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1、知知 识识 回回 顾顾1、利尿药的分类；、利尿药的分类；2、呋塞米呋塞米的结构，性质，合成；的结构，性质，合成；3、氢氯噻嗪氢氯噻嗪的结构，性质，构效关系，的结构，性质，构效关系，合成；合成；4、乙酰唑胺乙酰唑胺的结构，性质与作用机制；的结构，性质与作用机制；5、螺内酯、氨苯蝶啶的特点。、螺内酯、氨苯蝶啶的特点。第十一章第十一章 激激 素素主讲：王静主讲：王静基本要求基本要求 掌握掌握:米索前列醇的结构与药理作用；甾米索前列醇的结构与药理作用；甾体激素的结构特征、各代表药物的体激素的结构特征、各代表药物的结构、结构、构效关系构效关系、结构修饰、结构修饰；熟悉：熟悉：前列腺素的结构与命名；肾上腺
2、素前列腺素的结构与命名；肾上腺素皮质激素的分类、代表药物、结构改造。皮质激素的分类、代表药物、结构改造。了解了解：肽类激素；其它甾体激素。：肽类激素；其它甾体激素。激激素素：指指由由内内分分泌泌腺腺上上皮皮细细胞胞直直接接分分泌泌进进入入血血液液或或淋淋巴巴液液的的化化学学信信使使物物质质，被被血流带到特定部位血流带到特定部位靶器官发挥作用。靶器官发挥作用。是维持机体正常生命的是维持机体正常生命的催化剂催化剂起作用中不消耗，自身通过酶代谢失活。起作用中不消耗，自身通过酶代谢失活。基本概念基本概念天天然然激激素素 人人体体内内源源性性活活性性物物质质，由神经由神经-内分泌双重调节。内分泌双重调节
3、。下下丘丘脑脑分分泌泌促促激激素素释释放放激激素素，使使靶器官分泌真正起作用的靶器官分泌真正起作用的激素激素。这这一一分分泌泌作作用用经经长长短短两两种种反反馈馈机机制制进行调节。进行调节。内内分分泌泌激激素素的的产产生生及及双双重重调调节节激激素素药药物物：主主要要用用于于内内分分泌泌失失调调引引起起的的疾疾病病，作作用用于于特特定定的的激激素素受受体体，起激素样作用。起激素样作用。抗抗激激素素：可可以以和和激激素素受受体体结结合合，但但不发生激素效应的药物；不发生激素效应的药物；-临临床床用用于于治治疗疗内内源源性性激激素素作作用用过过强强的疾病。的疾病。激素的分类激素的分类前列腺素前列腺
4、素肽类激素肽类激素甾体激素甾体激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素性激素性激素雌激素雌激素雄激素雄激素孕激素孕激素糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素第一节第一节 前列腺素前列腺素前前列列腺腺素素为为五五元元脂脂环环带带有有两两个个侧侧链链（上上7和下和下8），共有），共有20个碳的不饱合酸。个碳的不饱合酸。一、概述：一、概述：（一）结构与命名：（一）结构与命名：根根 据据 取取 代代 基基 的的 不不 同同，分分 为为 A A、B BF F（I I）等等 类类 型型，用用 PGAPGA，PGBPGBPGF PGF（PGIPGI）表示。表示。分分子子中中双双键键个个数数、9位位的的立立体体情情
5、况况则标在最后一个字母的右下角。则标在最后一个字母的右下角。PGA PGB PGCPGD PGE PGF PGF89101112结构与命名结构与命名PGE1PGE2PGF2（二）前列腺素的发展（二）前列腺素的发展30年代中期发现前列腺素（人精液中）；年代中期发现前列腺素（人精液中）；50年代分离出纯品、确定化学结构，并由年代分离出纯品、确定化学结构，并由生物合成法制备；生物合成法制备；1964年用全合成法制备；年用全合成法制备；已发现的天然前列腺素都能全合成；已发现的天然前列腺素都能全合成；还合成了许多更好的还合成了许多更好的前列腺素类似物前列腺素类似物。（三）前列腺素的用途（三）前列腺素的用
6、途作用于消化系统作用于消化系统：PGE具有保护胃具有保护胃粘膜细胞的作用，可轻度抑制胃酸粘膜细胞的作用，可轻度抑制胃酸分泌分泌消化性溃疡；消化性溃疡；PGE代谢快，不良反应多；代谢快，不良反应多；PGE衍生物：如米索前列醇克服了衍生物：如米索前列醇克服了以上缺点，可口服。以上缺点，可口服。作用于女性生理系统作用于女性生理系统：具有扩宫颈：具有扩宫颈和收缩子宫的作用，用于终止妊娠、和收缩子宫的作用，用于终止妊娠、抗早孕和扩宫颈。抗早孕和扩宫颈。-卡前列素（甲酯）卡前列素（甲酯）抗早孕，扩宫抗早孕，扩宫颈，中期引产；颈，中期引产；-米索前列醇米索前列醇+米非司酮米非司酮抗早孕。抗早孕。作用于血液系
7、统作用于血液系统：抑制血小板聚：抑制血小板聚集，具有较强的集，具有较强的抗血栓抗血栓作用。作用。并可直接作用于血管平滑肌而扩并可直接作用于血管平滑肌而扩张血管，改善外周血液循环；张血管，改善外周血液循环；-前列地尔：扩血管，抗血栓。前列地尔：扩血管，抗血栓。前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成PGH2环氧化酶环氧化酶花生四烯酸花生四烯酸TXA2 TXB2PGI2 PGF1（四）（四）PG发现的意义发现的意义PG与导致炎症有关，血栓素与导致炎症有关，血栓素A2是是促使血小板凝聚的物质。促使血小板凝聚的物质。这一发现这一发现解释了非甾体抗炎药的作解释了非甾体抗炎药的作用机制用机制，同时发现了阿司匹
8、林的预，同时发现了阿司匹林的预防血栓的作用。防血栓的作用。二、代表药物二、代表药物米索前列醇米索前列醇化学名：（化学名：（）-11，16-二羟基二羟基-16-甲基甲基-9-氧前列烷氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯（反式）烯酸甲酯 111613（一）结构与命名（一）结构与命名药用为消旋体药用为消旋体11R，16S11R，16R（二）用途（二）用途抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，用于消化道溃疡；用于消化道溃疡；用于妊娠早期流产。用于妊娠早期流产。（三）（三）PGE1代谢途径代谢途径氧化氧化还原还原15位位-氧化氧化由尿中排出由尿中排出米索前列醇米索前列醇:羟基羟基位位移，引入移
9、，引入甲基甲基作作用时间长，可口服用时间长，可口服氧化氧化室温不稳定，室温不稳定，8位差向异构位差向异构酸碱条件下，酸碱条件下，11-羟羟基脱基脱水生成水生成PGA、PGB（四）（四）米索前列醇米索前列醇降解途径降解途径（五）常见前列腺素药物（五）常见前列腺素药物前列地尔（前列地尔（PGE1）地诺前列酮地诺前列酮（PGE2）扩血管、抑制血扩血管、抑制血栓生成栓生成-心绞痛、心绞痛、心梗、脑梗心梗、脑梗收缩子宫平收缩子宫平滑肌滑肌-流产流产卡前列素卡前列素（PGF2）拉坦前列素拉坦前列素用于治疗用于治疗青光眼青光眼收缩子宫：收缩子宫：抗早孕、抗早孕、扩宫颈、扩宫颈、中期引产中期引产第二节第二节
10、肽类激素肽类激素肽肽类类激激素素是是氨氨基基酸酸（几几个个到到几几百百个个）通过肽键联接成而的。通过肽键联接成而的。按分子量大小可分为按分子量大小可分为多肽类激素多肽类激素蛋白质激素（大于蛋白质激素（大于5000）一、概述一、概述制备方法制备方法脏器提取：脏器提取：分子量大的；分子量大的；全合成：全合成：20-30个氨基酸组成的；个氨基酸组成的；基因工程：基因工程：天然来源少、合成困天然来源少、合成困难的；难的；一级结构的书写一级结构的书写从左到右（从左到右（N-C）氨基酸用英文缩写。氨基酸用英文缩写。性质性质酸碱性：酸碱性：-NH2、-COOH；与金属离子络合：与金属离子络合：-SH、酚、酚
11、-OH；紫外吸收：芳（杂）环；紫外吸收：芳（杂）环；旋光性：天然为旋光性：天然为L构型；构型；口服难吸收，酶失活。口服难吸收，酶失活。（一）胰岛素（一）胰岛素胰胰岛岛素素前前体体为为胰胰岛岛素素原原，活活性性很很低低，断裂成断裂成胰岛素胰岛素和羰基肽而发挥作用。和羰基肽而发挥作用。人人胰胰岛岛素素由由A和和B两两条条链链共共由由16种种51个氨基酸组成。个氨基酸组成。二、代表药物二、代表药物临临床床应应用用的的是是猪猪胰胰岛岛素素，仅仅在在B链链羰羰基基末末端端有有一一个个氨氨基基酸酸的的差别。差别。经经过过提提纯纯，可可以以显显著著减减少少它它带带来的免疫反应。来的免疫反应。发展概况发展概况
12、1921年年从从牛牛胰胰腺腺中中被被提提取取并并用用于治疗糖尿病。于治疗糖尿病。1955年确定一级结构；年确定一级结构；1965年我国最早进行全合成。年我国最早进行全合成。提高纯度，降低免疫反应；提高纯度，降低免疫反应；从从动动物物胰胰岛岛素素发发展展到到生生物物合合成成人人胰胰岛岛素素（基因工程，（基因工程，2000版药典已收载）；版药典已收载）；生物合成改良的生物合成改良的胰岛素类似物胰岛素类似物的成功；的成功；由由单单一一的的短短效效制制剂剂发发展展到到中中、长长效效以以及及混合系列制剂；混合系列制剂；给药方法和工具给药方法和工具的改进。的改进。近年来的新进展近年来的新进展给药途径给药途
13、径吸入胰岛素吸入胰岛素胰岛素泵胰岛素泵胰岛素注射剂胰岛素注射剂胰岛素植入剂胰岛素植入剂（二）降钙素（二）降钙素降降钙钙素素由由14种种32个个氨氨基基酸酸组组成成。不不同同种种属属的的降降钙钙素素具具有有相相同同的的氨氨基基酸酸个个数数，仅仅种类种类有所不同。有所不同。目目前前临临床床上上常常用用的的是是鲑鲑鱼鱼降降钙钙素素和和人人降降钙素。钙素。主要应用：高血钙症和骨质疏松症。主要应用：高血钙症和骨质疏松症。第三节第三节 甾体激素甾体激素甾甾甾甾体激素体激素是维持生命，调节机是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的促进性器官发育、维持生
14、殖的重要的活性物质。重要的活性物质。概概 述述甾体激素药物甾体激素药物能用于治疗多种疾能用于治疗多种疾病（计划生育及免疫抑制）。病（计划生育及免疫抑制）。体内甾体激素体内甾体激素水平低下或缺乏时，水平低下或缺乏时，会出现一系列症状，影响生活质会出现一系列症状，影响生活质量，丧失生殖力，严重的甚至危量，丧失生殖力，严重的甚至危及生命。及生命。甾体激素的意义甾体激素的意义一、分一、分 类类按药理作用分为：按药理作用分为：性激素性激素和和肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素；按化学结构分为：按化学结构分为：雌甾烷类雌甾烷类、雄甾烷类雄甾烷类及及孕甾烷类孕甾烷类。基本结构基本结构二、发展概况二、发展概况 30
15、年代，分离出天然甾体激素：年代，分离出天然甾体激素：雌酚酮（雌酚酮（1932年）年）雌二醇（雌二醇（1932年）年）睾丸酮（睾丸酮（1935年）年）皮质酮（皮质酮（1939年）年）获得结晶，阐明了化学结构，在实验室全合获得结晶，阐明了化学结构，在实验室全合成成功，建立了甾体激素化学和药物学。成成功，建立了甾体激素化学和药物学。布特南特布特南特-性激素研究的先驱性激素研究的先驱1929年从孕妇尿中分离出年从孕妇尿中分离出雌酮雌酮并确定结构。并确定结构。之后研究雌三醇与雌酮间的关系；之后研究雌三醇与雌酮间的关系；制备制备孕甾酮孕甾酮纯品；纯品；1939年由胆甾醇合成；年由胆甾醇合成；1934年，从
16、男性尿中分离出年，从男性尿中分离出雄甾酮雄甾酮；1935年将雄甾酮的衍生物转变成睾丸甾酮。年将雄甾酮的衍生物转变成睾丸甾酮。40年代发明了半合成（薯芋皂苷）的方年代发明了半合成（薯芋皂苷）的方法，使甾体激素药物的普遍应用。法，使甾体激素药物的普遍应用。1949年发现年发现肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素及及可的松可的松能能有效地治疗类风湿性关节炎。有效地治疗类风湿性关节炎。1950年，肯德尔、亨奇（美国）、赖希年，肯德尔、亨奇（美国）、赖希施泰因（瑞士）因发现施泰因（瑞士）因发现肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素及其结构和生物效应而获得及其结构和生物效应而获得1950年的诺年的诺贝尔生理医学奖。贝尔生理
17、医学奖。甾体激素的使用扩大到更广泛的领甾体激素的使用扩大到更广泛的领域：域：皮肤病皮肤病过敏性哮喘等变态反应疾病过敏性哮喘等变态反应疾病在器官移植等方面的应用在器官移植等方面的应用化学合成及构效关系的研究：数十化学合成及构效关系的研究：数十年内得到了许多年内得到了许多皮质激素皮质激素新药。新药。稍后，微生物转化法（半合成法）趋于稍后，微生物转化法（半合成法）趋于完善。完善。50、60年代发明了甾体避孕药；促使甾年代发明了甾体避孕药；促使甾体化学、孕激素化学的研究不断深入。体化学、孕激素化学的研究不断深入。使用人数上亿，工业生产水平达到新的使用人数上亿，工业生产水平达到新的高度。高度。1966年
18、美国科学家年美国科学家哈金斯哈金斯因发现前列腺因发现前列腺癌的癌的激素治疗激素治疗而获得诺贝尔奖。而获得诺贝尔奖。70年代，甾体激素年代，甾体激素全合成全合成已实现工业已实现工业化生产。化生产。提示了激素的作用机制。提示了激素的作用机制。80年代以后，发展和研究趋于缓慢；年代以后，发展和研究趋于缓慢；在此期间的重大发现是在此期间的重大发现是孕激素受体拮抗孕激素受体拮抗剂剂，如米非司酮（抗早孕），用于计划，如米非司酮（抗早孕），用于计划生育及肿瘤疾病的治疗。生育及肿瘤疾病的治疗。三、立体化学三、立体化学环中有环中有6个手性个手性碳，理论上有碳，理论上有26种稠合方式，实种稠合方式，实际上只有两种
19、。际上只有两种。5-系和系和5-系系 根据根据5-位取代基的构型，分为位取代基的构型，分为5-系和系和5-系；系；环的立体化学显著地影响药物活性，几环的立体化学显著地影响药物活性，几乎所有的天然甾类都属乎所有的天然甾类都属5-系系；如如45位或位或56位有双键，位有双键，AB环稠环稠合不存在合不存在顺式或反式顺式或反式问题。问题。5-系系：反式反式-反型反型-反式反式-反型反型-反式反式的主链。的主链。5-系：系：A/B、B/C、C/D环环反式反式稠合；稠合；A/C、B/D环的环的空间取向空间取向反型反型。5-系：系：顺式顺式-反型反型-反式反式-反型反型-反式的主链。反式的主链。5-系：系：
20、AB环以环以顺式稠合顺式稠合5-系系构象：构象：椅式椅式构象：信构象：信封式封式5-系：系：构象：椅式、构象：椅式、信封式信封式四、命名四、命名 按化学结构：按化学结构：雌甾烷雌甾烷雄甾烷雄甾烷孕甾烷孕甾烷5-雌甾烷雌甾烷5-雄甾烷雄甾烷5-孕甾烷孕甾烷命名规则命名规则确定母体结构；确定母体结构；要表明取代基的构型（要表明取代基的构型（或或、）有双键：改有双键：改“烷烷”为烯：为烯：例：例：1，4-3-酮；酮；5（6），5（10）差向异构体：在习惯名称前加差向异构体：在习惯名称前加“表表”字；字；去甲基（去甲基（nor）：比原化合物少一个）：比原化合物少一个甲基或缩环；甲基或缩环；高（高（ho
21、mo）:扩环或侧链增加比原扩环或侧链增加比原来多一个碳原子；来多一个碳原子；氢化、去氢化：表示增加或失去氢氢化、去氢化：表示增加或失去氢原子。原子。Eg1雌甾雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17-二醇二醇Eg217-羟基羟基雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮酮-丙酸酯丙酸酯Eg36-甲基甲基-17-羟基羟基孕甾孕甾-4-烯烯-3，20-二二酮酮-醋酸酯醋酸酯五、半合成原料及中间体五、半合成原料及中间体 生产生产-薯芋皂苷薯芋皂苷在在5年的短时间内，将年的短时间内，将孕酮的价格降低到原孕酮的价格降低到原来的来的1%，从而使所有，从而使所有的病人都能用上它，的病人都能用上它，这就是我的贡献。这就是
22、我的贡献。-杜塞尔杜塞尔.马克尔马克尔杜塞杜塞尔尔.马马克尔克尔中间体中间体双烯的合成双烯的合成几乎所有的甾体激素都可以双烯为原料合成几乎所有的甾体激素都可以双烯为原料合成其它半合成原料其它半合成原料小结小结前列腺素的命名；前列腺素的命名；米索前列醇米索前列醇的的结构及药理作用；结构及药理作用；甾体激素的结构特征：雌甾、雄甾体激素的结构特征：雌甾、雄甾、孕甾；立体化学和命名。甾、孕甾；立体化学和命名。习习 题题1、甾体激素基本结构单元为、甾体激素基本结构单元为，雌激，雌激素在素在位有角甲基，编号为位有角甲基，编号为；雄激；雄激素在素在和和位有角甲基，编号为位有角甲基，编号为、；孕激素在；孕激素在位有两个碳取代，编位有两个碳取代，编号为号为、；答案：答案：1、环戊烷并多氢菲母核；、环戊烷并多氢菲母核；13位，位，18；10和和13，18和和19；17位，位，20、212、5，全反，椅式，信封式。，全反，椅式，信封式。3、薯芋皂苷、薯芋皂苷2、天然甾体激素多为、天然甾体激素多为系，四个环之间系，四个环之间为为式稠合，其中式稠合，其中A、B、C环为环为构象；构象；D环为环为构象。构象。3、甾体激素半合成的原料为、甾体激素半合成的原料为。