《T∕CACM 1333.4-2019 儿科系列常见病中药临床试验 设计与评价技术指南 第4部分：小儿腹泻.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《T∕CACM 1333.4-2019 儿科系列常见病中药临床试验 设计与评价技术指南 第4部分：小儿腹泻.docx（30页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、56TCACM 1333 . 4 2019前 言T/CACM1333儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南已经或计划发布以下部分： 第 1部分：厌食； 第 2部分：功能性便秘； 第 3部分：功能性腹痛； 第 4部分：小儿腹泻。本部分为 T/CACM1333的第 4部分。本部分按照 GB/T1 . 1 2009给出的规则起草。本部分由中华中医药学会儿科分会和中药临床药理分会委托天津中医药大学第一 附属医院提出。本部分由中华中医药学会归口。本部分负责起草单位：天津中医药大学第一 附属医院。本部分参加单位（按首字母排序）：北京中医药大学东直门医院、长春中医药大学附属医院、广东省 妇幼保健院、广
2、州中医药大学第一 附属医院、河南中医药大学第一 附属医院、湖北省中医院、江苏省中医 院、辽宁中医药大学附属医院、山东省中医院、上海市中医医院、上海中医药大学附属龙华医院、深训市 儿童医院、首都儿科研究所附属儿童医院、首都医科大学附属北京儿童医院、泰州市中医院、天津中医药 大学第二附属医院、新疆维吞尔自治区中医医院、云南省中医医院、云南中医药大学、浙江省中医院、中 草药杂志社、中国中医科学院西宛医院、中国中医科学院中医基础理论研究所。本部分执笔人：胡思源。本部分主要起草人：马融、胡思源、李新民、钟成梁、丁樱、同永彬、同慧敏、向希雄、陈永辉、薛征、 黄宇虹。本部分定稿人：熊聶、胡镜清、虜坚尔、王俊
3、宏、胡艳、白晓红、万力生、冀晓华、姜之炎、张谋青、袁減、 许华、陈玉燕、冯晓纯、何平、王爱珍、张喜莲、戏萍、邓雪梅、张学青、陈慧、李红珠。本部分工作人员：察秋啥、李晓谦、马延宁、伍戈。57TCACM 1333 . 4 2019引 言本部分为中华中医药学会标准化项目 儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南之 一，于 2017年 6月正式立项。 受中华中医药学会儿科分会和中药临床药理分会委托，由天津中医药大 学第一 附属医院牵头组织国内同行专家，成立本部分项目组，在中华中医药学会儿科分会系列儿科常 见病中药新药临床试验设计与评价技术指南 小儿轮状病毒性肠炎(2013) 的基础上，扩大病种范围
4、， 更新技术内容，修订而成。本部分以临床价值为导向，主要是在病证结合模式下，重点讨论具有病种、儿童和中药特点的临床 定位、试验设计与实施等相关问题。58TCACM 1333 . 4 2019儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南第4部分：小儿腹泻1 范围T/CACM1333的本部分提出了中药治疗小儿腹泻临床随机对照试验的设计与评价的主要方法。本部分适用于中药新药及上市后再评价的临床随机对照试验设计，供申办者合同研究组织、研究 者借鉴与参考。2 术语和定义下列术语和定义适用于本文件。2.1食饵性腹泻 foodinducediarrhea主要是由于喂养不当引起的消化道紊乱综合征，临床以大便次
5、数增多、大便稀塘夹有食物残渣且有 酸臭为突出表现，常伴有腹痛、哭闹、呕吐、睡卧不安等，但患儿一般情况好，无发热和脱水等症状1 。2.2症状性腹泻 symptomaticdiarrhea发生于其他系统疾病病程中的一类腹泻病，临床多以原发病症状为主，消化系统症状表现为轻型腹 泻，食欲减退，偶有溢乳和呕吐，大便次数增多1 。2.3过敏性腹泻 allergicdiarrhea对摄入的食物过敏而引起的腹泻病，为胃肠道对食物的过敏反应1 。2.4糖源性腹泻 sugarinduceddiarrhea糖不耐受由糖吸收不良引起的腹泻病1 。3 概述腹泻病是一组由多病原、多因素引起的以大便性状改变和大便次数增多为
6、特点的消化道综合征，是 儿科最常见的疾病之一 。在我国，每年全人口的腹泻病发病率为 0 . 17次人 0 . 70次人，每年 5岁以 下儿童的腹泻病发病率则为 2 .50次人 3 .38次人2 。据 WHO统计，小儿腹泻病的全球年发病例数 和年致死例数分别达 17亿和 52 . 5万，是 5岁以下儿童死亡的第二大原因及营养不良的主要原因3 。根据中国腹泻病诊断治疗方案4 ,小儿腹泻病按病因分为感染性腹泻和非感染性腹泻，其中感染 性腹泻包括细菌、病毒、真菌及寄生虫引起的肠炎和霍乱、痢疾，非感染性腹泻包括食饵性（饮食性）腹 泻、症状性腹泻、过敏性腹泻、糖源性腹泻、非特异性溃荡性结肠炎等；按脱水程度
7、和中毒症状，分轻、中、 重 3型；按粪便性状可分为水样和痢疾样腹泻（又称出血性腹泻）；按病程分为急性腹泻、迁延性腹泻和59TCACM 1333 . 4 2019慢性腹泻，病程分别在 2周以内、2周 2个月、2个月以上，WHO将迁延性腹泻和慢性腹泻统称为迁 延性腹泻。急性腹泻通常呈自限性，即使未经抗感染治疗，数天内也可临床痊愈。 其治疗目的为预防和纠正脱 水、改善症状和缩短病程。 具体措施除补液、饮食治疗和补充锌剂外，还可采用益生菌、蒙脱石散、消旋 卡多曲等药物治疗等。 迁延性、慢性腹泻经久不愈，则会造成营养不良、生长发育障碍等后果，故以法除 病因、恢复胃肠功能以及正常生长发育为治疗原则4-9
8、。本部分适用的腹泻病病种范畴，主要相当于中医学的“泄泻”。小儿脾常不足，加之感受外邪、内伤 乳食或是脾肾亏虚，导致脾病湿盛，发生泄泻。 主要辨证分型包括风寒泻、湿热泻、伤食泻、脾虚泻、脾肾 阳虚泻10 。治疗以运脾化湿为基本法则，具体包括清肠化湿、法风散寒、消食导滞、健脾益气、温补脾肾 等治法11 。据文献资料，中成药在本病治疗中发挥出中医个体化、多靶点、整体调节的优势，取得了高 等级的循证证据12 -14 。4 设计与评价技术要点应根据药物的组方特点、临床应用经验，以及前期研究结果，明确药物的临床定位，确定临床试验目 的及有效性、安全性评价重点，制定具有科学、合理、可行的临床试验计划与方案。
9、4 . 1 临床定位小儿腹泻病单纯中药治疗的优势病种主要包括：a) 急性水样（便）腹泻（主要包括轮状病毒肠炎、产毒素大肠埃希菌肠炎急性胃肠炎等）；b) 迁延性和慢性腹泻（可限定在急性腹泻后迁延所致者）；c) 食饵性腹泻（中医称伤食泻）等12 -19 。根据药物的作用机制，其有效性评价的研究目标，可从以下两方面考虑：a) 对症治疗，即改善腹泻症状，适用于急性水样腹泻或迁延性和慢性腹泻等，常以腹泻症状的有 效率起效时间等，作为主要评价指标；b) 对病治疗，即法除腹泻病因、缩短病程，适用于急性轮状病毒肠炎、迁延性和慢性腹泻或食饵性 腹泻等，多以腹泻治愈止泻时间率等，作为主要评价终点。4 . 2 试验
10、总体设计一般采用随机、盲法、平行对照、多中心临床试验的方法：a) 对照：中药治疗小儿腹泻病的临床研究，可以采用安慰剂和或阳性药平行对照。 其中，急性水 样腹泻或轮状病毒性肠炎大多病程自限，无论对症、对病治疗，均可在补液治疗的基础上，采用 安慰剂或和阳性药对照。 优先选择有充分循证证据支持的中、西药物为阳性对照药，如蒙脱 石散12,18 。b) 分层随机化：综合考虑儿童发育生理学和腹泻发病的年龄特点，可以考虑以 1岁、3岁或 6岁 作为年龄段分层的划分节点。c) 联合加载试验设计：根据适应症的临床特点，选择液体疗法、营养疗法、益生菌制剂和或锌制 剂等作为基础治疗，但应考虑尽量避免或减少这些治疗对
11、有效性评价的影响20-23 。d) 样本量估算：确证性试验的样本量估算，可以依据前期临床研究中的有效性数据。 一 般情况 下，不建议按年龄分层估算样本量。4 . 3 诊断、分类与辨证标准小儿腹泻病的诊断标准，建议参照方鹤松小儿腹泻病学1 ,具体参见附录 A。60TCACM 1333 . 4 2019轮状病毒性肠炎、食饵性腹泻等特定临床类型的研究，应选择或制定以各类型的主要临床症状、体 征和实验室检查为要点的诊断标准3,4 。 小儿腹泻病病因、病情、病程和脱水程度的分类标准，建议参 照中国腹泻病诊断治疗方案4 和中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南6 ,具体参见附录 B。小儿泄泻的中医辨证标准，
12、建议参照本标准项目组依据中医儿科常见病诊疗指南11 制定的标 准，具体参见附录 C。4 . 4 受试者的选择与退出4 . 4 . 1 受试人群与入选标准依据适应症和研究目标，合理选择受试人群。 对症治疗者，应选择急性水样腹泻或迁延性和慢性腹 泻患儿人群；对病治疗者，应选择急性轮状病毒性肠炎、食饵性腹泻、急性腹泻后的迁延性和慢性腹泻等 患儿人群。受试者应同时符合小儿腹泻病诊断标准、分类标准和辨证标准。 年龄范围的合理选择，主要结合适 应证的高发年龄段，一般以 6个月 5岁( 6岁）的足月儿为主。 对于缩短急性腹泻病程的研究，应限 定入组时患儿的病程，一般不超过 72h。 从保护受试者安全的角度出
13、发，还可以限定脱水程度，一般在 轻至中度12,16,18 。4 . 4 . 2 排除标准病例排除标准的制定，主要从药物的适应症定位、避免干扰疗效评价、保护受试者安全等方面综合 考虑：a) 应除外侵袭性细菌感染性腹泻痢疾样腹泻，如肉眼所见貓液、脓血便，或粪便镜检发现脓白 细胞 5个/HP和或红细胞 3个/HP12,13 ;b) 应除外其他病因疾病导致的腹泻，包括霍乱、痢疾、阿米巴痢疾、伤寒、副伤寒、肠道结核、寄生 虫感染等特殊致病原所致者，先天性巨结肠、短肠综合征、先天性腹泻、吸收不良综合征（如双 糖醇缺乏）等解剖缺陷或先天因素所致者，炎症性肠病、胰腺功能不全、囊性纤维化、内分泌疾 病、肿瘤、H
14、IV感染、免疫缺陷病等疾病所致者，以及症状性腹泻、过敏性腹泻、肠易激综合征、 抗生素相关性腹泻、食物中毒等4,8,9 ;c) 需要排除合并重度脱水、重度营养不良（如体重身长低于参考值的第 3个百分位数）或水 肿16,22,23 ,以及频繁呕吐无法进食者；d) 合并心、肝、肾、消化及造血系统等严重原发病，入组前用药可能严重影响有效性评价，对试验 用药物及其成分过敏，根据研究者的判断容易造成失访，也要考虑排除。4 . 4 . 3 受试儿童退出（脱落）标准为保护受试者，应制定疾病相关的研究者决定退出标准，主要包括：a) 脱水程度加重；b) 出现中毒症状或低血容量性休克相关症状或体征；c) 发生或加重
15、营养不良。4 . 5 给药方案4 . 5 . 1 用法用量应根据试验药物特点、既往临床经验及前期研究结果，结合研究目的，确定各年龄段给药的剂量和 次数。 一般情况下，建议以诸福棠实用儿科学8 中的年龄分期为基础，划分用药年龄段。61TCACM 1333 . 4 20194 . 5 . 2 疗程对于急性腹泻，疗程一般为 3天 7天；对于迁延性和慢性腹泻，对症治疗 一 般为 5天 7天，对病 治疗一般为 7天 14天或时间更长。4 . 5 . 3 基础治疗和合并治疗应根据受试者的脱水程度，以低渗口服补液盐(ORS)或口服补液疗法(ORT),甚至静脉液体疗法， 作为基础治疗。 参照 WHO/UNIC
16、EF腹泻病临床管理指南5中国儿童急性感染性腹泻病临床实践 指南6 ,以急性水样便腹泻为适应症或目标载体的研究，均需继续喂养，以保证充足的能量和营养22 。 为观察药物的“绝对”疗效，在充分保证受试者安全的前提下，基础治疗方案中可以不包含具有高等级循 证证据支持的药物（尤其是一线用药），如锌制剂、益生菌制剂、肠貓膜保护剂等。 试验中，一般应禁用抗 生素，有明确止泻作用的中、西药物（包括消旋卡多曲、明胶单宁酸、黄连素等），以及其他同类中药。 也 不得配合推拿、捏脊、针灸及中药外用制剂等物理疗法。4 . 6 有效性评价4 . 6 . 1 诊断指标诊断指标主要包括血常规、便常规、大便细菌培养和病毒检测
17、、血气分析、血清电解质等。4 . 6 . 2 有效性评价指标及观测时点用于小儿腹泻病的中药，无论对症治疗、对病治疗，均可通过观察大便性状和频次的历时性改变评 价疗效。 对症治疗，通常以治疗 3天、5天或 7天的腹泻症状有效率作为主要评价终点；对病治疗，一 般 以腹泻治愈止泻的时间率等，作为主要评价指标。 其他指标，如中医证候疗效、止泻起效时间率、大 便性状和频次、大便日排泄总量、日补液量（包括 ORS和 ORT)、体重、住院时间，以及伴随症状（如发 热、呕吐、腹痛）等12 -16,22 -24 , 一般作为次要评价指标。大便性状和频次、大便日排泄总量、日补液量、体重，以及伴随症状情况，基线和试
18、验中每 24h记录 1次，试验终点评价。 腹泻症状有效率、腹泻治愈（或止泻）时间率，试验终点评价。 中医证候积分疗 效，基线、中间访视点（如有）和试验终点记录，试验终点评价。4 . 6 . 3 有效性评价方法腹泻症状有效率的评价，可参照 1998年全国腹泻病防治研讨会腹泻病疗效判断标准的补充建 议25 ,以显效和有效的合计例数作为分子计算，参见附录 D。 “治愈”或“止泻”可以定义为连续 2次出 现成形便或连续 24h未排便。中医证候疗效评价，建议依据小儿泄泻症状分级量化标准（参见附录 E)计算减分率，按二分类资料 比较分析，将减分率 70%定义为“有效”26 。 大便性状变化的评价，可考虑采
19、用国际公认且广泛应用 于儿童群体的 Bristol粪便形态量表(BristolStoolFormScale,BSFS) 27 ,参见附录 F。 “止泻起效”可 以定义为粪便性状的 Bristol粪便形态分级减轻至少 一 级。 “大便性状恢复正常”可定义为 BSFS恢复 至 1型 4型。4 . 7 安全性观察除血、尿、便常规及肝肾功能、心电图等常规指标7 外，观察用于小儿腹泻病中药的安全性，还应包 括以下指标：a) 因腹泻病易出现电解质和酸碱平衡的紊乱，应考虑监测血清电解质（血清 K+ 、Na+ 、Cl- 、62TCACM 1333 . 4 2019Ca2+ ),做血气分析(CO 2 CP、BE
20、);b) 小儿慢性腹泻适应症的疗程较长，必要时应增加生长发育指标，如身高和体重等；c) 根据品种的毒性靶器官和前期研究基础，选择相应的安全性指标或增加检测的次数。 对于上述安全性指标的观测时点，一般在基线、治疗结束 2个时点进行。4 . 8 试验流程小儿急性腹泻病自然病程短，一般无法设置导入期。 应根据研究目的、指标观测需要及试验用药物 的作用特点，合理设定治疗观察期。 一般急性腹泻为 3天 7天；迁延性和慢性腹泻，对症治疗为 5天 7天，对病治疗为 7天 14天或时间更长。 治疗观察期较长者，可以考虑设计若干个中间访问时点。 对 症治疗药物，一般无需设计随访期；对病治疗药物，需在止泻后至少观
21、察 24h16,22,23 。4 . 9 试验的质量控制为提高受试者依从性和数据记录的准确性，推荐使用受试者日志。 因受试人群以 6个月 5岁 儿童为主，受试者日志应由监护人记录。 记录内容可包括大便性状和频次，大便日排泄总量、日补液 量、体重以及伴随症状等情况。4 . 10 儿童临床试验相关的伦理学要求小儿腹泻病多见于婴幼儿及学龄前儿童，知情同意的过程应由其父母或法定代理人代理，但研究者 应在受试儿童能够认知的范围内尽可能尊重儿童的意愿。 遵照中华人民共和国民法总则，大于或等 于 8岁的受试儿童必须与监护人共同签署知情同意书。5 说明本部分适用的小儿腹泻病病种，如急性水样便腹泻、慢性迁延性腹
22、泻、食饵性腹泻，均属于中医学小 儿泄泻及其风寒证、湿热证、脾虚证、脾肾阳虚证、伤食证等范畴，单纯中药疗效较好。 由侵袭性细菌引 起的腹泻病，以痢疾样腹泻为主要症状，属于中医学痢疾、肠滌范畴，临床上常与抗生素联合治疗，因除 腹泻症状外还需同时进行病原学评价，本部分尚不适用。适用于单纯中药治疗的小儿腹泻病临床定位，不外乎对症治疗（改善腹泻症状）和对病治疗（缩短腹 泻病程）两个方向。 根据中药的多靶点作用机制和特点，一种中药制剂可能同时具有上述两方面疗效或 有所侧重，可以依据药效学研究结果明确试验目的，合理选择评价指标。小儿腹泻病高发于婴幼儿。 本部分建议，受试人群应以 6个月 5岁( 6岁）的足月
23、儿为主。 鉴于 1岁以内婴儿消化系统发育尚未完善，且处于食物转换阶段，易发腹泻，且病因复杂，如对糖的不耐受、 添加辅食不合理、病原微生物感染等。 因此，受试对象的年龄选择，通常也以满 1岁为下限。 若受试对 象包括 6个月 51010精神状态稍差烦躁、易激惹萎靡、昏迷皮肤弹性尚可差极差，捏起皮肤恢复 2 s口唇稍干、口渴干燥明显干燥前囪、眼窝稍凹陷凹陷明显凹陷肢端温度正常稍凉四肢跃冷尿量稍少明显减少无尿脉搏正常增快明显增快血压正常正常或稍降降低或休克66TcAcM 1333 . 4 2019附 录 c（资料性附录）小儿泄泻的中医辨证标准3)c. 1 风寒泻主症：大便清稀，夹有泡沫，臭气不甚。次
24、症：a) 肠鸣腹痛；b) 恶寒发热；c) 鼻流清涕；d) 咳嗽。舌脉指纹：a) 舌质淡，苔薄白；b) 脉浮紧或指纹淡红。具备主症 次症至少 2项，参考舌脉指纹，即可辨证。c.2 湿热泻主症：大便水样，或如蛋花汤样，泻势急迫，量多次频，气味秽臭，或夹少许貓液。 次症：a) 腹痛阵作；b) 发热；c) 烦躁哭闹；d) 口渴喜饮；e) 食欲不振；f) 恶心呕吐；g) 小便短黄。舌脉指纹：a) 舌质红，苔黄腻；b) 脉滑数或指纹紫。具备主症 次症至少 4项，参考舌脉指纹，即可辨证。c.3 伤食泻主症：大便稀塘，夹有乳凝块或食物残渣，气味酸臭，或如败卵。次症：a) 院腹胀满；b) 便前腹痛，泻后痛减，或
25、腹部胀痛拒按；3) 本部分项目组制定。67TCACM 1333 . 4 2019c) 暖气酸馒；d) 呕吐；e) 不思乳食；f) 夜卧不安。舌脉指纹：a) 舌苔厚腻，或微黄；b) 脉滑实或指纹滞。具备主症 次症至少 3项，参考舌脉指纹，即可辨证。C.4 脾虚泻主症：大便稀塘，色淡不臭，时轻时重。次症：a) 常食后即泻；b) 面色萎黄；c) 形体消瘦；d) 神疲倦怠。舌脉指纹：a) 舌淡苔白；b) 脉缓弱或指纹淡。具备主症 至少次症 2项，参考舌脉指纹，即可辨证。C.5 脾肾阳虚泻主症：久泻不止，大便清稀，澄澈清冷，完谷不化。次症：a) 脱肛；b) 形寒肢冷；c) 面白无华；d) 精神萎靡；e)
26、 亲时露睛；f) 小便色清。舌脉指纹：a) 舌淡苔白；b) 脉细弱或指纹色淡。具备主症 次症至少 3项，参考舌脉指纹，即可辨证。68TCACM 1333 . 4 2019附 录 D（资料性附录）小儿腹泻病疗效判定标准4)D. 1 急性腹泻病：a) 显效：治疗 72h内粪便性状及次数恢复正常，全身症状消失；b) 有效：治疗 72h内粪便性状及次数明显好转，全身症状改善明显；c) 无效：治疗 72h内粪便性状、次数及全身症状均无好转甚至恶化。D. 2 迁延性与慢性腹泻：a) 显效：治疗 5天内粪便性状及次数恢复正常，全身症状消失；b) 有效：治疗 5天内粪便性状及次数明显好转，全身症状明显改善；c
27、) 无效：治疗 5天内粪便性状、次数及全身症状无好转甚至恶化。4) 1998年全国腹泻病防治研讨会腹泻病疗效判断标准的补充建议25 。69TCACM 1333 . 4 2019附 录 E（资料性附录）小儿泄泻症状分级量化标准5)小儿泄泻症状分级量化标准见表 E. 1 。表 E. 1 基于中医证候的小儿泄泻症状分级量化标准症状体征正常轻中重大便次数每日 2次每日 3次 5次每日 6次 10次每日 10次粪便性状软便或干便塘便稀水便水样便腹痛无疼痛较轻疼痛较重疼痛剧烈发热a37 . 2 37 . 337 . 9 3838 . 5 38 . 5 流清涕无偶有流涕间断流涕持续流涕，量多咳嗽无偶有咳嗽间
28、断咳嗽昼夜频繁咳嗽，影响休 息和睡眠烦躁哭闹无偶有哭闹时有无故哭闹昼夜烦躁哭闹口渴无口微渴口渴口渴欲饮食欲不振无不思进食厌恶进食拒食恶心呕吐无恶心每日呕吐 1次 3次每日呕吐 3次小便短黄无尿色偏黄尿 量 或 次 数 减 少， 色黄尿量或次数明显减 少， 色深黄院腹胀满无轻度腹胀，平卧低于 胸部腹部胀满，平卧平于 胸部腹部胀满明显，平卧高 于胸部暖气酸馒无偶有时有频繁夜卧不安无偶有时有频繁形体消瘦b无低于均值中位数低于均值中位 数 减 1个标准差低 于 均 值中 位 数 减 2 个标准差神疲倦怠无精神稍差精神疲倦精神萎靡形寒肢冷无手足不温四肢发凉形寒肢冷脱肛无有面色无华无有亲时露睛无有小便色清
29、无有a 指诊前 24h最高腋温。b 体重低于同性别同身长（高）的程度。5) 本部分项目组制定。70TCACM 1333 . 4 2019附 录 F（资料性附录）Bristol粪便形态量表Bristol粪便形态量表(BSFS)是由 Lewis和 Heaton于1997年研发27 ,见表 F. 1。 该量表根据粪便 的性状将大便分为 7种类型(1型 7型），反映了大便性状与结肠传输间的关系。 其中 1型 3型反映 结肠传输过缓，而 6型 7型则过快。表 F. 1 Bristol粪便形态量表（BSFS）图谱描述分离的硬块，坚果样，难以排泄呈香肠状，但由多个块状物组成干裂的香肠状呈香肠状或 蛇状，质地
30、 光滑而柔软边缘清晰的软团块，容易排泄边缘不齐的软块，泥浆状大便水样便，无固体块， 完全为液态BSFS1型2型3型4型5型6型7型71TCACM 1333 . 4 2019参 考 文 献1 方鹤松小儿腹泻病学M . 第 1版北京：人民卫生出版社，2009 .2 林玫，董柏青感染性腹泻流行病学研究近况J . 中国热带病，2008,8,(4):675 -677 .3 WHO. Diarrhoealdisease:FactsheetEB/OL . 2017-5 . http:/www. who. int/ . mediacentre/fact- sheets/fs330/en/4 方鹤松，魏承敏，段
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