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1、第十一章第十一章 激素类药物激素类药物 hormone drugshormone drugs第二节第二节 肽类激素类药物肽类激素类药物第三节甾体激素第三节甾体激素1.3.第一节第一节 前列腺素类药物前列腺素类药物2.简简 介介n激素（荷尔蒙）是由激素（荷尔蒙）是由内分泌腺或内分泌细胞内分泌腺或内分泌细胞分泌分泌的一类高效生物活性物质，它直接进入血液或淋的一类高效生物活性物质，它直接进入血液或淋巴液到达靶部位而起作用。巴液到达靶部位而起作用。n一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织，称为织，称为靶器官或靶组织靶器官或靶组织。n在这些器官或组织中存在
2、着接受激素信息的蛋白在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白质，即质，即激素受体激素受体。n激素通过与受体结合而产生生理作用。激素通过与受体结合而产生生理作用。n激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。n激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度仅为仅为1010-10-10 mol/L mol/L，就能检测出较为明显的生理，就能检测出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。n只只有有结结构构、作
3、作用用、合合成成和和代代谢谢的的研研究究非非常常清清楚楚，性性质质相相对对稳稳定定，有有治治疗疗价价值值且且能能工工业业生生产产的的激激素，才能作为药用。素，才能作为药用。过多：巨人症过多：巨人症过少：侏儒症过少：侏儒症过多：低血糖过多：低血糖过少：糖尿病过少：糖尿病激素的影响激素的影响过多：心悸、多汗过多：心悸、多汗过少：肥胖、嗜睡过少：肥胖、嗜睡生长激素生长激素胰岛素胰岛素甲状腺素甲状腺素肽类激素类：胰岛素、降钙素肽类激素类：胰岛素、降钙素甾甾体体激激素素类类：雌雌激激素素、雄雄激激素素、孕孕激激素素、皮皮质激素质激素按照药理作用类型可分为两大类：按照药理作用类型可分为两大类：拟激素药（激
4、动剂）拟激素药（激动剂）抗激素药（拮抗剂，酶抑制剂）抗激素药（拮抗剂，酶抑制剂）按照结构可分为：按照结构可分为：前列腺素类；终止妊娠和催产；前列腺素类；终止妊娠和催产；治疗胃溃疡；抗血栓药。治疗胃溃疡；抗血栓药。激素类药物分类激素类药物分类第一节第一节 前列腺素类药物前列腺素类药物prostaglandin drugsprostaglandin drugsn前列腺素（前列腺素（prostaglandins，PGs）是一类含）是一类含20个碳原子，个碳原子，具有五元脂环，带有两个侧链（上侧链七个碳原子、具有五元脂环，带有两个侧链（上侧链七个碳原子、下侧链八个碳原子）的一元脂肪酸。下侧链八个碳原子
5、）的一元脂肪酸。n根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同，将不同，将PG分为分为A、B、C、D、E、F等六种类型，用等六种类型，用PGA、PGB、PGE、PGF表示；表示；n而分子中侧链的双键数，则标在而分子中侧链的双键数，则标在E或或F等的右下角，例等的右下角，例如如PGE或或PGF上侧链和下侧链分别有一个双键，则称上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为为PGE2或或PGF2；再根据五元脂环上；再根据五元脂环上9位的立体情况，位的立体情况，在命名时于数字之后再加上在命名时于数字之后再加上、。第一节第一节 前列腺素类药物前列腺素类药物pr
6、ostaglandin drugs常见的前列腺素类化合物常见的前列腺素类化合物 n20世纪世纪30年代中期，年代中期，Goldblatt发现人体精液中含有一发现人体精液中含有一种可引起平滑肌及血管收缩的物质。随后，种可引起平滑肌及血管收缩的物质。随后，Von Euler证明此物质是脂溶性化合物。证明此物质是脂溶性化合物。1957年年Bergstrom及其瑞及其瑞典同事分离出典同事分离出PGF1和和PGF2a两种纯品，并确定了化学两种纯品，并确定了化学结构，接着采用生物合成方法制备成功。结构，接着采用生物合成方法制备成功。n1964年年E.J.Corey采用全合成法制备采用全合成法制备PGs类药
7、物成功，类药物成功，这是这是PGs类药物研究的重大突破。现在已合成出许多类药物研究的重大突破。现在已合成出许多PGs类似物，它们常常比天然的类似物，它们常常比天然的PGs有更好的临床应用有更好的临床应用范围及效果。范围及效果。n现已知，现已知，PGE和和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产；可用于终止妊娠和催产；PGE1、PGE2和和PGA能抑制能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎；出血性胃炎及肠炎；PGI2对血小板功能有多种生理作对血小板功能有多种生理作用，是当前抗
8、血栓类药物研究的重要对象。用，是当前抗血栓类药物研究的重要对象。nAA是人体一种必需脂肪酸，化学名为是人体一种必需脂肪酸，化学名为5，8，11，14-二二十碳四烯酸。在正常情况下，十碳四烯酸。在正常情况下，AA是作为大多数细胞膜是作为大多数细胞膜磷脂基质共轭成分存在的，不能被代谢，只有在一些磷脂基质共轭成分存在的，不能被代谢，只有在一些创伤性事件（如组织损伤、毒素暴露或激素刺激）中，创伤性事件（如组织损伤、毒素暴露或激素刺激）中，刺激磷脂酶刺激磷脂酶A2（PLA2），响应产生释放的游离），响应产生释放的游离AA可可能通过环氧化酶和脂氧合酶两条途径被代谢。能通过环氧化酶和脂氧合酶两条途径被代谢。
9、nPGsPGs和其他类花生酸是由花生四烯酸和其他类花生酸是由花生四烯酸（arachidonic acidarachidonic acid，AAAA）氧化代谢产生的。）氧化代谢产生的。nPGs除了作为炎症介质外，还可以发挥神经保护作用，除了作为炎症介质外，还可以发挥神经保护作用，其主要作用机制包括上调具有神经保护作用的热休其主要作用机制包括上调具有神经保护作用的热休克蛋白和阻断核转录因子克蛋白和阻断核转录因子kB的激活；促进神经生长的激活；促进神经生长因子的合成；抑制肿瘤坏死因子因子的合成；抑制肿瘤坏死因子；增加细胞内的能；增加细胞内的能量供应，降低细胞内自由基的形成；促进轴突生长量供应，降低细
10、胞内自由基的形成；促进轴突生长和阻止神经元死亡；抑制谷氨酸盐的细胞毒性作用，和阻止神经元死亡；抑制谷氨酸盐的细胞毒性作用，通过减少钙内流而减少神经元损伤；抑制乳酸脱氢通过减少钙内流而减少神经元损伤；抑制乳酸脱氢酶的释放等。酶的释放等。n经研究发现，环氧化酶途径中的经研究发现，环氧化酶途径中的PGsPGs与导致炎症有与导致炎症有关，其中血栓素关，其中血栓素A2A2（thromboxane A2thromboxane A2，TXA2TXA2）是促）是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不仅解释使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不仅解释了非甾体抗炎药的作用机制，同时也发现了阿司匹了非甾体抗炎药的
11、作用机制，同时也发现了阿司匹林（林（aspirinaspirin）作为预防血栓的新用途。）作为预防血栓的新用途。化学名化学名:（）-11a-11a，16-16-二羟基二羟基-16-16-甲基甲基-9-9-氧前列烷氧前列烷-13-13-（反式）烯酸甲酯（反式）烯酸甲酯 (11a，13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oic acid methyl ester 本品为本品为C-16C-16位的外消旋体，其中位的外消旋体，其中11R11R、16S-16S-构型的异构体是构型的异构体是药效成分药效成分 n本品系本品系PGE1的类似物，与的类
12、似物，与PGE1不同的是将不同的是将C-15羟基羟基移至移至C-16，同时增加，同时增加C-16甲基。这是因为天然甲基。这是因为天然PGE1的的肺和肝首过一次失活达肺和肝首过一次失活达80%，半衰期只有，半衰期只有1min。n其失活主要原因是在其失活主要原因是在C15-羟基前列腺素脱氢酶作用下羟基前列腺素脱氢酶作用下PGE1的的C-15羟基被氧化成酮基，进而在羟基被氧化成酮基，进而在13还原酶作用还原酶作用下可使下可使C-13双键还原，再经双键还原，再经-氧化或氧化或w w-氧化成代谢产氧化成代谢产物从尿中排泄物从尿中排泄。PGE1PGE1的代谢示意图的代谢示意图 n本品系防止本品系防止PGE
13、1体内代谢快的结构改造类似物，当体内代谢快的结构改造类似物，当C-15羟基位移羟基位移到到C-16之后，同时又引入了甲基，使之后，同时又引入了甲基，使C-16上的羟基因位阻增加，上的羟基因位阻增加，这样一来不受这样一来不受15-羟前列腺素脱氢酶的影响而氧化。这不但使代谢羟前列腺素脱氢酶的影响而氧化。这不但使代谢失活的时间变慢及作用时间延长，而且口服有效。失活的时间变慢及作用时间延长，而且口服有效。PGE1米索前列醇米索前列醇第二节第二节 肽类激素类药物肽类激素类药物 peptide hormone drugspeptide hormone drugsn肽类激素是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。
14、其主要分肽类激素是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。其主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，在其他一些器官（如胃肠道、泌器官是下丘脑及脑垂体，在其他一些器官（如胃肠道、脑组织、肺以及心脏）中也发现一些内源性肽类激素，多脑组织、肺以及心脏）中也发现一些内源性肽类激素，多数处于研究阶段。数处于研究阶段。n最小的肽类激素由三个氨基酸残基组成，如促甲状腺激素最小的肽类激素由三个氨基酸残基组成，如促甲状腺激素释放激素（释放激素（TRH），而多数肽类激素可由十个、几十个或乃），而多数肽类激素可由十个、几十个或乃至上百个氨基酸残基而组成。肽类激素按分子量大小分为至上百个氨基酸残基而组成。肽类激素按分子量大小分为多肽激
15、素和蛋白质激素，两者无明显界限。一般认为，分多肽激素和蛋白质激素，两者无明显界限。一般认为，分子量大于子量大于5000的称为蛋白质激素，而分子量小于的称为蛋白质激素，而分子量小于1000的称的称为寡肽激素。为寡肽激素。第二节第二节 肽类激素类药物肽类激素类药物 peptide hormone drugsn对于多肽激素一级结构式的描述，按国际惯例将氨基对于多肽激素一级结构式的描述，按国际惯例将氨基酸从左至右排列，左为氨基末端（酸从左至右排列，左为氨基末端（N-N-末端），右为羰末端），右为羰基末端（基末端（C-C-末端）。不少多肽激素具有环状结构，它末端）。不少多肽激素具有环状结构，它们通过肽键
16、或通过半胱氨酸的巯基形成二硫键而环合，们通过肽键或通过半胱氨酸的巯基形成二硫键而环合，以环状接头的以环状接头的N-N-末端氨基酸为第一个氨基酸。末端氨基酸为第一个氨基酸。本品是由本品是由1414种种3232个氨基酸残基组成，其中第个氨基酸残基组成，其中第1 1位及第位及第7 7位两个位两个CysCys通过二硫键形成环。另外，本品既含有一个通过二硫键形成环。另外，本品既含有一个酸性氨基酸（酸性氨基酸（GluGlu），又含有一个碱性氨基酸（），又含有一个碱性氨基酸（ArgArg）、）、一个组氨酸（一个组氨酸（HisHis）及氨基端，故略带碱性。）及氨基端，故略带碱性。本品主要用于治疗高钙血症及骨质
17、疏松症。本品主要用于治疗高钙血症及骨质疏松症。n1967年分离出人降钙年分离出人降钙素，素，1968年分离出鲑年分离出鲑鱼降钙素，均于鱼降钙素，均于1年后年后合成成功。现在商品合成成功。现在商品应用的降钙素有人降应用的降钙素有人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、钙素、Asu1，7-鳗鱼鳗鱼降钙素（降钙素（ECT）。最常）。最常用的人和鲑鱼降钙素用的人和鲑鱼降钙素均用合成法制得。均用合成法制得。n不同种属的降钙素，不同种属的降钙素，具有相同的氨基酸个具有相同的氨基酸个数，仅种类有所不同。数，仅种类有所不同。（3）肽链氨基端的第）肽链氨基端的第1个和第个和第7个半胱氨基酸残基通过二硫个半
18、胱氨基酸残基通过二硫键组成的环状似乎决定着降钙素的全部生物活性，尽管键组成的环状似乎决定着降钙素的全部生物活性，尽管二硫键不是必需的，而且它也可以断开或被另外的键合二硫键不是必需的，而且它也可以断开或被另外的键合形式（如形式（如Asu1,7-鳗鱼降钙素中的鳗鱼降钙素中的-CH2-CH2-连接）替代。连接）替代。（4）有研究表明，对）有研究表明，对“降钙素基本结构降钙素基本结构”进行的修饰可能进行的修饰可能不会引起特定降血钙活性的显著降低。不会引起特定降血钙活性的显著降低。（1）组成降钙素的）组成降钙素的32个氨基酸残基是必需的，其整个分子的个氨基酸残基是必需的，其整个分子的形状和大小似乎完全决
19、定着它的生物活性。形状和大小似乎完全决定着它的生物活性。（2）肽链羧基末端的酰胺是生物活性必需的。）肽链羧基末端的酰胺是生物活性必需的。降钙素的构效关系可归纳为：降钙素的构效关系可归纳为：第三节甾体激素第三节甾体激素Steroidal HormonesSteroidal Hormones 雄性激素和蛋白同化激素雄性激素和蛋白同化激素4简介简介1甾体雌激素甾体雌激素2非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素及抗雌激素3孕激素和抗孕激素孕激素和抗孕激素5第三节甾体激素第三节甾体激素（Steroidal HormonesSteroidal Hormones）肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素6一、简介一、简介n
20、甾体激素是指含有甾体激素是指含有甾体母核甾体母核结构的激素。结构的激素。n是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。要的活性物质。n治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。抑制等不可缺少的药物。甾体药物的发展概况甾体药物的发展概况n替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。n19491949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤
21、病、过敏性哮类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药。激素新药。n1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。n1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。甾体甾体n四环脂烃化合物：四环脂烃化合物：环戊烷并多氢菲母核环戊烷并多氢菲母核n甾体激素甾体激素-生理分类生理分类性激素性激素n雄激素雄激素n雌激素雌激素n孕激素孕激素皮质激素
22、皮质激素n糖皮质激素糖皮质激素n盐皮质激素盐皮质激素甾体激素甾体激素-结构分类结构分类雌甾烷类雌甾烷类 雄甾烷类雄甾烷类 孕甾烷类孕甾烷类结结 构构反反-反反-反、顺反、顺-反反-反、顺反、顺-反反-顺式顺式与环平面垂直的键称为与环平面垂直的键称为直立键或直立键或a a键键与环平面夹角较小即平行的键称为与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或平伏键或e e键键环平面以上环平面以上的取代基称的取代基称 位取代位取代，环平面以下环平面以下的取代基称为的取代基称为 位取代位取代甾体激素的生产甾体激素的生产n20世纪世纪30年代，分离得到天然甾体激素年代，分离得到天然甾体激素处理过程：处理过程：1500
23、0升尿升尿 15mg雄甾酮雄甾酮20000个母猪卵巢个母猪卵巢 20mg黄体酮黄体酮500kg小牛肾上腺小牛肾上腺 20mg醛固酮醛固酮n1946年，经年，经30步合成路线，加工步合成路线，加工575kg胆汁胆汁酸，才可得到酸，才可得到938mg可的松可的松时价时价$1200万万/kg生产原料生产原料-薯蓣皂苷元薯蓣皂苷元n在在5 5年的短时间内，将孕酮的年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的价格降低到原来的1%1%，从而，从而使所有的病人都能用上它，使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。这就是我的贡献。-杜塞尔杜塞尔.马克尔马克尔4040年代，杜塞尔年代，杜塞尔.马克马克尔发明了用尔发明了
24、用薯蓣皂苷薯蓣皂苷元元作为甾体激素类药作为甾体激素类药物的原料，合成各种物的原料，合成各种激素的工业方法，使激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍甾体激素药物的普遍应用成为现实。应用成为现实。氢化可的松成本氢化可的松成本n19461946年，经年，经3030步合成路线，加工了步合成路线，加工了575kg575kg胆汁胆汁酸，才可得到酸，才可得到938mg938mg可的松可的松$1200$1200万万/kg/kg19491949年每克价值年每克价值200200多美元多美元19511951年每克年每克1010美元美元19551955年每克年每克3.53.5美元美元目前，每克￥目前，每克￥4.54.5
25、元元n归功于合成方法的改进归功于合成方法的改进甾体激素的生物合成甾体激素的生物合成n胆固醇是甾体激素生物合成的主要前体胆固醇是甾体激素生物合成的主要前体从血浆中摄取，从血浆中摄取，从乙酸开始进行合成。从乙酸开始进行合成。n性激素分别在两性的性腺中合成；在肾性激素分别在两性的性腺中合成；在肾上腺皮质部分，既可合成肾上腺皮质激上腺皮质部分，既可合成肾上腺皮质激素，也合成少量性激素。素，也合成少量性激素。二、甾体雌激素二、甾体雌激素n促进雌性附性器官及副性征的发育和维持；促进雌性附性器官及副性征的发育和维持；n最早被发现的甾体激素；最早被发现的甾体激素；n19231923年从卵巢提取物中发现；年从卵
26、巢提取物中发现；n属于属于A A环芳香类甾体化合物。环芳香类甾体化合物。雌二醇雌二醇天然雌激素天然雌激素n雌二醇雌二醇(Estradiol)(Estradiol)、雌酮、雌酮(Estrone)(Estrone)和雌三醇和雌三醇（EstriolEstriol）n雌二醇雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇：活性比雌三醇：活性比1:0.3:0.11:0.3:0.1nA A环芳香类甾体化合物环芳香类甾体化合物雌酮雌酮雌三醇雌三醇 在酶的作用下三者互相可转化在酶的作用下三者互相可转化体内合成体内合成 n睾酮经芳构化酶将睾酮经芳构化酶将A A环芳构化而成；环芳构化而成；n局部雌激素的产生对肿瘤的增生具有重要局部雌激素
27、的产生对肿瘤的增生具有重要作用，芳构化酶抑制剂可减少雌激素的合作用，芳构化酶抑制剂可减少雌激素的合成并且可以抑制肿瘤细胞的生长。成并且可以抑制肿瘤细胞的生长。n可用来治疗乳腺癌。可用来治疗乳腺癌。天然雌激素的吸收和代谢天然雌激素的吸收和代谢n可从皮肤、黏膜、胃肠道等途径吸收，口服后在胃肠道可从皮肤、黏膜、胃肠道等途径吸收，口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活。受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活。n口服无效口服无效，可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可，可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。n在体内以在体内以硫酸酯钠盐
28、硫酸酯钠盐或或葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷的形式，成为水溶的形式，成为水溶性化合物从尿中排出。性化合物从尿中排出。雌二醇的结构改造雌二醇的结构改造n雌二醇有极强的生物活性：雌二醇有极强的生物活性：1010-8-81010-10-10mol/Lmol/L对靶器官即能表现出活性。对靶器官即能表现出活性。n在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。n改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。炔基化炔基化成醚、成酯成醚、成酯成酯成酯炔雌醇炔雌醇-3-3-环戊醚环戊醚n口服及注射长效雌激素；口服及注射长效雌激素；n醚化产物的脂溶性增大醚化产物的
29、脂溶性增大 能在体内脂肪小球中贮能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出存，慢慢降解后离解出3-3-羟基化合物而起作用。羟基化合物而起作用。炔雌醇（乙炔雌二醇）炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，口服活性是口服有效，口服活性是EstradiolEstradiol的的10102020倍。倍。因因1717 位引入乙炔基后，位引入乙炔基后，在肝脏中在肝脏中1717 羟基的硫酸羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物肠胃道中可抵御微生物的降解作用。的降解作用。n乙炔雌三醇的环戊醚乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发的我国自行研制开发的)；n雌激素活性小于炔雌醚，雌激素活性小于炔
30、雌醚，口服一片口服一片5mg5mg可延效一个月，可延效一个月，药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-3-羟基后发挥作用。羟基后发挥作用。n苯甲酸雌二醇是苯甲酸雌二醇是3-3-位酯；戊酸雌二醇是位酯；戊酸雌二醇是1717-位酯化衍生位酯化衍生物。物。n能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。酯化产物酯化产物作用作用n促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。n治疗更年期综合症、卵巢功能不
31、全、闭经、晚期治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症等。乳腺癌、放射病及骨质疏松症等。n用作女性避孕药的配伍成分。用作女性避孕药的配伍成分。n主要副作用是恶心，其他不良反应包括呕吐、厌主要副作用是恶心，其他不良反应包括呕吐、厌食和腹泄。如果开始用小剂量，逐渐加大剂量，食和腹泄。如果开始用小剂量，逐渐加大剂量，可避免大多数副作用。剂量过大可加速骨闭合，可避免大多数副作用。剂量过大可加速骨闭合，抑制年青患者的骨骼发育。抑制年青患者的骨骼发育。三、非甾体雌激素及抗雌激素三、非甾体雌激素及抗雌激素1.1.非甾体雌激素非甾体雌激素n二苯乙烯类化合物二苯乙烯类化合物 己烯雌酚
32、己烯雌酚n反式反式己烯雌酚有效，己烯雌酚有效，顺式无效，分子中两个顺式无效，分子中两个苯环取代相对称苯环取代相对称 雌激素结构活性的基本要求雌激素结构活性的基本要求nSchuelerSchueler（19461946年）提出：年）提出：刚性甾体母核两端的富电子基团刚性甾体母核两端的富电子基团 （-OH-OH、=O=O、-NH-NH等）之间的距离应在等）之间的距离应在0.855 nm0.855 nm；分子宽度应为分子宽度应为0.388 nm0.388 nm。n己烯雌酚可代替雌二醇，活性更强；己烯雌酚可代替雌二醇，活性更强；n可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢；可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失
33、活很慢；n口服有效，多制成口服片剂应用。口服有效，多制成口服片剂应用。n己烯雌酚丙酸酯作为长效油剂使用，注射一次己烯雌酚丙酸酯作为长效油剂使用，注射一次可延效可延效2 2 3 3天；天；n己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。性好。癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性。雌酚，提高药物的选择性。2.抗雌激素抗雌激素n2,2-2,2-二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用；二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具
34、有弱的雌激素作用；n三苯乙烯类，是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。三苯乙烯类，是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。(Z)-N,N-(Z)-N,N-二甲基二甲基-2-4-(1,2-2-4-(1,2-二苯基二苯基-1-1-丁烯基丁烯基)苯氧基苯氧基-乙胺乙胺的枸橼酸盐的枸橼酸盐本品遇光不稳定，对紫外光敏感，特别在溶液状态时，光本品遇光不稳定，对紫外光敏感，特别在溶液状态时，光解产物为解产物为E-E-型异构体和两种异构体环合而成的菲。型异构体和两种异构体环合而成的菲。n他莫昔芬有两种类型的结构修饰：他莫昔芬有两种类型的结构修饰：n在相当于甾体母核在相当于甾体母核A A环的苯环上取代环的苯环
35、上取代 改变或移去二甲氨基乙氧基侧链。改变或移去二甲氨基乙氧基侧链。n这两种修饰对他莫昔芬与受体的亲和力产生影响这两种修饰对他莫昔芬与受体的亲和力产生影响n对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。用于治疗乳腺癌。n与雌激素受体竞争结合，形成受体复合与雌激素受体竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。乳腺癌细胞的增殖。抗雌激素作用机制抗雌激素作用机制n在二苯乙烯类分子中的在二苯乙烯类分子中的C-2C-2位引入大体积的苯环，位引入大体积的苯环，产生立体障碍，同时顺式结构均使得受体的结合受
36、产生立体障碍，同时顺式结构均使得受体的结合受到影响。到影响。n主要是在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体主要是在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体的结合，形成生物活性较低的的结合，形成生物活性较低的抗雌激素化合物抗雌激素化合物-雌雌激素受体复合物激素受体复合物。n后者虽然也能缓慢进入细胞核内，但不能够和核受后者虽然也能缓慢进入细胞核内，但不能够和核受体部位相互作用而激发出雌激素活性，同时也干扰体部位相互作用而激发出雌激素活性，同时也干扰雌激素受体的循环，使细胞溶质不能及时得到受体雌激素受体的循环，使细胞溶质不能及时得到受体的补充，从而表现出抗雌激素作用。的补充，从而表现出抗雌激素作用。抗雌
37、激素药物的应用抗雌激素药物的应用n乳腺癌乳腺癌的治疗的治疗可区分雌激素依赖型与非雌激素依赖型两种，前可区分雌激素依赖型与非雌激素依赖型两种，前者在癌细胞中存在大量的雌激素受体，使用抗雌者在癌细胞中存在大量的雌激素受体，使用抗雌激素药物治疗有显著疗效。激素药物治疗有显著疗效。n不孕症不孕症的治疗的治疗在避孕药的研究中发现，雌激素通过负反馈机制在避孕药的研究中发现，雌激素通过负反馈机制抑制丘脑下部的促性腺激素的释放，从而减少促抑制丘脑下部的促性腺激素的释放，从而减少促卵泡激素的分泌，卵泡的生长成熟过程受抑制。卵泡激素的分泌，卵泡的生长成熟过程受抑制。抗雌激素药物能阻断雌激素的负反馈，有促使排抗雌激
38、素药物能阻断雌激素的负反馈，有促使排卵的作用，可用于不孕症的治疗。卵的作用，可用于不孕症的治疗。结构特点结构特点n三苯乙烯类是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物，三苯乙烯类是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物，具有二苯乙烯的基本结构，在双键一端碳上引入二甲氨具有二苯乙烯的基本结构，在双键一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基。基乙氧苯基。四、雄性激素和蛋白同化激素四、雄性激素和蛋白同化激素n雄性激素是促进男性及第二性征发育的激素，雄性激素是促进男性及第二性征发育的激素，具有蛋白同化作用。具有蛋白同化作用。n可促进男性性器官的形成、发育、成熟，并对可促进男性性器官的形成、发育、成熟，并对抗雌激素，抑制
39、子宫内膜生长及卵巢垂体功能。抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。临床用于男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾征；临床用于男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾征；妇科疾病，如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位妇科疾病，如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症。症。n促进蛋白质合成代谢、兴奋骨髓造血功能，刺促进蛋白质合成代谢、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成。激血细胞的生成。老年骨质疏松及小儿再生障碍性贫血。老年骨质疏松及小儿再生障碍性贫血。n19981998年上市的年上市的选择性雌激素受体调节剂。选择性雌激素受体调节剂。n能呈现能呈现组织特异性组织特异性地活化雌激素受体和抑制地活化雌激素受体和抑制雌激
40、素受体双重活性。雌激素受体双重活性。n是指能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又是指能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平。胆固醇水平。可看作是三苯乙烯类化合物，有更好的刚性。可看作是三苯乙烯类化合物，有更好的刚性。n对雌激素受体的亲和力比较强，对雌激素受体的亲和力比较强，拮抗子宫和拮抗子宫和乳腺细胞中的雌激素受体乳腺细胞中的雌激素受体，激动骨细胞和心激动骨细胞和心血管系统的雌激素受体血管系统的雌激素受体。n因此用于治疗绝经后的妇女的骨质疏松症，因此用于治疗绝经后的妇女的骨质疏松症，降低冠心病的发生率。降低冠心病的发
41、生率。n其疗效与雌激素替代疗法相近，但没有雌激其疗效与雌激素替代疗法相近，但没有雌激素的种种不良作用。素的种种不良作用。本品不会增加任何器本品不会增加任何器官癌症的发病率，不良反应轻微。官癌症的发病率，不良反应轻微。蛋白同化激素蛋白同化激素n对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些雄对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增强的新化性活性很微弱，而蛋白同化活性增强的新化合物。合物。即促使蛋白质的合成代谢作用即促使蛋白质的合成代谢作用(同化作用同化作用)，抑，抑制蛋白质的代谢，使肌肉发达，骨骼粗壮，体制蛋白质的代谢，使肌肉发达，骨骼粗壮，体重增加。重增加。临床主要用于蛋白质
42、吸收不足，或分解亢临床主要用于蛋白质吸收不足，或分解亢进，如慢性消耗性疾病：进，如慢性消耗性疾病：营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期等。瘤晚期等。主要副作用：主要副作用：雄性活性：妇女使用后可有轻微的男性化作用，雄性活性：妇女使用后可有轻微的男性化作用，如可引起多毛、痤疮、声音变粗、闭经、月经紊如可引起多毛、痤疮、声音变粗、闭经、月经紊乱等反应，此时应立即停药。乱等反应，此时应立即停药。雄性活性的结构专一性很强，对睾丸素的结构稍雄性活性的结构专一性很强，对睾丸
43、素的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如如1919去甲基，去甲基，A A环取代，环取代，A A环骈环等修饰。但目前环骈环等修饰。但目前未能得到无雄性活性的药物。未能得到无雄性活性的药物。也就是说，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，也就是说，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。常见的雄性激素及蛋白同化激素常见的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*为蛋白同化激素。1.雄性激素雄性激素睾酮睾酮 Testosterone n17-羟基羟基-雄甾雄甾-
44、4-烯烯-3-酮酮n睾酮为天然雄性激素，睾酮为天然雄性激素，1935年从雄仔牛睾丸中提年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。取制得纯品。n最早获得的天然雄性激素最早获得的天然雄性激素纯品。纯品。n睾酮口服后很快被肠道吸收，并在肝脏被代谢睾酮口服后很快被肠道吸收，并在肝脏被代谢失活：因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或失活：因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外。葡萄糖醛酸酯排出体外。n将睾酮制成将睾酮制成丙酸酯前药丙酸酯前药，可做成油溶液用于肌，可做成油溶液用于肌肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。生物转化生物转化n活性比二氢睾酮：活性比二氢睾酮：
45、Testosterone：4雄烯二酮雄烯二酮=150：100：10 4 4雄烯二酮活性很小雄烯二酮活性很小是是TestosteroneTestosterone在体内的贮存形式；在体内的贮存形式；不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外。不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外。结构改造结构改造n目的：使用方便和长效。目的：使用方便和长效。n戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，可每周或每月使用一次。可每周或每月使用一次。睾酮的睾酮的1717-甲基衍生物。甲基衍生物。n口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。n常用的口服雄
46、激素。常用的口服雄激素。n副作用：肝脏的毒性。副作用：肝脏的毒性。2.同化激素同化激素n1717-羟基雌甾羟基雌甾-4-4-烯烯-3-3-酮苯丙酸酯酮苯丙酸酯n1919位去甲基的雄激素类化合物，由于位去甲基的雄激素类化合物，由于1919位失碳位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。是最早使用的同化激素类药物。n副作用是男性化及对肝脏的毒性。副作用是男性化及对肝脏的毒性。3.抗雄激素药物抗雄激素药物n5 5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂5 5-还原酶是使睾酮转化为有活性的二氢睾酮的重要还原酶是使睾酮转化为有活性的二氢睾酮的重要
47、酶，选择性的抑制酶，选择性的抑制5 5-还原酶可降低血浆中和前列腺还原酶可降低血浆中和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。组织中的二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。临床上主要用于治疗良性的前列腺增生，如非那雄胺。临床上主要用于治疗良性的前列腺增生，如非那雄胺。n雄性激素受体拮抗剂雄性激素受体拮抗剂能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。感组织的效应。临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。如氟他胺。非那雄胺为非那雄胺为4-4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的
48、类似物，可氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制竞争性抑制5 5-还原酶，是血清双氢睾酮的浓度降低还原酶，是血清双氢睾酮的浓度降低60-70%60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%85-90%，从而导致前列腺上，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。皮细胞凋亡、腺体缩小。n雄性激素受体拮抗剂雄性激素受体拮抗剂能与二氢睾酮竞争受体，能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。敏感组织的效应。临床上主要用于治疗痤疮、临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。如氟他胺。氟他胺氟
49、他胺n1717-羟基雌甾羟基雌甾-4-4-烯烯-3-3-酮苯丙酸酯酮苯丙酸酯n1919位去甲基的雄激素类化合物，由于位去甲基的雄激素类化合物，由于1919位失碳位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。是最早使用的同化激素类药物。n副作用是男性化及对肝脏的毒性。副作用是男性化及对肝脏的毒性。五、孕激素和抗孕激素五、孕激素和抗孕激素（一）孕激素（一）孕激素n孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是黄体酮及天然孕激素是黄体酮及1717-羟基黄体羟基黄体酮。酮。孕激素的生理作用孕激素的生理
50、作用n促进子宫内膜由增生期转为分泌期，利于着床促进子宫内膜由增生期转为分泌期，利于着床和保胎；和保胎；n轻微降压和升高体温；抑制子宫颈上皮分泌活轻微降压和升高体温；抑制子宫颈上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作为避孕药。性，大量抑制排卵，可作为避孕药。n用途：用途：可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宫内膜癌的可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宫内膜癌的治疗；治疗；孕激素可用于替补疗法；孕激素可用于替补疗法；与雌激素配伍，是女用口服避孕药的主要组分。与雌激素配伍，是女用口服避孕药的主要组分。1.天然孕激素天然孕激素孕甾孕甾-4-4-烯烯-3,20-3,20-酮酮睾酮睾酮用于先兆流产，习惯性流产，月经