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1、生化生化(shn hu)制药制药1004班第五组班第五组 红霉素的制备红霉素的制备(zhbi)工工艺艺2012-05-26第一页，共二十二页。目录目录(ml)一、抗生素总概述一、抗生素总概述(i sh)二、红霉素基本概况二、红霉素基本概况三、红霉素的生产原理三、红霉素的生产原理四、红霉素的生产步骤四、红霉素的生产步骤五、现代红霉素生产过程五、现代红霉素生产过程六、其他工艺技术及技术改造方向六、其他工艺技术及技术改造方向七、三废处理七、三废处理第二页，共二十二页。一、抗生素总概述(i sh)n定义：抗生素是微生物在其生命活动过程中产定义：抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对某些其他病原微生
2、物具有抑制或杀灭生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理活性物质。作用的一类生理活性物质。n习惯习惯(xgun)分类：分类：1、-内酰胺类：青霉素类、头孢类等。内酰胺类：青霉素类、头孢类等。2、氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素等。、氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素等。3、大环内酯类：大环内酯类：红霉素、红霉素、麦迪加霉素等。麦迪加霉素等。4、四环素类：四环素、土霉素类等。、四环素类：四环素、土霉素类等。第三页，共二十二页。二、红霉素的基本二、红霉素的基本(jbn)概况概况 红霉素分子是有红霉内红霉素分子是有红霉内酯酯B、脱氧、脱氧(tu yng)氨基已糖氨基已糖和红霉糖三部分组成。红霉和
3、红霉糖三部分组成。红霉素又分为红霉素素又分为红霉素A、红霉素、红霉素B、红霉素红霉素C和红霉素和红霉素D四类。四类。R1R2第四页，共二十二页。目前市场上红霉素商品目前市场上红霉素商品(shngpn)有三类：有三类：第五页，共二十二页。红霉素的作用及应用(yngyng)范围：红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组强，临床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染织感染、泌尿生殖系统感染及胃肠道感染等。、泌尿生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、胆结石、胆囊炎、绿脓用于治疗腹泻、菌痢、胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染
4、、支气管炎、哮喘和脓毒性心内杆菌继发感染、支气管炎、哮喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏病的作用，膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可用于用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可用于预防风湿季节性发作预防风湿季节性发作(fzu)。红霉素得多副作用。红霉素得多副作用小。主要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，小。主要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素过敏者。适用于青霉素过敏者。第六页，共二十二页。三、红霉素的生产(shngchn)原理 红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该菌红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一
5、般是将其孢以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后移入发次后移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后，再经溶酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后，再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结晶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结晶(jijng)干干燥后的成品。燥后的成品。第七页，共二十二页。四、红霉素的生产(shngchn)步骤红霉素产生菌的培养：红霉素产生菌的培养：现在生产上使用的菌种是通过育种，选育的具有抗噬菌现在生产上使用的菌种是通过育种，选育的具有抗噬菌体、生产能力高的菌种。选育以诱变育种为主要方法。红色体、生产能力高的菌种。选育以诱变
6、育种为主要方法。红色糖多孢菌一般经斜面孢子、摇瓶培养、种子罐培养后移入发糖多孢菌一般经斜面孢子、摇瓶培养、种子罐培养后移入发酵罐进行发酵生产。酵罐进行发酵生产。红霉素的生物合成：红霉素的生物合成：红霉素是由红色糖多孢菌在特定的培养条件下所产生的一种红霉素是由红色糖多孢菌在特定的培养条件下所产生的一种(y zhn)弱碱性代谢产物，它是多组分的抗生素。红霉素弱碱性代谢产物，它是多组分的抗生素。红霉素A为有为有效成分，红霉素效成分，红霉素C为主要杂质，不产生红霉素为主要杂质，不产生红霉素B。第八页，共二十二页。发酵发酵 红霉素发酵属于好氧发酵过程。在发酵过程中需要不断通入无菌红霉素发酵属于好氧发酵过
7、程。在发酵过程中需要不断通入无菌空气并搅拌，以维持一定的罐压和溶氧。发酵过程中应严格控制发空气并搅拌，以维持一定的罐压和溶氧。发酵过程中应严格控制发酵温度、发酵液还原糖量、酵温度、发酵液还原糖量、pH、溶氧量及发酵液粘度，还要加入消、溶氧量及发酵液粘度，还要加入消泡剂控制泡沫。泡剂控制泡沫。发酵液的预处理和过滤发酵液的预处理和过滤 发酵液中除含有约发酵液中除含有约8%的红霉素外，绝大部分是菌丝体、蛋白质、的红霉素外，绝大部分是菌丝体、蛋白质、色素、油等杂质色素、油等杂质(zzh)，给精制和提取带来困难。需要多发酵液进，给精制和提取带来困难。需要多发酵液进行预处理和过滤。行预处理和过滤。第九页，
8、共二十二页。红霉素的提取红霉素的提取 红霉素分子结构中有一个二甲基氨基官能团，是一个弱碱，红霉素分子结构中有一个二甲基氨基官能团，是一个弱碱，pKa=8.6，在酸性条件下与某些酸会形成盐。通常采用，在酸性条件下与某些酸会形成盐。通常采用(ciyng)在在乙酸丁酯及在水溶液（乙酸缓冲液）中反复萃取，可达到浓缩和乙酸丁酯及在水溶液（乙酸缓冲液）中反复萃取，可达到浓缩和提纯的目的。提纯的目的。红霉素的精制红霉素的精制 在乙酸丁酯结晶液中加入丙酮，低温下放置使红霉素结晶析出。在乙酸丁酯结晶液中加入丙酮，低温下放置使红霉素结晶析出。一般加液操作温度要低。因为红霉素在丙酮溶液中随温度升高溶一般加液操作温度
9、要低。因为红霉素在丙酮溶液中随温度升高溶解度降低，如果加液温度高洁结晶灰形成块状物，难于过滤。解度降低，如果加液温度高洁结晶灰形成块状物，难于过滤。（国内较多生产厂采用乳酸盐沉淀法进行精制。）（国内较多生产厂采用乳酸盐沉淀法进行精制。）第十页，共二十二页。五、现代(xindi)红霉素生产过程（一）（一）、红霉素的发酵工艺红霉素的发酵工艺(gngy)过程：过程：子斜面(ximin)孢子一级培养液二级培养液发酵液提取与精制沙土孢子母斜面孢子孢子培养37,710天孢子培养37,710天种子培养35.1:1vvm6070种子培养3335,1:1.5vvm3540h发酵31,1:1vvm 150160h
10、第十一页，共二十二页。工艺控制：工艺控制：(1)、种子罐、种子罐 1).一级种子培养一级种子培养(piyng)2).二级种子培养二级种子培养 (2)、发酵培养基、发酵培养基 1).碳源碳源 主要是蔗糖其次是葡萄糖和淀粉主要是蔗糖其次是葡萄糖和淀粉 2).氮源氮源 主要是黄豆饼粉主要是黄豆饼粉 3).前体前体 加入丙酮或丙酸及丙酸钠加入丙酮或丙酸及丙酸钠(3)、通气和搅拌、通气和搅拌 发酵最初发酵最初12小时内通气量保持在小时内通气量保持在0.4vvm，12小时后小时后控制在控制在0.81.0vvm，所用搅拌输入功率为，所用搅拌输入功率为1.52kW/1000L第十二页，共二十二页。(4)、温度
11、、温度 发酵全过程温度控制在发酵全过程温度控制在31(5)、pH 整个发酵过程必须保持整个发酵过程必须保持pH6.67.2(6)、中间补料、中间补料 发酵过程中还原糖应控制在发酵过程中还原糖应控制在1.01.4范围内范围内(7)、发酵液粘度的控制、发酵液粘度的控制(8)、泡沫与消沫、泡沫与消沫(9)、污染杂菌的控制、污染杂菌的控制(10)、染菌处理、染菌处理(chl)(11)、发酵时间、发酵时间 整个发酵时间整个发酵时间150160h第十三页，共二十二页。发酵液预处理、过滤(gul)（二）、红霉素的提取（二）、红霉素的提取(tq)和精制工艺过程和精制工艺过程（1）溶剂）溶剂(rngj)法提取和
12、精制的工艺流程法提取和精制的工艺流程0.05甲醛3%5%ZnSO4,NaOH调pH7.88.2滤洗液提取、离心分离用BA做二级顺流萃取，一级pH1010.2，二级Ph10.410.6一次BA萃取液提取、离心分离醋酸缓冲液做二级逆流萃取，一级pH5.05.2，二级Ph4.64.8醋酸缓冲液提取、离心分离用BA做三级顺流萃取，pH分别为9.810、9.910.2、1010.2，3840二级BA萃取液结晶加10%的丙酮，-5%以下，静置2436h结晶液分离、洗涤离心甩滤，蒸馏水洗涤湿晶体7080，2666Pa干燥20h成品制粒、干燥第十四页，共二十二页。发酵液预处理、过滤(gul)（2）、溶剂萃取结
13、合）、溶剂萃取结合(jih)红霉素乳酸盐沉淀的工艺流红霉素乳酸盐沉淀的工艺流程程0.05甲醛(ji qun)3%5%ZnSO4,NaOH调pH7.88.2滤洗液提取、离心分离用BA做二级顺流萃取，一级pH1010.2，二级Ph10.410.6一次BA萃取液乳酸盐沉淀缓慢加入用BA稀释至20%30%的乳酸pH6.0加完后继续搅拌0.5h红霉素乳酸盐湿晶体提取、离心分离适量BA洗涤，55干燥二级BA萃取液溶解在搅拌下将红霉素乳酸盐加入10%丙酮水溶液中溶解，pH6.0红霉素溶液碱化转化加氨水碱化，pH10水解温度55湿晶体分离、洗涤、干燥甩滤，水洗至pH78,55干燥成品第十五页，共二十二页。六、
14、其他工艺技术及技术改造六、其他工艺技术及技术改造(j sh i zo)方向方向（1）、大孔吸附树脂）、大孔吸附树脂(shzh)提取工艺提取工艺（2）、离子交换树脂的提取工艺）、离子交换树脂的提取工艺（3）、开发新产品）、开发新产品第十六页，共二十二页。七、三废七、三废(snfi)处理处理n废水：主要是菌渣的分离废水：主要是菌渣的分离(fnl)、纯化、精制及、纯化、精制及原材料和设备的清洗生产车间地面的冲洗所产原材料和设备的清洗生产车间地面的冲洗所产生的废水。生的废水。n废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌渣。生的菌渣。n废气：主要指在发酵过程中
15、产生的有异味、有废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气体。害的气体。第十七页，共二十二页。废水处理废水处理在早期主要在早期主要(zhyo)采用采用“混合稀释，再生化处理混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采的处理方法，现多采用用“预处理预处理厌氧厌氧好氧好氧”的处理方法，如下图：的处理方法，如下图：第十八页，共二十二页。废渣废渣(fizh)处理处理n废渣处理废渣处理(chl)一般流程：一般流程：用微波用微波(wib)干燥法干燥湿料废渣，至干废渣的含水量为干燥法干燥湿料废渣，至干废渣的含水量为用复合蛋白酶酶（木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）解得到的干废渣用复合蛋白酶酶（木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）
16、解得到的干废渣在在温度下进行灭酶分钟温度下进行灭酶分钟酶解液加工成多肽和氨基酸产品酶解液加工成多肽和氨基酸产品酶解残渣晾晒干制成花卉营养土酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 返第十九页，共二十二页。废气废气(fiq)处理处理1、生产过程中产生的恶臭气体，被收集在密封、生产过程中产生的恶臭气体，被收集在密封(mfng)系统里，通过收集风管和风机，将密封系统里，通过收集风管和风机，将密封(mfng)系统里的臭气，首先抽引到预处理进行前系统里的臭气，首先抽引到预处理进行前处理，再送至复合光催化金属镍网单元。在处理，再送至复合光催化金属镍网单元。在C波段紫外灯照射下，分解部分臭气成分，再高波段紫外灯照射下，分解部分臭气成分，再高空排放。空排放。2、塔式处理方法，如图所示：、塔式处理方法，如图所示：第二十页，共二十二页。第二十一页，共二十二页。内容(nirng)总结生化制药1004班第五组。2012-05-26。定义：抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用(zuyng)的一类生理活性物质。通常采用在乙酸丁酯及在水溶液（乙酸缓冲液）中反复萃取，可达到浓缩和提纯的目的。在乙酸丁酯结晶液中加入丙酮，低温下放置使红霉素结晶析出。发酵过程中还原糖应控制在1.01.4范围内。废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌渣。谢谢观看第二十二页，共二十二页。