《T∕CACM 1333.2-2019 儿科系统常见病中药临床试验 设计与评价技术指南 第2部分：功能性便秘.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《T∕CACM 1333.2-2019 儿科系统常见病中药临床试验 设计与评价技术指南 第2部分：功能性便秘.docx（29页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、22TCACM 1333 . 2 2019前 言T/CACM1333儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南已经或计划发布以下部分： 第 1部分：厌食； 第 2部分：功能性便秘； 第 3部分：功能性腹痛； 第 4部分：小儿腹泻。本部分为 T/CACM1333的第 2部分。本部分按照 GB/T1 . 1 2009给出的规则起草。本部分由中华中医药学会儿科分会和中药临床药理分会委托天津中医药大学第一 附属医院提出。本部分由中华中医药学会归口。本部分负责起草单位：天津中医药大学第一 附属医院。本部分参加单位（按首字母排序）：北京中医药大学东直门医院、长春中医药大学附属医院、广东省 妇幼保健院、广
2、州中医药大学第一 附属医院、河南中医药大学第一 附属医院、湖北省中医院、江苏省中医 院、辽宁中医药大学附属医院、山东省中医院、上海市中医医院、上海中医药大学附属龙华医院、深训市 儿童医院、首都儿科研究所附属儿童医院、首都医科大学附属北京儿童医院、泰州市中医院、天津中医药 大学第二附属医院、新疆维吞尔自治区中医医院、云南省中医医院、云南中医药大学、浙江省中医院、中 草药杂志社、中国中医科学院西宛医院、中国中医科学院中医基础理论研究所。本部分执笔人：胡思源。本部分主要起草人：马融、胡思源、李新民、钟成梁、丁樱、同永彬、同慧敏、向希雄、陈永辉、薛征、 黄宇虹。本部分定稿人：熊聶、胡镜清、虜坚尔、王俊
3、宏、胡艳、白晓红、万力生、冀晓华、姜之炎、张谋青、袁減、 许华、陈玉燕、冯晓纯、何平、王爱珍、张喜莲、戏萍、邓雪梅、张学青、陈慧、李红珠。本部分工作人员：李梅芳、李晓谦、张填、王映霞。23TCACM 1333 . 2 2019引 言本部分为中华中医药学会标准化项目 儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南之 一，于 2017年 6月正式立项。 受中华中医药学会儿科分会和中药临床药理分会委托，由天津中医药大 学第一 附属医院牵头组织国内同行专家，成立本部分项目组，负责制定。本部分以临床价值为导向，主要是在病证结合模式下，重点讨论具有病种、儿童和中药特点的临床 定位、试验设计与实施等相关问题。
4、24TCACM 1333 . 2 2019儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南第2部分：功能性便秘1 范围TCACM1333的本部分提出了中药治疗儿童功能性便秘临床随机对照试验的设计与评价的主要 方法。本部分适用于中药新药及上市后再评价的临床随机对照试验设计，供申办者合同研究组织、研究 者借鉴与参考。2 术语和定义下列术语和定义适用于本文件。2.1大便失禁 fecalincontinence；FI反复无法控制的粪便排出。严重的功能性便秘（functionalconstipation，FC）患儿，因粪便嵌塞，可 导致溢出性大便失禁，相当于中医学的“热结旁流证（指阳明肪实，肠内燥屎闭结，而
5、时泄臭水的表 现1）”，可作为满 4岁或虽不满 4岁但已学会如厕排便的患儿的诊断和评价指标之一 。2.2粪便嵌塞 fecalimpaction；FI直肠或结肠内有大块坚硬粪块滞留（直肠指诊或腹部触诊可迅速诊断），难以自主排出，可伴有溢出 性大便失禁2。2.3自主排便 spontaneousbowelmovement；SBM排便前 24h内无口服补救药物（泻剂或灌肠剂）诱导的一次排便。2.4完全自主排便 completespontaneousbowelmovement；CSBM与完全排空感相关的自主排便。2.5报警征象 alarm signs发现以下体征、症状或诊断线索，如年龄 1个月时即发生便
6、秘、胎粪排出 48h、先天性巨结肠家 族史、扁条状粪便、无肛裂但粪便带血、发育停滞、胆汁性呕吐、严重的腹部膨胀、甲状腺异常、肛门位置 异常、肛门反射或提器反射消失、下肢肌力张力反射下降、骯骨浅凹陷、脊柱上有成簇毛发、臀裂偏位、 肛门疲痕，有助于采取进一 步的诊断性检查来明确其他疾病3。2.6憋便 stool-withholding在某种情况下（比如在经历过疼痛或令人恐惧的排便之后），FC患儿试图通过收缩盆底和臀部肌 肉来延缓排便，是儿童 FC最常见的原因，也是一种临床动作表现。25TCACM 1333 . 2 20193 概述儿童 FC,又称习惯性便秘、单纯性便秘，指非全身疾病或肠道疾病所引起
7、的原发性持续便秘，临床 症状包括排便次数减少、粪便硬结、排便疼痛，可能伴有腹痛和大便失禁（通常是由粪便嵌塞导致的溢出 性大便失禁）。 本病病因多样，最常见的触发因素可能是疼痛或社会因素引起的本能的克制排便4 。一般认为，小儿便秘中 95%以上为功能性便秘，只有不足 5%的便秘由潜在的器质性疾病所导 致4 。 国外一项系统性回顾研究显示，儿童 FC的患病率在 0 .5%35%,平均患病率为 9 .5%,男孩、女 孩的患病率分别为 8 .6%、8 .9% 5 。 国内报告，北方五城市符合 FC罗马 诊断标准的 2岁 14岁儿童 的患病率为 4 .27%5 .02%,高发年龄段为 2岁 3岁6 。本
8、病的治疗，包括基础治疗（排便习惯的训练、合理饮食、足量饮水、增加活动量、心理行为治疗），药 物治疗（泻剂、肠动力剂、微生态调节剂及中药），以及生物反债治疗。 药物治疗可分为两个阶段：首先是 解除粪块嵌塞，避免患儿再次进入粪便溜留和恐惧的恶性循环；然后是立即启动维持治疗，使粪便松软， 保证每次排便无痛苦，便于患儿做出自主排便的选择，最终戒断药物7 。中医学认为，便秘是指大便秘结不通，排便时间延长，或虽有便意但排出困难的病证。 可单独出现， 亦可为其他疾病的一个症状。 临床常见食积便秘、燥热便秘、气滞便秘、气虚便秘、血虚便秘等证候8 。4 设计与评价技术要点4 . 1 临床定位应根据药物的组方特点
9、、临床应用经验和既往研究结果，明确药物的临床定位。用于儿童 FC中药品种的临床试验定位可以分为三类：一是定位于长期治疗防止粪便再积聚（便秘 复发）的试验；二是定位于短期治疗改善便秘症状中医证候的试验；三是定位于解除粪便嵌塞的试验。4 . 2 试验总体设计儿童 FC中药临床试验，尤其是确证性试验，应采用随机双盲、安慰剂和或阳性药平行对照、优效 性检验、多中心临床研究的设计方法。 无论何种定位，均可设计剂量探索试验，观察不同剂量下的患儿 有效性与耐受性，评估风险-效益关系。 定位于防止粪便再积聚的药物，尤其是中药新药，为评价其长期 有效性和安全性，可以考虑在双盲试验后，设计一个开放的扩展试验：a)
10、 对照：因儿童 FC延迟治疗一般不会产生严重后果，且有疗效确切的阳性药，如聚乙二醇、乳果 糖等9,10 ,推荐采用安慰剂对照，或包括安慰剂和阳性药在内的三臂试验设计。 定位于解除粪 便嵌塞的试验，可以考虑单用阳性药对照。b) 随机与分层：FC可发生于儿童任 一 年龄段，若入选的年龄跨度较大，为保证入选患儿数量的 年龄段比例可控，建议参考罗马 标准4 ,按照 6个月 3岁( 4岁）、4岁 11岁( 12岁）、 12岁 17岁( 18岁）做随机化分层。c) 盲法：为避免偏倚，建议采用双盲法。 如试验药与对照药在规格与使用方法等不相同，可以考 虑采用双模拟技术。 但需注意，试验用药总量应适应受试患儿
11、的年龄段特点。d) 样本量估算：FC属于儿童、成人共患疾病，对于申请扩大儿童用药人群的品种，其有效性评价 所需要的样本量的估算，可以借鉴成人和儿童的前期临床研究数据。 此外，由于儿童 FC的安 慰剂效应较高(18%42%) 11 ,估算样本量时，应将安慰剂效应考虑在内。4 . 3 诊断标准与辨证标准儿童 FC主要基于典型的病史和体格检查做出的临床诊断，一 般不需要其他理化检查。 其诊断标26TCACM 1333 . 2 2019准，建议采用罗马 标准（以 4岁为界分为婴儿幼儿 FC和儿童青少年 FC) 4 、小儿便秘巴黎 PACCT 标准（没有年龄限制）2 等，具体参见附录 A。小儿便秘的辨证
12、标准，建议参照中医儿科学制定8 。 主要证候类型包括食积便秘、燥热便秘、气 滞便秘、气虚便秘、血虚便秘。 其辨证诊断标准，参见附录 B。4 . 4 受试者的选择与退出4 . 4 . 1 受试人群与入选标准受试人群可以是符合儿童 FC诊断标准和适应证候标准的 6个月 17岁( 18岁）的儿童人群。 制定入选标准时，应注意以下几点：a) 长期治疗防止粪便再积聚的试验，应对病程加以限定，如病程 3月；b) 短期治疗改善便秘症状的试验，一般应限定儿童 FC的病程和病情，建议选择病程在 3个月以 内、无粪便嵌塞者；c) 以解除粪便嵌塞为目标的试验，应将直肠指诊或腹部触诊证实有粪便嵌塞，作为纳入标准；d)
13、 若将 SBM 频次或以其定义的“治疗成功”作为主要评价终点者，入选时需要给予限制，如 每周4岁）；c) 合理安排饮食，以保证正常的水和膳食纤维的摄入量（也可以不改变饮食习惯）。试验期间，不得合并使用影响胃肠动力药，如阿片类（如可待因）、钙剂、铁剂、可乐定、抗胆碱药（如 阿托品）、非保钾利尿剂等。 长期试验，除加载试验外，不允许使用补救药物(rescuemedication) 以外的 泻药。 补救药物的应用，一般限定在至少3天无 SBM11 ,临床常用磷酸钠、盐水或矿物油灌肠，开塞露、 比沙可晓栓剂直肠用药，或口服聚乙二醇 4000、比沙可晓、匹可硫酸钠制剂等19,20 。 此外，试验期间也
14、不得开始新的药物治疗、补充或替代治疗。 如果受试者确实需要新的干预或治疗，则应由研究者评估其 影响，并重新考虑受试者的试验资格，决定其退出与否。4 . 6 有效性评价4 . 6 . 1 有效性评价指标儿童 FC中药临床试验的有效性评价，应根据不同的临床定位和儿童的年龄段特点，合理选择主要 指标。 定位于长期治疗防止粪便再积聚的试验，建议以“治疗成功”为主要终点；定位于改善便秘症状/ 中医证候的试验，建议以用药后 SBM 应答率或便秘症状疗效中医证候疗效为主要终点；定位于解除 粪便嵌塞的试验，则以成功解除嵌塞为主要终点。次要终点可以根据目标定位、试验阶段和疗程酌情选用。 包括：a) 排便次数、粪
15、便性状、排便疼痛、大便失禁次数、憋便次数和腹痛等单项症状； b) 中医证候疗效；c) 补救药物的使用次数；d) 排便起效时间；e) 耐受不良患儿比例等。对于年长儿童，也可以将完全自主排便次数(CSBMs)作为次要指标之一 。4 . 6 . 2 终点指标的定义与疗效评价标准终点指标的定义与疗效评价标准如下：a) 治疗成功：既往文献多基于 SBM 频次定义，如 SBM3次周，无大便失禁21 。新近，罗马基 金儿童临床试验小组委员会将其定义为“在长期维持试验的最后 4周中有 3周（包括治疗结束 前 1周），最多只符合 1条 FC的罗马 标准”11 。试验设计中，均可参照执行。b) 成功解除嵌塞：定义
16、为直肠写窿空虚或者只有少量粪便。 在腹部检查发现存在粪便嵌塞的病 人中，则定义为左下腹肿块的清除及直肠写窿空虚17 。28TCACM 1333 . 2 2019c) 排便次数的评价：建议使用 SBM来评价排便次数。 对于因无法排空粪便，短时间内再次排便 的儿童，建议把发生在 1h内的两次排便，视为一次 。d) 粪便性状的评价：建议采用 Bristol粪便形态量表22,23（参见附录 C),并在排便后尽快进行，减 少回忆偏倚风险。e) 疼痛的评价：可以采用 Wong-Baker面部表情量表法24,25（参见附录 D),或视觉模拟评分 (VAS) 。f) 中医证候疗效评价：建议依据小儿便秘症状分级
17、量化标准（参见附录 E)计算减分率，按二分类 资料比较分析，将减分率 70%定义为“有效”26 。g) 排便起效时间：定义为治疗后第一次出现 SBM的时间。h) 耐受不良：指用药后出现恶心、呕吐、腹胀胀气、疼痛肠痊李或稀水便(Bristol分型 6型 7型）等消化系统不良事件。4 . 7 安全性观察4 . 7 . 1 儿童 FC 中药可能的不良反应应根据试验药物的特点和前期安全性研究基础（包括同类品种），对可能的毒性靶器官或具有儿童 针对性的安全性指标，进行密切观察。 治疗小儿便秘的中药多数含有蔥醒类成分（如大黄、芦茎、番泻 叶、何首乌、决明子、虎杖等），其所致肝损伤近年来屡见报告，长期使用可
18、能导致结肠黑病变27 -29 ,临床 试验中应引起足够的重视。4 . 7 . 2 安全性观测指标儿童 FC中药临床试验，除中药新药临床研究 一 般原则26 要求的临床不良事件、血常规和尿常 规、肝肾功能、心电图等通用安全性指标外，还应根据儿科特点、处方及目标定位、临床前毒性试验结果 等，选择具有针对性的观测指标。定位于长期维持治疗的药物，有两点建议：a) 如试验药物含有蔥醒类成分，建议适当增加肝肾功能检测的频次，可在用药后 4周设计第 一个 复测时点，以后每 8周 12周设计 一 个复测时点，也可考虑增加对诊断急性肝肾损害更加敏 感的检测指标，以期达到早期发现和预警30 ;b) 如疗程长达 3
19、个月以上，建议增加身高和体重、Tanner青春期性征发育分期31 等儿童生长发 育指标。4 . 8 试验流程4 . 8 . 1 导入期：若以 SBM 频次及其定义的“治疗成功”为主要终点，为洗脱药物和稳定基线，一 般需要 设计 1周 2周的导入期；为使安慰剂效应最小化，也可在无治疗的导入期之后增加 1周安慰剂导入 期；以成功解除嵌塞为主要终点，一 般无需设计导入期。 有研究表明，对 FC患儿在维持治疗前解除粪 便嵌塞，其治疗反应优于未解除嵌塞者32 。 因此，对于长期试验，在导入期后、用药前，可以采取解除嵌 塞治疗措施，一般口服泻剂或灌肠治疗 3天。4 . 8 . 2 治疗观察期：防止粪块再积
20、聚的试验，可以分双盲和开放两个试验阶段设计。 双盲试验的疗程 至少 4周 8周，可以每 2周设置 1个访视时点；接下来的扩展试验可以设计 4个月 10个月（补齐 6个月 12个月11,13 ), 一般每 4周 8周设置 1个访视时点。 改善便秘症状中医证候的试验，可以每 周设计 1个访视点。 解除粪便嵌塞的试验，治疗观察期仅需 3天 6天。4 . 8 . 3 随访期：长期试验，应设计停药后随访（来院或电话）。 短期试验，因选择的 FC患儿病情较轻、病 程较短，也可以考虑设计停药后随访。 随访一般在停药 1周 2周以后进行，为期 1周 4周。29TCACM 1333 . 2 20194 . 9
21、试验的质量控制为提高受试者依从性和数据记录的准确性以及可溯源性，推荐使用受试者日志。 建议及时记录 以下内容：SBM情况、大便性状、排便疼痛、大便失禁次数、憋便、腹痛，以及用药、补救药物使用和如厕 训练等情况。 应明确受试者日志记录人，建议满 8岁的儿童可在监护人指导下完成记录。 为保证填 写质量，发放受试者日志时，需对监护人儿童进行培训。4 . 10 儿童临床试验相关的伦理学要求儿童 FC多见于学龄前儿童，知情同意的过程应由监护人（父母或法定代理人）代为决定，但研究者 应在受试儿童能够认知的范围内尽可能尊重儿童的意愿。 遵照中华人民共和国民法总则，大于或等 于 8岁的受试儿童必须签署或与监护
22、人共同签署知情同意书。5 说明中药治疗儿童 FC的临床定位虽分为 3个方向，但均为通过改善便秘症状，达到治疗目的。 存在粪 便嵌塞者，症状较重，适合作为峻下药物的适应症，以解除嵌塞为治疗目标；病程较长，反复发生粪便嵌 塞者，可作为缓下、润下药物的适应症，期望通过解除嵌塞后的较长期治疗，达到恢复直肠功能、治愈疾 病的目的；没有明显的粪便嵌塞，只是大便干硬、排便痛苦、排便间隔延长者，也适合作为缓下药物的适 应症，期望通过短程治疗，达到帮助患儿建立正常排便规律的目的。关于粪便嵌塞的诊断，罗马 委员会赞同 ESPGHAN和 NASPGHANFC患儿的评估和治疗指 南3,4 的建议，即主要基于腹部触诊或
23、直肠指诊。 只有当患儿体格检查不确定或者无法进行时，方可 使用腹部 X线或超声检查。 一项系统回顾性研究显示，直肠指诊与腹部 X线诊断粪便嵌塞的灵敏度和 特异度相似，且后者评价质量的高低与临床医生的经验有关，并有辐射的暴露风险33,34 。也有人指出， 目前的证据尚不支持使用结肠传输时间与腹部超声来诊断粪便嵌塞35 。儿童 FC的西医治疗，一般分解除嵌塞、维持治疗两个步骤。 对于中药而言，是否可以分别评价 一 种药物、不同剂量或两种药物、一个方案的解除嵌塞、维持治疗效果，值得进一 步探讨。30TCACM 1333 . 2 2019附 录 A（资料性附录）儿童功能性便秘的诊断标准A. 1 功能性
24、胃肠病罗马 标准4A. 1 . 1 婴儿幼儿诊断标准小于 4岁婴幼儿，在 1个月内必须包括以下至少 2项：a) 排便次数为每周 2次或更少；b) 有粪便过度溜留史；c) 有排便疼痛或排干硬粪便史；d) 有排粗大粪便史；e) 直肠中存在大团粪块；在学会如厕排便的儿童，可采用以下额外标准：f) 在学会如厕排便后，出现大便失禁至少每周 1次；g) 有排粗大粪便史，甚至可造成粪便堵塞。A. 1 . 2 儿童青少年( 4岁）诊断标准必须包括以下 2项或 2项以上，症状出现至少每周 1次，持续至少 1个月，不符合肠易激综合征的 诊断标准：a) 年龄至少 4岁的儿童，排便次数为每周 2次或更少；b) 大便失
25、禁至少每周 1次；c) 有过粪便溜留的被动姿势或过度忍受粪便溜留的病史；d) 有排便疼痛或排干硬粪便的病史；e) 直肠中存在大团粪块；f) 有粗大粪便史，甚至可造成厕所堵塞；g) 经过适度的评估，症状不能完全用其他疾病情况解释。A. 2 小儿便秘巴黎 PACCT标准2具备下述 6条中任意 2条，症状持续 2个月即可诊断：a) 排便频度3次周；b) 大便失禁发生至少 1次周；c) 腹部查体或者肛门指诊时可触及粪块；d) 排便疼痛；e) 大便溜留体态或憋便动作；f) 巨大的粪便足以阻塞厕所。31TCACM 1333 . 2 2019附 录 B（资料性附录）小儿便秘中医辨证标准1)B. 1 食积便秘
26、主症：大便秘结。次症：a) 院腹胀满；b) 不思饮食；c) 恶心呕吐；d) 口臭；e) 手足心热；f) 小便黄少。舌脉指纹：舌质红，苔黄厚，脉沉有力，指纹紫滞。具备主症 次症至少 3项，参考舌脉指纹，即可辨证。B. 2 燥热便秘主症：大便干结，排便困难，甚至便秘不通。次症：a) 面赤身热；b) 腹胀或痛；c) 口干口臭；d) 口舌生疮；e) 小便短赤。舌脉指纹：舌质红，苔黄燥，脉滑实，指纹紫滞。具备主症 次症至少 3项，参考舌脉指纹，即可辨证。B. 3 气滞便秘主症：大便秘结，欲便不得。次症：a) 胸胁瘩满；b) 腹胀疼痛；c) 暖气频作。舌脉指纹：舌质红，苔薄白，脉弦，指纹滞。具备主症 次症
27、至少 2项，参考舌脉指纹，即可辨证。1) 本部分项目组制定。32TCACM 1333 . 2 2019B. 4 气虚便秘主症：时有便秘，大便不干结，但努挣难下。次症：a) 挣时汗出短气；b) 便后疲乏；c) 神疲气怯；d) 面色黄白。舌脉指纹：舌淡苔薄，脉虚弱，指纹淡红。具备主症 次症至少 2项，参考舌脉指纹，即可辨证。B. 5 血虚便秘主症：大便干结，艰涩难下。次症：a) 面白无华；b) 唇甲色淡；c) 心犀目眨。舌脉指纹：舌质淡嫩，苔薄白，脉细弱，指纹淡。具备主症 次症至少 2项，参考舌脉指纹，即可辨证。33TCACM 1333 . 2 2019附 录 C（资料性附录）Bristol粪便形
28、态量表Bristol粪便形态量表(BSFS) 22 是由 Lewis和 Heaton于1997年研发，见表 C. 1。 该量表根据粪便 的性状将大便分为 7种类型(1型 7型），反映了大便性状与结肠传输间的关系。 其中 1型 3型反映 结肠传输过缓，而 6型 7型则过快。表 C. 1 Bristol粪便形态量表（BSFS）图谱描述分离的硬块，坚果样，难以排泄呈香肠状，但由多个块状物组成干裂的香肠状呈香肠状或蛇状，质地光滑而柔软边缘清晰的软团块，容易排泄边缘不齐的软块，泥浆状大便水样便，无固体块，完全为液态BSFS1型2型3型4型5型6型7型34TCACM 1333 . 2 2019附 录 D（
29、资料性附录）wong-Baker面部表情量表法Wong-Baker面部表情量表法24 适用于 3岁及以上儿童，采用 6种面部表情，用从微笑到哭泣的不 同表情来描述疼痛，见图 D. 1 。首先向患儿解释每种表情代表的意义： 0：非常愉快，没有疼痛； 2：有一点疼痛； 4：轻微疼痛； 6：疼痛较明显； 8：疼痛较严重； 10：剧烈疼痛。越靠左的表情疼痛越轻，越靠右的表情疼痛越严重。 然后让患儿指出哪种表情最能代表疼痛的程 度。研究使用可通过官方网站(https:/wongbakerfaces . org/)获取。图 D. 1 wong-Baker面部表情量表35TCACM 1333 . 2 201
30、9附 录 E（资料性附录）基于证候的小儿便秘症状分级量化标准2)基于证候的小儿便秘症状分级量化标准见表 E. 1 。表 E. 1 基于证候的小儿便秘症状分级量化标准主症正常轻中重排便时间排便 1天 2天 1次排便 3天 1次排便 4天 5天 1次排便 5天以上 1次大便性状4型 7型3型2型1型排便困难排便通畅排便不畅，有 一定困难排便困难，需用力、屏气排便困难，需助排大便失禁无有次症正常轻中重院腹胀满无偶有，每周 1天 3天时有，每周 4天 6天经常，每天都有症状不思饮食无不思进食厌恶进食拒食恶心呕吐无恶心每周呕吐数次几乎每日均有呕吐口燥咽干无轻微口燥咽干口燥咽干，饮水可暂缓解口燥咽干欲饮水
31、口干口臭无轻微口臭近旁可闻及口臭口臭令人难近手足心热无手足心热手足心灼热五心烦热小便黄少无尿色偏黄尿量或次数减少，色黄尿量或次数明显减少， 色深黄神疲乏力无精神不振，可坚持学习、 生活精神疲乏，勉强支持 学习、生活精神萎靡，难以坚持 学习、生活暖气无偶有，每周数次时有，每日数次经常，每日频作口舌生疮无有胸胁瘩满无有心犀无有头晕目眨无有2) 本部分项目组制定。36TCACM 1333 . 2 2019参 考 文 献1 中医药学名词审定委员会中医药学名词(2010)M . 北京：科学出版社，2011 .2 BenningaM,CandyDC,Catto-SmithAG,etal. TheParis
32、ConsensusonChildhoodConstipa- tionTerminology (PACCT) GroupJ . Journal ofPediatric Gastroenterology& Nutrition,2005 , 40(3):273 -275 .3 TabbersMM,DilorenzoC,BergerMY,etal. Evaluationandtreatmentoffunctionalconsti- pationininfantsandchildren:evidence-based recommendations from ESPGHAN and NASPGHAN J
33、. JournalofPediatricGastroenterology& Nutrition,2014,58(2):258-274 .4 方秀才，侯晓华主译中文翻译版 原书第四版 罗马 功能性胃肠病肠-脑互动异常M . 第 1版北京：科学出版社，2016 .5 IlanJ . N . Koppen, ManaH . Vriesman, MiguelSaps,etal. PrevalenceofFunctionalDefecation DisordersinChildren:ASystematicReviewandMeta-AnalysisJ . JPediatr,2018,198:121 -
34、130 .6 张树成小儿功能性便秘的流行病学调查、功能分类及部分类型的病理生理基础研究D . 沈阳：中国医科大学，2008:25 -30 .7 IlanJ. N. Koppen, MarcA. Benninga, MeritM. Tabbers . ManagementofFunctionalConstipationin Children:TherapyinPracticeJ . PediatrDrugs,2015,17:349-360.8 徐荣谦新世纪全国高等中医药院校创新教材 中医儿科学M . 第一 版北京：中国中医药出 版社，2010 .9 ChenSL,CaiSR,DengL,etal
35、. Efficacyandcomplicationsofpolyethyleneglycolsfortreat- mentofconstipationinchildren:ameta-analysisJ . Medicine(Baltimore),2014,93:e65 .10 MaydeoA. Lactitolorlactuloseinthetreatmentofchronicconstipation:resultofasystematicJ . J IndianMedAssoc,2010,108(11):789-792 .11 KoppenIJN,Benninga MA,Saps M,et
36、al. Recommendationsforpharmacological clinical trialsinchildrenwithfunctionalconstipation:TheRomefoundationpediatricsubcommitteeonclinical trialsJ . Neurogastroenterology& Motility,2018,30:e13294 .12 江载芳，申昆玲，沈颖诸福棠实用儿科学M . 第 8版北京：人民卫生出版社，2015 .13 EuropeanMedicinesAgency,CommitteeforMedicinalProductsf
37、orHumanUse(CHMP) . Guidelineontheevaluationofmedicinalproductsforthetreatmentofchronicconstipation(Draft) EB/OL . (2014-2-20)2015 -03 -01 . http:/www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Sci- entific_guideline/2014/02/WC500162134 .14 NurkoS,YoussefNN,SabriM,etal. PEG3350intheTreatmentofChild
38、hoodConstipation:A Multicenter,Double-Blinded,Placebo-ControlledTrialJ .Jpediatr. 2008,153(2):254-261 .15 CaiQH,MaR, HuSY,etal. A RandomizedControlledTrialofChinesePatentMedicine XiaoerBiantongGranulesintheTreatmentofFunctionalConstipationinChildrenJ . EvidBased ComplementAlternatMed. 2018,5:1 -9 .1
39、6 TiliaV,LinCH,ElitsurYA. prospectiverandomizedstudywithmineraloilandorallavage solutionfortreatmentoffecalimpactioninchildrenJ .AlimentPharmacolTher,1993(7):523 -529 .37TCACM 1333 . 2 201917 YoussefNN,PetersJM,HendersonW,etal. DoseresponseofPEG3350forthetreatment ofchildhoodfecalimpactionJ . JPediatr,2002,141(3):410-414 .18 BekkaliNLH,M. M