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1、类风湿关节炎类风湿关节炎高冠民高冠民郑州大学一附院风湿免疫科郑州大学一附院风湿免疫科主要内容主要内容什么是类风湿关节炎类风湿关节炎的治疗理念类风湿关节炎的治疗方法什么是风湿性疾病什么是风湿性疾病 骨内科骨内科:是一组以内科治疗为主是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫弥漫性结缔组织病性结缔组织病及各种病因引起的关及各种病因引起的关节和关节周围软组织（肌、肌腱、节和关节周围软组织（肌、肌腱、韧带等）的疾病。韧带等）的疾病。绝不只是风湿和类风湿绝不只是风湿和类风湿考察名医的结论不是风湿医生但是会看风湿病了解风湿病是高级医生的共同特点，掌握了风湿病就掌握了临床思
2、路的精髓肾病科：普及班，风湿科：提高班作为风湿医生，最让我们骄傲是我们朋友遍天下类风湿关节炎的实质定义：定义：是一种是一种以可动关节侵蚀性滑膜炎以可动关节侵蚀性滑膜炎为特征的系统性为特征的系统性自身免疫病自身免疫病.关节滑膜的慢性炎症，形成血管翳侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等最终导致关节畸形和功能丧失Modern Practical Medicine,March 2004,Vol.16,No.3可能要发生侵蚀 已经发生侵蚀肉眼所见肉眼所见RA增生滑膜增生滑膜9致 残 10Swan Neck Deformity and Boutonnire Deformity11Rheumatoid No
3、dules in the Brain12Rheumatoid Nodules in the Lung13Pulmonary Nodules,Cavitary14Scleromalacia Perforans15162010年ACR/EULAR标准有助于早期RA诊断目目标人群：人群：有至少一个关有至少一个关节具有明确的具有明确的临床滑膜炎床滑膜炎(肿胀)，用其他疾病不能得到更好解用其他疾病不能得到更好解释的的RA分分类标准准(按下列按下列标准准评分分6/10，明确，明确诊断断为类风湿关湿关节炎炎)Daniel Aletaha,et al.Arthritis&Rheumatism 2010;62(
4、9):2569-2581RF：类风湿因子湿因子 ACPA：抗瓜氨酸化蛋白抗体：抗瓜氨酸化蛋白抗体 CRP：C反反应蛋白蛋白 ESR：血沉：血沉ACR/EULAR标准是预测标准1个以上关节炎个以上关节炎否否非非RA是是能否用其他疾病解释能否用其他疾病解释?否否是是诊断为非诊断为非RA有无典型的影像学改变有无典型的影像学改变?否否是是应用分类标准应用分类标准诊断为诊断为RA 需要更好的预后区分标准需要更好的预后区分标准E-RA北大标准北大标准1、晨僵晨僵30分分钟钟2、多多关关节节炎炎：14个关个关节节区中至少区中至少3个以上部位的关个以上部位的关节节炎炎3、手关手关节节炎炎：腕、掌指或近端指：腕
5、、掌指或近端指间间关关节节至少至少1处处关关节肿胀节肿胀4、类风类风湿因子（湿因子（RF）阳性）阳性5、抗抗CCP抗体阳性抗体阳性*14个关个关节节区包括：双区包括：双侧侧肘、腕、掌指、近端指肘、腕、掌指、近端指间间、膝、踝和跖趾关、膝、踝和跖趾关节节*3条可条可诊诊断断RA。项目 敏感性（%）特异性（%）2010年ACR/Eular标准79.573.31987年ACR标准5893.6CERA标准8487北大标准、北大标准、1987年标准、年标准、2010年标准的比较年标准的比较什么是类风湿关节炎总结是一种风湿性疾病是自身免疫引起的以关节侵蚀破坏为标志的影响全身多个系统的疾病怀疑怀疑RARA应
6、做的检查应做的检查标志性检查 RF不等于RA鉴别性检查 必须检查ANA病情判断的检查身体状况的检查RARA随诊的检查随诊的检查治疗效果的判断药物副作用的检查24多数多数活动期活动期患者有轻至中度正细胞低色患者有轻至中度正细胞低色素性贫血，白细胞数大多正常素性贫血，白细胞数大多正常，有时可，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多见嗜酸性粒细胞和血小板增多血清免疫球蛋白血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升可升高高血清补体水平多数正常或轻度升高血清补体水平多数正常或轻度升高实验检查25实验室检查实验室检查急性期时相产物ESRC反应蛋白（CRP）抗“O”？(All unnecessary tests a
7、re abnormal)26类风湿关节炎相关抗体的意义类风湿关节炎相关抗体的意义 敏感性（敏感性（%）特异性（特异性（%）APF 48.7 91.6 AKA 44.1 89.0 抗抗Sa 36.7 91.6 抗抗RA33 24.8 89.8 AFA 35.9 93.7 抗抗CCP抗体抗体 46.6 96.6抗抗MCV抗体抗体 75.6 92.5类风湿的治疗上世纪50年代以前，经验医学阶段上世纪50年代以后，科学治疗阶段上世纪90年代之后，循证医学阶段本世纪10年代以后，精准云的时代美国仙丹的由来美国梅奥诊所 世界上最大的诊所 拥有五万工作人员亨奇：患肝病而出现黄疸的患者的类风湿关节炎症状常常会
8、有所减轻；妇女怀孕后，类风湿关节炎也会减轻！肯道尔和赖希斯坦：分离、纯化并鉴定了一种新的激素：化合物E（Compound E），后改名为可的松1950年开启了类风湿治疗的新时代RA治疗的新理念治疗的新理念达标治疗早期干预尽快缓解高度个体化达标达标制定治疗计划的前提制定治疗计划的前提 需要治疗到什么程度目标可以量化，方便前后比较和交流量化指标和实际病情有一定线性关系DAS28临床缓解标准Based on VAS of 100mmPrevoo MLL et al.Arthritis Rheum 1995;38:44-8.van Gestel AM et al.J Rheumatol 1999;26
9、:705-11.DAS28 Score5.13.22.6SevereModerateLowRemissionDisease ActivityDAS28 2.6每每1-31-3个月调整药物个月调整药物 DAS28 DAS28 2.6:2.6:进行进行下一步治疗方案下一步治疗方案 DAS28 DAS28 2.6:2.6:继继续该治疗方案续该治疗方案 DAS28 DAS28 2.6 2.6 且维且维持至少持至少6 6个月个月:逐渐逐渐递减药物递减药物DAS28=0.56*(TJC28)+0.28*(SJC28)+0.70*lnESR+0.014*总体评价总体评价不同缓解标准对X-ray转归的预测各种
10、临床缓解指标各种临床缓解指标达到临床缓解患者达到临床缓解患者伴有较好伴有较好X线转归的线转归的比例比例未达到临床缓解患未达到临床缓解患者有较好者有较好X线转归的线转归的比例比例DAS28 2.660%59%DAS28 2.070%59%SDAI 3.377%50%TJC28 SJC28 CRP PGA 166%17%CDAI 2.875%51%Felson et al,Arthritis Rheum 2011,63:573-86;Ann Rheum Dis 2011,70:404-13 减药标准减药标准DAS442.4或或DAS283.2,且维持且维持3-6月，逐月，逐渐减量至停用渐减量至停用
11、DAS44=2.4或或DAS283.2临床指征举例临床指征举例压痛关节数压痛关节数2，肿胀关节数，肿胀关节数1，ESR25mm/h,自我评估自我评估20mm(VAS评分评分)停药标准停药标准DAS441.6,DAS284P.Emery,et al.Rheumatology 2008;47(4):392-398.临床临床+炎症炎症+免疫免疫+核磁核磁/彩超等综合评价的方法彩超等综合评价的方法高度个体化的治疗方案高度个体化的治疗方案评价评价问题，解决问题问题，解决问题需要更加精准化的治疗目前的状态未来的趋势潜在的风险证据正在积累中证据正在积累中 心不近佛者不可为医心不近佛者不可为医 技不如仙者不可
12、为医技不如仙者不可为医做好人看好病治疗方案1，NSAIDs 加甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶2，小量激素加甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶3，中量激素加甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶4，生物制剂加甲氨蝶呤加NSAIDs5，生物制剂加甲氨蝶呤加小剂量激素药物选择：MTX首选uMTX：锚定药物（Anchor Drug）u小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物u大剂量（2030mg/w）时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量u初始治疗可单用MTXu快加：5mg/w；慢减：2.5mg/wu合并使用叶酸明显减少胃肠副作用Chan ESL,Cronstein BN.Mole
13、cular action of methotrexate in inflammatory diseases.Arthritis Res 2002;4:26673.Donahue KE,et al.Systematic review:comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis.Ann Intern Med 2008;148(2):12434.Pincus T,Yazici Y,Sokka T.Are excellent systematic review
14、s of clinical trials useful for patient care?Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.Treatment StrategiesSequentialMONO-TherapySTEP-UPTherapyInitial COMBOTherapyInitial BIOLOGICTherapyMTXMTXMTX+SSZ+PREDMTX+Biologic1.SSZMTX+SSZMTX+CSA+PREDSSZ2.LEFMTX+SSZ+HCQMTX+BiologicLEF3.MTX+BiologicMTX+SSZ+HCQ+PR
15、ED MTX+CSA+PRED4.MTX+Biologic 5.BeStRadiographic ProgressionP P=0.003*=0.003*Goekoop-Ruiterman YPM,et al.Abstract L4 ACR 2004.*Overall*Overall P P-value,SDD=smallest detectable difference-value,SDD=smallest detectable differenceEarly DMARD Intervention-BeST Trial Year 2 OutcomesEarly DMARD Intervent
16、ion-BeST Trial Year 2 Outcomes甲氨蝶呤联合不同药物对关节侵蚀和功能的影响甲氨蝶呤联合不同药物对关节侵蚀和功能的影响糖皮质激素治疗RA的荟萃分析COBRA结果EULAR2013年最新推荐静脉应用糖皮质激素可作为口服药物效果不静脉应用糖皮质激素可作为口服药物效果不佳的桥治疗佳的桥治疗关节腔注射后应休息关节腔注射后应休息2424小时小时尽量选择中效剂型尽量选择中效剂型尽量单次用药尽量单次用药晨僵明显的病人可睡前给药晨僵明显的病人可睡前给药注意撤药病人肾上腺皮质功能不全的问题注意撤药病人肾上腺皮质功能不全的问题新的治疗靶点：TNFa抑制剂：etanercept,adali
17、mumab,remicade,abatacept,certolizumab pegol,golimumabIL-1抑制剂：anakinraB细胞清除：rituximabIL-6抑制剂：tocilizumab BDRs biological disease modifiers靶向治疗是希望靶向治疗是希望但真正的发病机制尚未探明但真正的发病机制尚未探明FDA批准应用于治疗批准应用于治疗RA的生物制剂的生物制剂1998 etanercept1999 infliximab2001 anakinra2002 adalimumab2013 Tocilizumab。单抗命名风湿病能治愈吗风湿病能治愈吗 疾病
18、发展八步疾病发展八步曲曲ACR遗遗传传缺缺陷陷免免疫疫异异常常炎炎症症损损害害临临床床不不适适可可逆逆窗窗口口加加速速发发展展稳稳定定平平台台疾疾病病疲疲乏乏有了种子，还要有土壤、空气、阳光和水等有了种子，还要有土壤、空气、阳光和水等RA的异质性疾病的异质性疾病初始分层？初始分层？轻：MTX，早期RA，30%单用MTX有效重：联合生物制剂，快速进展型RA，约20-30%的患者MTX单用或MTX与其它DMARD合用时疗效不佳一般：联合传统药物或生物制剂每一个病人都会有属于自己的鸡尾酒方案风湿医生必须是一个优秀的调酒师，人的身体情况、社会地位、口味、喜好各有不同，适饮不同的酒调酒师的技艺高超，能熟谙各种酒品和配料，更高超的是他对于饮酒人的判断鸡尾酒的配料钙剂维生素制剂抗骨松药抗感染药抗高血压药调血脂药中药其他一切药、一切和人有关的事物非靶向药物艾拉莫德？总总 结结RA三味高端大气上档次低调奢华有内涵诊断ACR/EULAR标准北大或定义指标评价DAS28/44三无三少指标治疗生物制剂为基础口服药物为基础谢谢大家