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1、实习报告实习报告红霉素生产工艺红霉素生产工艺 河南科技学院河南科技学院生物技术生物技术1010级级 2013-06-06 抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理活性物质。常将其习惯分类为活性物质。常将其习惯分类为1、-内酰胺类如青霉素内酰胺类如青霉素类、头孢类等类、头孢类等。2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等红霉素、麦迪加霉素等。4、四环素类如四环素、土霉素类等四环素类如四环素、土霉素类等。
2、本次实习参观了红霉素生产企业本次实习参观了红霉素生产企业九州制药九州制药，下面，下面就红霉素生产工艺作简要介绍。就红霉素生产工艺作简要介绍。什么是抗生素？什么是抗生素？红霉素红霉素的基本概况的基本概况 红霉素是由红霉素链红霉素是由红霉素链霉菌霉菌(Streptomyces erythreus)所产生的大环所产生的大环内酯内酯(macrolide)系的代系的代表性的抗菌素。表性的抗菌素。”分子是分子是有红霉内酯有红霉内酯B、脱氧氨基、脱氧氨基已糖和红霉糖三部分组成。已糖和红霉糖三部分组成。红霉素又分为红霉素红霉素又分为红霉素A、红霉素红霉素B、红霉素、红霉素C和红和红霉素霉素D四类。四类。目前市
3、场上红霉素目前市场上红霉素商品：商品：红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染 、泌尿、泌尿生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可用于预防风湿
4、季节性发作。红霉素得多副作用小。主用于预防风湿季节性发作。红霉素得多副作用小。主要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素过敏者。过敏者。红霉素红霉素的作用及应用范围：的作用及应用范围：红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2 2次后次后移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后，移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后，再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结再经溶剂萃取进行
5、分离纯化，最后经浓缩结晶干燥后的晶干燥后的成品成品。生产步骤一般为：生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红红霉素产生菌的培养、红霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。红霉素红霉素的生产的生产原理及步骤原理及步骤（一）、红霉素的发酵工艺过程：（一）、红霉素的发酵工艺过程：红霉素红霉素生产过程生产过程子斜面孢子一级培养液二级培养液发酵液提取与精制沙土孢子母斜面孢子孢子培养37,710天孢子培养37,710天种子培养35.1:1vvm6070种子培养3335,1:1.5vvm3540h发酵31,
6、1:1vvm 150160h 工艺流程工艺流程：(1)、种子罐、种子罐 1).一级种子培养一级种子培养 2).二级种子培养二级种子培养 2)、发酵培养基发酵培养基 1).碳源碳源 主要是蔗糖主要是蔗糖 其次是葡萄糖和淀粉其次是葡萄糖和淀粉 2).氮源氮源 主要是黄豆主要是黄豆 饼粉饼粉 3).前体前体 加入丙酮或加入丙酮或 丙酸及丙酸钠丙酸及丙酸钠(3)、通气和搅拌、通气和搅拌 发酵最初发酵最初12小时内通气量保持在小时内通气量保持在0.4vvm，12小时后控制在小时后控制在0.81.0vvm，所用搅拌输入，所用搅拌输入功率为功率为1.52kW/1000L(4)、温度、温度 发酵全过程温度控制
7、在发酵全过程温度控制在31(5)、pH 整个发酵过程必须保持整个发酵过程必须保持pH6.67.2(6)、中间补料中间补料 发酵过程中还原发酵过程中还原 糖应控制在糖应控制在1.0 1.4范围内范围内(7)、发酵液粘度的控制、发酵液粘度的控制(8)、泡沫与消沫、泡沫与消沫(9)、污染杂菌的控制污染杂菌的控制(10)、染菌处理、染菌处理(11)、发酵时间、发酵时间 整个发酵时间整个发酵时间150160h发酵液预处理、过滤 红霉素红霉素的提取和精制工艺过程的提取和精制工艺过程（1）溶剂法提取和精制的工艺流程）溶剂法提取和精制的工艺流程0.05甲醛3%5%ZnSO4,NaOH调pH7.88.2滤洗液提
8、取、离心分离用BA做二级顺流萃取，一级pH1010.2，二级Ph10.410.6一次BA萃取液提取、离心分离醋酸缓冲液做二级逆流萃取，一级pH5.05.2，二级Ph4.64.8醋酸缓冲液提取、离心分离用BA做三级顺流萃取，pH分别为9.810、9.910.2、1010.2，3840二级BA萃取液结晶加10%的丙酮，-5%以下，静置2436h结晶液分离、洗涤离心甩滤，蒸馏水洗涤湿晶体7080，2666Pa干燥20h成品制粒、干燥 发酵液预处理之前通过料管道先进行预处理（沉淀加碱调节PH值，加絮凝剂沉淀处理）之后通入板框过滤机过滤。预处理预处理：板框过滤后，收集滤液，滤液通过管道输入收集罐中，之后
9、通过下图设备进行两级逆流萃取，使红霉素从水相转移到溶媒相。使用蝶式离心机离心处理。离心离心 向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以硫氰酸红霉素形式结晶出来，之后经过烘干，再溶解在丙酮中，然后结晶即可得到产品红霉素。结晶结晶 结晶烘干得 到成品后即可分 装为片剂、乳膏 针剂等产品。成品成品发酵液预处理、过滤（2 2）、溶剂萃取结合红霉素乳酸盐沉淀的工艺流程）、溶剂萃取结合红霉素乳酸盐沉淀的工艺流程0.05甲醛3%5%ZnSO4,NaOH调pH7.88.2滤洗液提取、离心分离用BA做二级顺流萃取，一级pH1010.2，二级Ph10.410.6一次BA萃取液乳酸盐沉淀缓慢加入用BA稀释至20%30%的乳
10、酸pH6.0加完后继续搅拌0.5h红霉素乳酸盐湿晶体提取、离心分离适量BA洗涤，55干燥二级BA萃取液溶解在搅拌下将红霉素乳酸盐加入10%丙酮水溶液中溶解，pH6.0红霉素溶液碱化转化加氨水碱化，pH10水解温度55湿晶体分离、洗涤、干燥甩滤，水洗至pH78,55干燥成品废水废水：主要是菌渣的分离、纯化、精制及原材料和设：主要是菌渣的分离、纯化、精制及原材料和设备的清洗生产车间地面的冲洗所产生的废水。备的清洗生产车间地面的冲洗所产生的废水。废渣废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌渣。渣。废气废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气：主要
11、指在发酵过程中产生的有异味、有害的气体。体。三废三废处理处理废水处理废水处理在早期主要采用在早期主要采用“混合稀释，再生化处理混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用的处理方法，现多采用“预处理预处理厌氧厌氧好氧好氧”的处理方法。的处理方法。用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣的含水量为，用复合蛋白酶的含水量为，用复合蛋白酶（木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干（木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干废渣在废渣在温度下进行灭酶温度下进行灭酶分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸产分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土品或酶解残渣晾晒干制成花卉营
12、养土 。废渣处理废渣处理：（流程）：（流程）生产过程中产生的恶臭气体，生产过程中产生的恶臭气体，被收集在密封系统里，通过收集风被收集在密封系统里，通过收集风管和风机，将密封系统里的臭气，管和风机，将密封系统里的臭气，首先抽引到预处理进行前处理，再首先抽引到预处理进行前处理，再送至复合光催化金属镍网单元。在送至复合光催化金属镍网单元。在C波段紫外灯照射下，分解部分臭波段紫外灯照射下，分解部分臭气成分，再高空排放。气成分，再高空排放。废气处理废气处理 此次在。制药实习参观过程中，我们对工业此次在。制药实习参观过程中，我们对工业生产抗生素有了深刻的体会。在王主任的带领下我们生产抗生素有了深刻的体会。
13、在王主任的带领下我们依次参观了红霉素生产的一系列车间，经过耐心讲解，依次参观了红霉素生产的一系列车间，经过耐心讲解，我们体会到了理论联系实际的重要性，但是在参观过我们体会到了理论联系实际的重要性，但是在参观过程中也有一些细小的不足，比如工厂卫生条件较差，程中也有一些细小的不足，比如工厂卫生条件较差，车间通风不良，设备老旧等问题。车间通风不良，设备老旧等问题。在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、离子交换树脂的提取工艺开发新产品。离子交换树脂的提取工艺开发新产品。总结总结