于前瞻性随访观察，不易有回忆性偏倚；性随访观察，不易有回忆性偏倚；性随访观察，不易有回忆性偏倚；性随访观察，不易有回忆性偏倚；可研究暴露可研究暴露可研究暴露可研究暴露因素和多个结局（疾病或临床事件）的关系；因素和多个结局（疾病或临床事件）的关系；因素和多个结局（疾病或临床事件）的关系；因素和多个结局（疾病或临床事件）的关系；可直接计算发病率和相对危险度，因果关系颇为可直接计算发病率和相对危险度，因果关系颇为可直接计算发病率和相对危险度，因果关系颇为可直接计算发病率和相对危险度，因果关系颇为明确。明确。明确。明确。队列研究设
22、计的缺点：队列研究设计的缺点：在发病率很低的疾病往往需要很大的在发病率很低的疾病往往需要很大的样本数，并且有些暴露因此从接触到发病样本数，并且有些暴露因此从接触到发病需要很长的潜伏期，因此费时、投入人力、需要很长的潜伏期，因此费时、投入人力、物力、财力较大，不适用于罕见疾病的研物力、财力较大，不适用于罕见疾病的研究；究；容易发生失访偏倚，因为样本数很容易发生失访偏倚，因为样本数很大，又要经过长期的随访期，因此不免有大，又要经过长期的随访期，因此不免有失访，如失访率在失访，如失访率在10%以上就可能会影响以上就可能会影响研究结果；研究结果；由于随访时间较长，在此过由于随访时间较长，在此过程中会发
23、生许多事件或因素，最后出现的程中会发生许多事件或因素，最后出现的结果很难判定。结果很难判定。第三节 观察性研究设计的内容l一、调查计划的内容一、调查计划的内容l（一）明确调查目的和指标（一）明确调查目的和指标 l 1.了解样本信息来推论总体特征了解样本信息来推论总体特征 l 2.掌握和探索变量间的相互关系掌握和探索变量间的相互关系 l 调查目的要明确、具体调查目的要明确、具体l目的是确定调查指标的依据，调查目的是确定调查指标的依据，调查指标又是调查目的的具体体现。指标又是调查目的的具体体现。l（二）确定调查对象和观察单位（二）确定调查对象和观察单位l 质质l 量量l诊断标准诊断标准l纳入标准（
24、纳入标准（inclusion criteria）l排除标准（排除标准（exclusion criteria)l样本含量估计样本含量估计l1.容许误差（容许误差（）l2.第一类错误第一类错误的大小的大小 l3.变异指标的大小变异指标的大小 l（三）明确调查方法和调查方式（三）明确调查方法和调查方式l l 直接观察法直接观察法l 面对面面对面l 采访法采访法 自填自填l 追踪调查追踪调查l l（四）确定调查项目拟定调查表（四）确定调查项目拟定调查表l 调查项目调查项目 分析项目分析项目l 备考项目备考项目 l 开放式开放式l 封闭式封闭式 l 半封闭式半封闭式 l（五）拟定调查组织计划（五）拟定调
25、查组织计划l二、清理分析计划二、清理分析计划l 资料核查资料核查l 资料汇总资料汇总l 设计统计分析表设计统计分析表l 组织计划组织计划 第四节 几种常用的抽样方法及样本含量估计l l 单纯随机抽样单纯随机抽样l 系统抽样系统抽样l 整群抽样整群抽样l 分层抽样分层抽样 第五节 调查质量的控制l l 选择性偏倚选择性偏倚l l 信息偏倚信息偏倚l l 混杂偏倚混杂偏倚 oWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXl
26、TiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6I6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI
27、6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$
28、qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNb
29、K8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v
30、%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjS
31、gOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1
32、A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#o
33、WlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I
34、6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&
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