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1、 类风湿关节炎诊断及治疗进展类风湿关节炎诊断及治疗进展 2014.10.262014.10.26医学吧医学吧更多医学精品更多医学精品尽在医学吧尽在医学吧2014.10.262014.10.26医学吧医学吧类风湿关节炎是一种慢性炎性关节疾病类风湿关节炎是一种慢性炎性关节疾病临床表现临床表现为为多关节炎，多关节炎，全身关节均可受累，但全身关节均可受累，但主主要累及要累及手足小关节手足小关节关节外表现有类风湿结节、血管炎、心肺肾等脏关节外表现有类风湿结节、血管炎、心肺肾等脏器损伤器损伤主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造
2、成关节畸形形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能丧失。和强直，功能丧失。所以说所以说类风湿关节炎类风湿关节炎也是一种也是一种致残性疾病致残性疾病。类风湿关节炎的概念类风湿关节炎的概念2014.10.26医学吧类风湿关节炎疾病进展类风湿关节炎疾病进展毛细血管形成毛细血管形成毛细血管形成毛细血管形成滑膜增殖滑膜增殖滑膜增殖滑膜增殖滑膜细胞肥大滑膜细胞肥大滑膜细胞肥大滑膜细胞肥大中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞T T 细胞细胞细胞细胞B B 细胞细胞细胞细胞早期类风湿关节炎早期类风湿关节炎早期类风湿关节炎早期类风湿关节炎晚期类风湿关节炎晚期类风湿关节炎晚期类风湿关节炎晚期类风
3、湿关节炎滑膜绒膜滑膜绒膜滑膜绒膜滑膜绒膜广泛血管形成广泛血管形成广泛血管形成广泛血管形成浆细胞浆细胞浆细胞浆细胞血管翳血管翳血管翳血管翳骨侵蚀骨侵蚀骨侵蚀骨侵蚀中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞关节囊关节囊关节囊关节囊骨骨骨骨滑膜滑膜滑膜滑膜滑膜细胞滑膜细胞滑膜细胞滑膜细胞正常关节正常关节正常关节正常关节软骨软骨软骨软骨2014.10.262014.10.26医学吧医学吧类风湿关节炎：尺侧偏斜，掌指关节半脱位，肌肉萎缩。双手可见类风湿结节类风湿关节炎：尺侧偏斜，掌指关节半脱位，肌肉萎缩。双手可见类风湿结节2014.10.262014.10.26医学吧医学吧类风湿关节炎：因伸指腱断裂，第四
4、、五指不能伸直类风湿关节炎：因伸指腱断裂，第四、五指不能伸直2014.10.262014.10.26医学吧医学吧由于跖趾关节半脱位，导致跖骨头突出。注意有胼胝形成和锤状指由于跖趾关节半脱位，导致跖骨头突出。注意有胼胝形成和锤状指2014.10.262014.10.26医学吧医学吧类风湿结节类风湿结节2014.10.262014.10.26医学吧医学吧中指显示萎缩和坏疽，第四、第五指断亦有轻度类似改变中指显示萎缩和坏疽，第四、第五指断亦有轻度类似改变2014.10.262014.10.26医学吧医学吧 对目前所用RA诊断标准的评价目前国内外均用美国风湿病学会（目前国内外均用美国风湿病学会（目前国
5、内外均用美国风湿病学会（目前国内外均用美国风湿病学会（ARAARA）19871987年年年年RARA分类分类分类分类标准，对标准，对标准，对标准，对RARA进行诊断进行诊断进行诊断进行诊断腕、掌指或近端指间关节中至少有一个关腕、掌指或近端指间关节中至少有一个关节肿胀节肿胀(病程病程 6 6周周)3.3.手关节手关节的关节炎的关节炎 医生观察到至少医生观察到至少3 3个以上关节部位（有个以上关节部位（有1414个个可能累及的部位：左侧或右侧的近端指间可能累及的部位：左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）同时有软组织肿胀或积液关节）同时有
6、软组织肿胀或积液（病程（病程 6 6周周)2.2.至少至少3 3个以上关个以上关节部位的节部位的关节炎关节炎 关节及其周围的僵硬感在获得最大改善前关节及其周围的僵硬感在获得最大改善前至少持续至少持续1 1小时小时.(.(病程病程 6 6周周)1.1.晨僵晨僵 注注 释释 定定 义义 2014.10.26医学吧 对目前所用RA诊断标准的评价以上标准主要依赖于以上标准主要依赖于以上标准主要依赖于以上标准主要依赖于临床表现临床表现临床表现临床表现、X X线检查线检查线检查线检查和和和和 RFRF检测检测检测检测实际上早期临床表现可能不典型实际上早期临床表现可能不典型实际上早期临床表现可能不典型实际上
7、早期临床表现可能不典型X X相的典型改变常常在关节软骨破坏到一定程度相的典型改变常常在关节软骨破坏到一定程度相的典型改变常常在关节软骨破坏到一定程度相的典型改变常常在关节软骨破坏到一定程度才出现，符合此标准时病人常已出现骨关节破才出现，符合此标准时病人常已出现骨关节破才出现，符合此标准时病人常已出现骨关节破才出现，符合此标准时病人常已出现骨关节破坏坏坏坏加之加之加之加之RFRF缺乏特异性缺乏特异性缺乏特异性缺乏特异性所以说此标准并不适于对早期的、不典型的所以说此标准并不适于对早期的、不典型的所以说此标准并不适于对早期的、不典型的所以说此标准并不适于对早期的、不典型的RARA进行诊断进行诊断进行
8、诊断进行诊断2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究近近近近年年年年来来来来，国国国国际际际际上上上上许许许许多多多多风风风风湿湿湿湿病病病病学学学学家家家家致致致致力力力力于于于于RARA的的的的早早早早期诊断的研究期诊断的研究期诊断的研究期诊断的研究包括包括包括包括 -对关节炎危险因素的评估对关节炎危险因素的评估对关节炎危险因素的评估对关节炎危险因素的评估 -实验室指标（抗体的检测）实验室指标（抗体的检测）实验室指标（抗体的检测）实验室指标（抗体的检测）-影影影影象象象象学学学学检检检检查查查查（X X线线线线、MRI MRI、CT CT、B B 超）超）超）超）2014.10.26
9、医学吧 RA早期诊断的研究在首诊时区别在首诊时区别在首诊时区别在首诊时区别 3 3 种类型的关节炎结局：种类型的关节炎结局：种类型的关节炎结局：种类型的关节炎结局：-自限性关节炎自限性关节炎自限性关节炎自限性关节炎 -持续性非侵蚀性关节炎持续性非侵蚀性关节炎持续性非侵蚀性关节炎持续性非侵蚀性关节炎 -持续性侵蚀性关节炎持续性侵蚀性关节炎持续性侵蚀性关节炎持续性侵蚀性关节炎结果发现：结果发现：结果发现：结果发现：-病程病程病程病程 和和和和 抗抗抗抗CCPCCP抗体（抗体（抗体（抗体（+）与持续性关节炎有强相关与持续性关节炎有强相关与持续性关节炎有强相关与持续性关节炎有强相关性性性性 -抗抗抗抗
10、CCPCCP抗体（抗体（抗体（抗体（+）和和和和 跖指关节双侧压痛跖指关节双侧压痛跖指关节双侧压痛跖指关节双侧压痛与侵蚀性持续与侵蚀性持续与侵蚀性持续与侵蚀性持续 性关节炎有强相关性性关节炎有强相关性性关节炎有强相关性性关节炎有强相关性对持续性关节炎应及时应用对持续性关节炎应及时应用对持续性关节炎应及时应用对持续性关节炎应及时应用DMARDsDMARDs治疗治疗治疗治疗 2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究欧洲一些国家建立了早期欧洲一些国家建立了早期欧洲一些国家建立了早期欧洲一些国家建立了早期RARA门诊，他们认为门诊，他们认为门诊，他们认为门诊，他们认为早期早期早期早期 RARA发
11、展成持续性发展成持续性发展成持续性发展成持续性 RA RA 的危险因素有：的危险因素有：的危险因素有：的危险因素有：病程大于病程大于病程大于病程大于1212周周周周RFRF（+）Dw4/Dw14Dw4/Dw14基因型基因型基因型基因型ESRESR快快快快总之重视早期临床表现 2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究 实验室指标方面RFRF新新新新近近近近提提提提出出出出了了了了对对对对RARA诊诊诊诊断断断断具具具具有有有有高高高高特特特特异异异异性性性性的的的的瓜瓜瓜瓜氨氨氨氨酸酸酸酸相相相相关自身抗体系统关自身抗体系统关自身抗体系统关自身抗体系统包包包包括括括括APFAPF、AKAA
12、KA、AFAAFA、抗抗抗抗CCPCCP抗抗抗抗体体体体，并并并并认认认认为为为为抗抗抗抗 SaSa抗体亦属于此系统抗体亦属于此系统抗体亦属于此系统抗体亦属于此系统这些抗体对早期这些抗体对早期这些抗体对早期这些抗体对早期RARA诊断具有较好的特异性诊断具有较好的特异性诊断具有较好的特异性诊断具有较好的特异性现介绍如下：现介绍如下：现介绍如下：现介绍如下：2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究 AKA-抗 角 蛋 白 抗 体（antikeratin antibodies)是是是是一一一一种种种种不不不不同同同同于于于于RFRF的的的的IgGIgG型型型型抗抗抗抗体体体体，可可可可以以以以
13、在在在在RARA出出出出现现现现临临临临床表现前检测到床表现前检测到床表现前检测到床表现前检测到发现发现发现发现AKAAKA与与与与RARA的的的的病情严重程度相关病情严重程度相关病情严重程度相关病情严重程度相关通常通常通常通常AKAAKA以以以以WistarWistar大鼠的食管中段为底物大鼠的食管中段为底物大鼠的食管中段为底物大鼠的食管中段为底物用间接荧光法检测用间接荧光法检测用间接荧光法检测用间接荧光法检测以角质层板层状以角质层板层状以角质层板层状以角质层板层状/线状沉积的荧光为阳性线状沉积的荧光为阳性线状沉积的荧光为阳性线状沉积的荧光为阳性AKAAKA对对对对RARA的的的的诊诊诊诊断
14、断断断特特特特异异异异性性性性为为为为90%90%，敏敏敏敏感感感感性性性性分分分分别别别别为为为为36%36%2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究 AKA-抗角质蛋白抗体2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究 APF-抗核周因子(antiperinuclear factor)2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究由由由由于于于于AKA AKA 和和和和APFAPF的的的的抗抗抗抗原原原原的的的的特特特特殊殊殊殊性性性性（大大大大鼠鼠鼠鼠食道中段角质层和人颊黏膜上皮细胞）食道中段角质层和人颊黏膜上皮细胞）食道中段角质层和人颊黏膜上皮细胞）食道中段角质层和人颊黏膜上皮细
15、胞）以及检测手段（以及检测手段（以及检测手段（以及检测手段（IIFIIF）不易标准化不易标准化不易标准化不易标准化使它们的常规化有一定难度使它们的常规化有一定难度使它们的常规化有一定难度使它们的常规化有一定难度2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究 AFA-抗聚角蛋白微丝蛋白抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(antifilaggrin antibodies)近来发现近来发现近来发现近来发现AKA AKA 与与与与APFAPF的真正靶抗原是的真正靶抗原是的真正靶抗原是的真正靶抗原是filaggrinfilaggrinFilaggrinFilaggrin是是是是哺乳动物表皮细胞分化终末阶段产生哺
16、乳动物表皮细胞分化终末阶段产生哺乳动物表皮细胞分化终末阶段产生哺乳动物表皮细胞分化终末阶段产生的一种阳性离子蛋白的一种阳性离子蛋白的一种阳性离子蛋白的一种阳性离子蛋白，极易溶于水，在细胞内可，极易溶于水，在细胞内可，极易溶于水，在细胞内可，极易溶于水，在细胞内可使角质蛋白微丝聚集成束，故被称为微丝聚角蛋使角质蛋白微丝聚集成束，故被称为微丝聚角蛋使角质蛋白微丝聚集成束，故被称为微丝聚角蛋使角质蛋白微丝聚集成束，故被称为微丝聚角蛋白白白白(filaggrin)filaggrin)现已可用基因技术提取或合成现已可用基因技术提取或合成现已可用基因技术提取或合成现已可用基因技术提取或合成Filaggri
17、nFilaggrin，并进行并进行并进行并进行免疫印迹及酶联免疫吸附法检测免疫印迹及酶联免疫吸附法检测免疫印迹及酶联免疫吸附法检测免疫印迹及酶联免疫吸附法检测AFAAFA已证明已证明已证明已证明AFAAFA对对对对RARA诊断的敏感性为诊断的敏感性为诊断的敏感性为诊断的敏感性为36%36%，特异性为，特异性为，特异性为，特异性为94%94%，可视为可视为可视为可视为RARA的血清学标志抗体。的血清学标志抗体。的血清学标志抗体。的血清学标志抗体。2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究 抗CCP抗体-抗环瓜氨酸肽抗体在研究在研究在研究在研究FilaggrinFilaggrin的同时发现瓜氨
18、酸是的同时发现瓜氨酸是的同时发现瓜氨酸是的同时发现瓜氨酸是AFAAFA识别识别识别识别FilaggrinFilaggrin表位的组成成分表位的组成成分表位的组成成分表位的组成成分由此开始建立了以人工合成由此开始建立了以人工合成由此开始建立了以人工合成由此开始建立了以人工合成CCPCCP为抗原的为抗原的为抗原的为抗原的ELISAELISA检测方法检测方法检测方法检测方法用于用于用于用于RARA患者血清抗患者血清抗患者血清抗患者血清抗CCPCCP抗体的检测，具有很高的抗体的检测，具有很高的抗体的检测，具有很高的抗体的检测，具有很高的特异性和敏感性特异性和敏感性特异性和敏感性特异性和敏感性协和医院曾
19、小峰报道，协和医院曾小峰报道，协和医院曾小峰报道，协和医院曾小峰报道，294294例例例例RARA病人中，抗病人中，抗病人中，抗病人中，抗CCPCCP抗体对抗体对抗体对抗体对RARA的敏感性为的敏感性为的敏感性为的敏感性为47%47%和特异性为和特异性为和特异性为和特异性为97%97%抗抗抗抗CCPCCP抗体是目前所知最有希望广泛应用于抗体是目前所知最有希望广泛应用于抗体是目前所知最有希望广泛应用于抗体是目前所知最有希望广泛应用于RARA早早早早期诊断的一个自身抗体期诊断的一个自身抗体期诊断的一个自身抗体期诊断的一个自身抗体2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究 抗CCP抗体-抗环瓜氨
20、酸肽抗体 CCPCCP肽链合成：根据肽链合成：根据肽链合成：根据肽链合成：根据filaggrinfilaggrin的一级结构，计算的一级结构，计算的一级结构，计算的一级结构，计算氨基酸的氨基酸亲水性值、水处理指数以及高级氨基酸的氨基酸亲水性值、水处理指数以及高级氨基酸的氨基酸亲水性值、水处理指数以及高级氨基酸的氨基酸亲水性值、水处理指数以及高级结构出现频率，推算出最可能具有抗原性的位点，结构出现频率，推算出最可能具有抗原性的位点，结构出现频率，推算出最可能具有抗原性的位点，结构出现频率，推算出最可能具有抗原性的位点，从而得到合成肽的序列，经加工修饰后成为目的从而得到合成肽的序列，经加工修饰后成
21、为目的从而得到合成肽的序列，经加工修饰后成为目的从而得到合成肽的序列，经加工修饰后成为目的肽链。合成肽采用肽链。合成肽采用肽链。合成肽采用肽链。合成肽采用FmocFmoc化学法合成。化学法合成。化学法合成。化学法合成。选定的氨基酸序列：选定的氨基酸序列：选定的氨基酸序列：选定的氨基酸序列：SHQESTXGRSRGRSGRSGS(19 SHQESTXGRSRGRSGRSGS(19 肽肽肽肽)合成的合成的合成的合成的CCPCCP肽链序列：肽链序列：肽链序列：肽链序列：HQ CHQESTHQ CHQESTX XGR GR SRGRCGRSGSSRGRCGRSGS（21 21 肽）肽）肽）肽）X X代
22、表瓜氨酸，横线代表二硫键，字母为氨基酸的单字代表瓜氨酸，横线代表二硫键，字母为氨基酸的单字代表瓜氨酸，横线代表二硫键，字母为氨基酸的单字代表瓜氨酸，横线代表二硫键，字母为氨基酸的单字母记号母记号母记号母记号 ss2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究协协协协和和和和医医医医院院院院李李李李鸿鸿鸿鸿斌斌斌斌等等等等报报报报道道道道，AKAAKA、APFAPF、AFAAFA及及及及Sa Sa 4 4种种种种抗抗抗抗体体体体中中中中任任任任何何何何两两两两种种种种抗抗抗抗体体体体同同同同时时时时阳阳阳阳性性性性，对对对对RARA诊诊诊诊断断断断的的的的特特特特异异异异性性性性和和和和敏敏敏敏
23、感感感感性性性性均均均均比比比比其其其其中中中中一一一一种种种种抗抗抗抗体体体体阳阳阳阳性性性性诊诊诊诊断断断断的的的的特特特特异性和敏感性高异性和敏感性高异性和敏感性高异性和敏感性高而而而而当当当当3 3种种种种或或或或3 3种种种种以以以以上上上上抗抗抗抗体体体体同同同同时时时时阳阳阳阳性性性性，则则则则诊诊诊诊断断断断RARA的的的的特特特特异性接近异性接近异性接近异性接近100%100%且提示着病情较重和骨质破坏且提示着病情较重和骨质破坏且提示着病情较重和骨质破坏且提示着病情较重和骨质破坏以以以以此此此此将将将将上上上上述述述述4 4中中中中抗抗抗抗体体体体结结结结合合合合成成成成为为
24、为为一一一一个个个个RARA早早早早期期期期诊诊诊诊断断断断的的的的抗体谱抗体谱抗体谱抗体谱各各各各抗抗抗抗体体体体结结结结合合合合起起起起来来来来互互互互相相相相印印印印证证证证、互互互互补补补补、协协协协同同同同，以以以以弥弥弥弥补补补补各自敏感性不足以及各自敏感性不足以及各自敏感性不足以及各自敏感性不足以及RFRF特异性不高的缺陷特异性不高的缺陷特异性不高的缺陷特异性不高的缺陷从而提高临床对早期从而提高临床对早期从而提高临床对早期从而提高临床对早期RARA诊断水平诊断水平诊断水平诊断水平2014.10.26医学吧 RA早期诊断的研究 影象学检查影象学是评估影象学是评估影象学是评估影象学是
25、评估RARA结构损坏的重要方法结构损坏的重要方法结构损坏的重要方法结构损坏的重要方法 X X线、线、线、线、MRI MRI 及及及及B B超超超超影象学上显示关节侵蚀改变时，常为永久性改变影象学上显示关节侵蚀改变时，常为永久性改变影象学上显示关节侵蚀改变时，常为永久性改变影象学上显示关节侵蚀改变时，常为永久性改变MRI MRI 及及及及 B B 超可用来观察永久改变前的滑膜炎超可用来观察永久改变前的滑膜炎超可用来观察永久改变前的滑膜炎超可用来观察永久改变前的滑膜炎结构性改变继发于滑膜炎结构性改变继发于滑膜炎结构性改变继发于滑膜炎结构性改变继发于滑膜炎对早期骨侵蚀的发现对早期骨侵蚀的发现对早期骨
26、侵蚀的发现对早期骨侵蚀的发现 MRI MRI 比普通比普通比普通比普通 X X 线敏感线敏感线敏感线敏感MRIMRI因价格昂贵很难普及因价格昂贵很难普及因价格昂贵很难普及因价格昂贵很难普及2014.10.26医学吧第期：各关节端骨质疏松2014.10.262014.10.26医学吧医学吧第第期：近端指间关节、掌指关节间隙变窄，左食指掌指关节有可疑侵蚀样改变期：近端指间关节、掌指关节间隙变窄，左食指掌指关节有可疑侵蚀样改变2014.10.262014.10.26医学吧医学吧第第期：掌指关节端出现穿凿样破坏，以右食指掌指关节最为明显期：掌指关节端出现穿凿样破坏，以右食指掌指关节最为明显2014.1
27、0.262014.10.26医学吧医学吧第第期：部分指关节骨性强直，以右中指及左食指原端指关节为著，右腕诸骨有融合期：部分指关节骨性强直，以右中指及左食指原端指关节为著，右腕诸骨有融合2014.10.262014.10.26医学吧医学吧 RA治疗进展的研究类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARA）是一种常见的慢性炎性关节是一种常见的慢性炎性关节疾病，致残率很高疾病，致残率很高目前尚无根治方法目前尚无根治方法因此因此 RA RA 的治疗一直是人们研究的热点的治疗一直是人们研究的热点随着对随着对RARA发病机制发病机制、临床预后的深入研究，临床预后的深入研究，二十二十世纪末提出了世纪末提出了治疗治疗R
28、ARA的新策略的新策略，使许多患者病情，使许多患者病情得到缓解得到缓解还有生物治疗以及正在探索中的基因治疗、干细还有生物治疗以及正在探索中的基因治疗、干细胞移植等胞移植等总之总之RA RA 的治疗正在不断发展、不断改善。的治疗正在不断发展、不断改善。2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 早期判断是否为进行性或侵袭性RARARARARA有不同亚型，预后转归不同有不同亚型，预后转归不同有不同亚型，预后转归不同有不同亚型，预后转归不同，治疗也应有所不治疗也应有所不治疗也应有所不治疗也应有所不同同同同所谓的所谓的所谓的所谓的“良性良性良性良性”RARARARA ，即发作一次以后缓解至少一即发作
29、一次以后缓解至少一即发作一次以后缓解至少一即发作一次以后缓解至少一年或不再发年或不再发年或不再发年或不再发对这类患者对这类患者对这类患者对这类患者用简单副作用少的药物，病情得到了用简单副作用少的药物，病情得到了用简单副作用少的药物，病情得到了用简单副作用少的药物，病情得到了控制，又避免了更多的药物副反应控制，又避免了更多的药物副反应控制，又避免了更多的药物副反应控制，又避免了更多的药物副反应所谓所谓所谓所谓“侵袭性侵袭性侵袭性侵袭性”RARA，即预后差，病情难以缓解或即预后差，病情难以缓解或即预后差，病情难以缓解或即预后差，病情难以缓解或反复发作，反复发作，反复发作，反复发作，1-21-21-
30、21-2年内可出现关节软骨和骨的破坏年内可出现关节软骨和骨的破坏年内可出现关节软骨和骨的破坏年内可出现关节软骨和骨的破坏对这类对这类对这类对这类RARARARA 患者必须给予积极有效的治疗，使病情患者必须给予积极有效的治疗，使病情患者必须给予积极有效的治疗，使病情患者必须给予积极有效的治疗，使病情尽早缓解，减少或避免关节软骨和骨的破坏尽早缓解，减少或避免关节软骨和骨的破坏尽早缓解，减少或避免关节软骨和骨的破坏尽早缓解，减少或避免关节软骨和骨的破坏问题是在病情早期如何区分这些亚型，或者说如问题是在病情早期如何区分这些亚型，或者说如问题是在病情早期如何区分这些亚型，或者说如问题是在病情早期如何区分
31、这些亚型，或者说如何区分何区分何区分何区分“良性良性良性良性”和和和和“侵袭性侵袭性侵袭性侵袭性”RARARARA患者。患者。患者。患者。2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 通过以下指标，可以对RA的预后进行初步判断性别：一般认为男性比女性预后性别：一般认为男性比女性预后好好年龄：有所谓起病于年青女性者预后不佳年龄：有所谓起病于年青女性者预后不佳起起病病时时受受累累关关节节数数或或以以后后积积累累涉涉及及关关节节数数2020者者预后预后 差差隐袭起病者预后差隐袭起病者预后差起起病病时时四四肢肢近近端端大大关关节节(肩肩、肘肘、腕腕及及膝膝)和和第第一、二掌指关节受累者预后差一、二掌指
32、关节受累者预后差2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 通过以下指标，可以对RA的预后进行初步判断伴有皮下结节、血管炎、血小板增多、贫血及伴有皮下结节、血管炎、血小板增多、贫血及心肺改变等关节外表现者预后差心肺改变等关节外表现者预后差伴有高滴度类风湿因子、伴有高滴度类风湿因子、HLAHLADRDR4 4阳性、阳性、CRPCRP明明显升高者预后差显升高者预后差早期激素治疗症状不能获得完全缓解，并不能早期激素治疗症状不能获得完全缓解，并不能以强地松以强地松1010mg/mg/日维持日维持者预后差。者预后差。2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 早期治疗早期积极治疗属于治疗观念的改变早
33、期积极治疗属于治疗观念的改变早期积极治疗属于治疗观念的改变早期积极治疗属于治疗观念的改变近近近近年年年年来来来来的的的的研研研研究究究究发发发发现现现现，RA RA RA RA 滑滑滑滑膜膜膜膜炎炎炎炎在在在在最最最最初初初初1-2 1-2 1-2 1-2 年年年年内内内内进进进进展很快，展很快，展很快，展很快，50%50%50%50%的关节软骨及骨破坏在此期发生的关节软骨及骨破坏在此期发生的关节软骨及骨破坏在此期发生的关节软骨及骨破坏在此期发生如采用传统金字塔治疗方案如采用传统金字塔治疗方案如采用传统金字塔治疗方案如采用传统金字塔治疗方案1-2 1-2 1-2 1-2 年年年年时时时时间间间
34、间过过过过去去去去了了了了，很很很很多多多多病病病病人人人人已已已已经经经经出出出出现现现现了了了了关关关关节节节节软软软软骨及骨的破坏，失去最佳治骨及骨的破坏，失去最佳治骨及骨的破坏，失去最佳治骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会疗机会疗机会疗机会所所所所以以以以早早早早期期期期有有有有效效效效的的的的治治治治疗疗疗疗非非非非常常常常重重重重要要要要，一一一一旦旦旦旦判判判判断断断断该该该该 RA RA RA RA 患患患患者者者者属属属属“侵侵侵侵袭袭袭袭性性性性”病病病病例例例例，立立立立即即即即加加加加用用用用二二二二三三三三线线线线改改改改变变变变病病病病情药，甚至联合用药情药，甚至联合用
35、药情药，甚至联合用药情药，甚至联合用药2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 传统金字塔治疗方案传统金字塔治疗方案即即即即先先先先选选选选用用用用一一一一线线线线药药药药，如如如如芬芬芬芬必必必必得得得得、扶扶扶扶他他他他林林林林、莫莫莫莫比比比比可可可可、万万万万络络络络、西西西西乐乐乐乐葆葆葆葆等等等等非非非非甾甾甾甾体体体体抗抗抗抗炎炎炎炎药药药药，治治治治疗疗疗疗一一一一段段段段时时时时间间间间，无效或效果不满意无效或效果不满意无效或效果不满意无效或效果不满意加加加加用用用用二二二二线线线线药药药药，如如如如金金金金制制制制剂剂剂剂、氯氯氯氯喹喹喹喹、柳柳柳柳氮氮氮氮磺磺磺磺胺胺
36、胺胺吡吡吡吡啶啶啶啶、青霉胺等，又治疗一段时间，效果还不满意青霉胺等，又治疗一段时间，效果还不满意青霉胺等，又治疗一段时间，效果还不满意青霉胺等，又治疗一段时间，效果还不满意再再再再加加加加用用用用三三三三线线线线药药药药物物物物（细细细细胞胞胞胞毒毒毒毒药药药药），如如如如甲甲甲甲氨氨氨氨蝶蝶蝶蝶呤呤呤呤(MTX)MTX)、硫唑嘌呤、环孢硫唑嘌呤、环孢硫唑嘌呤、环孢硫唑嘌呤、环孢A A A A、来氟米特等来氟米特等来氟米特等来氟米特等2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 免疫治疗或其他实验治疗上腺肾皮质激素三线细胞毒药物MTX等二线药物DMARDs如金雷公藤等 一线药物非甾体消炎止痛
37、药基础治疗 病情教育、物理治疗、休息等“金字塔金字塔”治疗方案治疗方案 外科手术及康复治疗关节腔内注射治疗2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 联合用药联联合合治治疗疗的的设设想想是是取取不不同同药药物物的的药药理理作作用用或或作作用用部部位位以以增增加加疗疗效效，或或分分别别用用量量小小以以减减少少副副作作用用。如如果果单单用用一一线线抗抗炎炎药药，优优点点是是起起效效快快，但但只只能能缓缓解症状，不能改善病情解症状，不能改善病情如如单单用用一一种种二二、三三线线药药，虽虽能能使使部部分分病病人人病病情情缓缓解，但需服药后解，但需服药后2-32-3个月才起效，病人难以耐受个月才起效，
38、病人难以耐受另另外外对对一一些些难难治治性性RARA单单用用一一种种药药病病情情不不能能控控制制。所所以以对对“侵侵袭袭型型”或或预预后后不不很很好好的的或或难难治治性性RARA患患者者，应应尽尽早早考考虑虑联联合合2 2 种种或或2 2种种以以上上一一线线、二二三三线线药甚至其他药物药甚至其他药物2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 联合用药经经联合治疗，联合治疗，使病情尽快被诱导缓解使病情尽快被诱导缓解以后逐渐将用药减少以后逐渐将用药减少最后用一种副作用少耐受性好的药物维持治疗最后用一种副作用少耐受性好的药物维持治疗即所谓即所谓“下台阶下台阶”或或“倒金字塔倒金字塔”治疗方案。治疗
39、方案。2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 1 2 3 4 5 6 7 月 糖皮质激素+非甾体抗炎药+甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶“下台阶下台阶”治疗方案治疗方案非甾体抗炎药+甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶MTX或SASP或AZA或LF2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 目前公认的最佳联合方案依次有非甾体非甾体+MTX+MTX+柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶非甾体非甾体+MTX+MTX+抗疟药抗疟药非甾体非甾体+MTX+MTX+青霉胺青霉胺非甾体非甾体+MTX+MTX+金诺芬金诺芬非甾体非甾体+MTX+MTX+硫唑嘌呤硫唑嘌呤非甾体非甾体+MTX+MTX+植物药植物药无无论论那那一一种种都都有有
40、MTXMTX，如如果果患患者者对对MTXMTX不不能能耐耐受受，则可改用与其他改善病情药物联合。则可改用与其他改善病情药物联合。2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 目前公认的最佳联合方案在采用上述联合方案治疗在采用上述联合方案治疗3 3个月后个月后病情仍不缓解者可改用病情仍不缓解者可改用MTX+MTX+来氟米特来氟米特或加多种改善病情药物联合治疗或加多种改善病情药物联合治疗为避免药物不良反应，联合治疗中所选用的各种为避免药物不良反应，联合治疗中所选用的各种药物均可酌情减量药物均可酌情减量如如MTXMTX可选用可选用7.57.5mg/mg/周和柳氮磺胺吡啶周和柳氮磺胺吡啶1.51.5g
41、/g/日日 或或 来氟米特来氟米特1010mg/mg/日日2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 新药的使用二二二二十十十十世世世世纪纪纪纪90909090年年年年代代代代对对对对非非非非甾甾甾甾体体体体抗抗抗抗炎炎炎炎药药药药(NSAIDs)NSAIDs)的的的的研研研研究究究究有了新的突破有了新的突破有了新的突破有了新的突破发现环氧化酶有两种同功异构体发现环氧化酶有两种同功异构体发现环氧化酶有两种同功异构体发现环氧化酶有两种同功异构体,即即即即COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2 COX-1COX-1COX-1COX-1是是是是一一
42、一一种种种种固固固固有有有有的的的的“看看看看家家家家酶酶酶酶”能能能能维维维维持持持持肾肾肾肾血血血血流流流流量量量量、保护胃粘膜及调节血小板凝集保护胃粘膜及调节血小板凝集保护胃粘膜及调节血小板凝集保护胃粘膜及调节血小板凝集COX-2COX-2COX-2COX-2在在在在正正正正常常常常生生生生理理理理状状状状态态态态下下下下不不不不表表表表达达达达或或或或小小小小量量量量表表表表达达达达，一一一一旦旦旦旦受受受受到到到到致致致致炎炎炎炎因因因因子子子子刺刺刺刺激激激激后后后后，可可可可迅迅迅迅速速速速大大大大量量量量表表表表达达达达，因因因因此此此此称称称称诱导酶。诱导酶。诱导酶。诱导酶。
43、2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 COX-1 COX-1 与与 COX-2COX-2传传统统的的NSAIDsNSAIDs非非选选择择性性地地抑抑制制COX-1COX-1和和COX-2COX-2，甚甚至至有有的的NSAIDsNSAIDs抑抑制制COX-1COX-1的的程程度度大大于于抑抑制制COX-COX-2 2许多倍许多倍故故可可出出现现相相应应的的不不良良反反应应，如如恶恶心心、呕呕吐吐、胃胃溃溃疡，肾灌注减少所致的尿蛋白、肾功能不全等疡，肾灌注减少所致的尿蛋白、肾功能不全等近近年年来来研研制制出出选选择择性性抑抑制制COX-2COX-2的的NSAIDsNSAIDs，如如美美洛昔
44、康（莫比可）、尼美舒利（美舒宁）等洛昔康（莫比可）、尼美舒利（美舒宁）等还还有有特特异异性性抑抑制制COX-2COX-2的的NSAIDsNSAIDs，如如塞塞来来西西布布（西乐葆）、罗非西布（万络）（西乐葆）、罗非西布（万络）新新一一代代的的NSAIDsNSAIDs与与传传统统NSAIDsNSAIDs相相比比，疗疗效效相相同同，副作用副作用 明显减少明显减少 2014.10.26医学吧 生理刺激 炎性刺激巨噬细胞/其它细胞COX-1COX-2蛋白酶其它炎性介质PGs TXA2血小板 PGE2肾脏等 PGI2 内皮细胞胃黏膜等内 稳 定 作 用 炎 症图四、COX-1和COX-2的作用2014.
45、10.26医学吧 RA治疗的新策略2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略有能与COX-2亲水侧袋结合的基团,没有与COX-1上120位精氨酸结合的羧基末端2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 来氟米特（LEF）是一种新型免疫抑制剂是一种新型免疫抑制剂是一种新型免疫抑制剂是一种新型免疫抑制剂其作用机制是他的代谢产物其作用机制是他的代谢产物其作用机制是他的代谢产物其作
46、用机制是他的代谢产物 A771726 A771726 A771726 A771726 通过两条途通过两条途通过两条途通过两条途径抑制径抑制径抑制径抑制T T淋巴细胞激活和增殖淋巴细胞激活和增殖淋巴细胞激活和增殖淋巴细胞激活和增殖通过抑制细胞黏附和酪酸激酶的活性，而影响通过抑制细胞黏附和酪酸激酶的活性，而影响通过抑制细胞黏附和酪酸激酶的活性，而影响通过抑制细胞黏附和酪酸激酶的活性，而影响了细胞激活过程中的信号了细胞激活过程中的信号了细胞激活过程中的信号了细胞激活过程中的信号可逆性地竞争抑制二氢乳清酸脱清酶，从而抑可逆性地竞争抑制二氢乳清酸脱清酶，从而抑可逆性地竞争抑制二氢乳清酸脱清酶，从而抑可逆
47、性地竞争抑制二氢乳清酸脱清酶，从而抑制嘧啶的生物合成、制嘧啶的生物合成、制嘧啶的生物合成、制嘧啶的生物合成、DNADNADNADNA复制，使活化的淋巴细胞复制，使活化的淋巴细胞复制，使活化的淋巴细胞复制，使活化的淋巴细胞不能增殖不能增殖不能增殖不能增殖来氟米特的特点是选择性抑制增生过快的来氟米特的特点是选择性抑制增生过快的来氟米特的特点是选择性抑制增生过快的来氟米特的特点是选择性抑制增生过快的T T淋巴细淋巴细淋巴细淋巴细胞。胞。胞。胞。2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 来氟米特（LEF）国国内内外外多多家家临临床床实实验验已已验验证证LEFLEF治治疗疗RARA疗疗效效与与甲甲氨
48、氨蝶呤（蝶呤（MTXMTX）相同相同包括关节肿痛指数及关节功能改善包括关节肿痛指数及关节功能改善血沉、血沉、C C反应蛋白下降反应蛋白下降，类风湿因子转阴类风湿因子转阴骨侵蚀减少骨侵蚀减少而副作用明显少于而副作用明显少于MTXMTX对对于于一一些些难难治治性性RARA，来来氟氟米米特特与与MTXMTX联联合合应应用用取取得得令人满意的疗效令人满意的疗效2014.10.26医学吧 RA治疗的新策略 远期（5-10年）疗效的观察关于远期疗效的观察关于远期疗效的观察这一点非常重要这一点非常重要但但无疑增加了研究的难度无疑增加了研究的难度目目前前国国内内外外缺缺少少大大样样本本、随随机机、双双盲盲远远
49、期期疗疗效效的的研究研究风湿病医生任重而道远啊！风湿病医生任重而道远啊！2014.10.26医学吧 治疗观念的改变 关于激素的应用 40404040年年年年代代代代类类类类固固固固醇醇醇醇皮皮皮皮质质质质激激激激素素素素问问问问世世世世初初初初期期期期，因因因因它它它它能能能能明明明明显显显显快快快快速地缓解速地缓解速地缓解速地缓解RARARARA的症状，被视为治疗的症状，被视为治疗的症状，被视为治疗的症状，被视为治疗RARARARA的的的的神药神药神药神药但但但但不不不不久久久久就就就就发发发发现现现现它它它它可可可可引引引引起起起起许许许许多多多多副副副副作作作作用用用用，使使使使用用用用
50、激激激激素素素素的的的的热情很快降低热情很快降低热情很快降低热情很快降低70-8070-8070-8070-80年年年年代代代代许许许许多多多多人人人人坚坚坚坚决决决决反反反反对对对对用用用用激激激激素素素素治治治治疗疗疗疗RARA，理理理理由由由由是激素只能减轻症状，不能缓解病情是激素只能减轻症状，不能缓解病情是激素只能减轻症状，不能缓解病情是激素只能减轻症状，不能缓解病情所以说激素应用中有两个误区：所以说激素应用中有两个误区：所以说激素应用中有两个误区：所以说激素应用中有两个误区：滥用和不用滥用和不用滥用和不用滥用和不用近近近近来来来来的的的的研研研研究究究究提提提提示示示示低低低低剂剂剂