《丙肝疾病知识 PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《丙肝疾病知识 PPT课件.ppt（144页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、俺谊菱迷富阵氦盆帚箍户靶僳惜瞳拙罚玖快唁鞠闸壹捶城蜡羽带睹稠郧蝎丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣推动丙肝治疗的发展派罗欣推动丙肝治疗的发展赤瞬诊屠味陌伤伟零疵广卡罢周读妇获唉琐灭撩撩鸥呛鲤悲浑杜悔纺要肚丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)干扰素治疗干扰素治疗慢性丙肝的早期探索慢性丙肝的早期探索仰智四据串阎楞肃佯檀讨感地攒吸牌斗瞒靠稀劝钓栏累艺肘勺凉怂哗落迎丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)慢性丙肝治疗的进展慢性丙肝治疗的进展普通干扰素时代普通干扰素时代198619891.Davis et al.NEJM 1989；2.DiBisceglie et al.NEJM 198
2、9;3.Saracco G,et al.Hepatology.1993;18(6):1300-5;4.Brillanti S,et al.1994;107(3):812-7;5.http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm.1993SVR20%1994SVR40%19911997罗氏首个普罗氏首个普通干扰素通干扰素产品上市产品上市普通干扰素首普通干扰素首次治疗非甲非次治疗非甲非乙型肝炎，并乙型肝炎，并验证有效验证有效1,2FDA批准罗扰批准罗扰素用于临床治素用于临床治疗慢性丙肝疗慢性丙肝普通干扰素普通干扰素48周疗程的疗效周疗程的
3、疗效优于优于24周周3普通干扰素普通干扰素+利利巴韦林方案有巴韦林方案有更好的疗效更好的疗效4NIH提出普通干提出普通干扰素治疗慢性丙扰素治疗慢性丙肝的标准方案肝的标准方案5憋酌爽皇鸣氟勤披辉走藐槐艳素柬额踢黎探疥轧北螟信咏尾靠补彭皮菱掂丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)FDA批准批准IFN-2a用于临床治疗慢性丙肝用于临床治疗慢性丙肝nFDA批准IFN-2a用于临床治疗慢性丙肝nReichard首次报告应用RBV单药治疗慢性丙肝治疗后所有患者的ALT均有不同程度下降，但停药后全部患者均出现ALT反弹，且病毒学和组织学均未见好转Reichard O,et al.Lancet.1991;3
4、37:1058-61.1991栽昼香编帜厘域陇蔡杜医衬负眨逆唯糖询椿擅食守式岭复陨呆在仑判巍兜丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)IFN+RBV联合方案联合方案开创了慢性丙肝治疗的新时代开创了慢性丙肝治疗的新时代n Brillanti首次报告IFN+RBV联合治疗IFN单药无应答慢性丙肝患者治疗6个月，停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平随访9个月时，联合治疗组40%达到ALT正常和SVR，而IFN单药治疗组全部复发Brillanti S,et al.Gastroenterology.1994;107:812-7.1994人堪龟佳层窃辆丑芳铣梆拓洗棍扁捧孩贱曳咖核声遵涯厩颖这电天
5、兢颇旅丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)1997 NIH 指南推荐的指南推荐的普通普通IFN治疗方案治疗方案n 普通IFN初始治疗的推荐剂量为3MIU/每周3次，共治疗12个月n 治疗3个月后，无应答的患者，可以考虑IFN+RBV联合治疗或其他治疗方案NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement.http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm.1997攘跋敖躁徐瓦尚条询薪欣诸姆桃铜寝彼捉基西画染斗柱榆僳格亢看族悄贬丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2
6、)普通普通IFN治疗慢性丙肝治疗慢性丙肝存在一定的局限性存在一定的局限性n 血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用n 单药治疗的SVR率基本不超过20%n 与RBV联合治疗的SVR率在20%40%n 临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.Pharmaceutical Journal.2008;280;753-54.普通普通IFN在体内的药代动力学在体内的药代动力学辅刹牌若倔搬蛙屎鸿诗曼卤层渊帧谨厨川汝劳半嚎雁盆配娘跳阜人碉迷悦丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)慢性丙肝治疗的进展慢性丙肝治疗的进
7、展派罗欣时代派罗欣时代1.Fried MW et al.N Engl J Med.2002;347(13):975-82；2.http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.Hadziyannis SJ,et al.Ann Intern Med.2004;140(5):346-55；4.Zeuzem S,et al.J Hepatol.2005;43(2):250-7;5.Swain et al,EASL 2007 2002200420072005至今至今罗氏派罗罗氏派罗罗氏派罗罗氏派罗欣全球上欣全球上欣全球上欣全球上市
8、市市市III期临床派罗欣期临床派罗欣疗效全面优于疗效全面优于普通干扰素普通干扰素1获得国际多中获得国际多中心临床试验最心临床试验最高总体高总体SVR率率4制定慢性丙肝制定慢性丙肝标准治疗方案标准治疗方案3派罗欣是治疗派罗欣是治疗派罗欣是治疗派罗欣是治疗慢性丙肝的标慢性丙肝的标慢性丙肝的标慢性丙肝的标准用药准用药准用药准用药证实派罗欣治疗证实派罗欣治疗获得获得SVR即为彻即为彻底根治底根治5NIH推荐派罗欣推荐派罗欣+利巴韦林作为丙利巴韦林作为丙肝治疗的金标准肝治疗的金标准2G1:SVR约约4050%G2/3:SVR约约80%夏滚戈过复闲同唆鸭獭颤聊券滚图降颐揩唆珐查植旁娜掂樊撰软镇鸡评瑚丙肝疾
9、病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣派罗欣获准用于获准用于临床治疗慢性丙肝临床治疗慢性丙肝派罗欣的药物特性：n延长药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度n经大分子PEG修饰，可减少抗原-抗体反应n 缓解体内蛋白酶的降解过程n 富集于肝脏和血液，固定剂量给药2002农请呢饰颈尺汰铰栋鸥孟钒腆炉手资殷舞寸国玻迷颜奈店司班谣由齿敌殃丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣派罗欣+RBV联合方案联合方案是慢性丙肝临床治疗的重要突破是慢性丙肝临床治疗的重要突破Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-82.Fried研究2002獭淳慌限转皇屁泌散虎淌挪栏臣木
10、舆腥鼠吠依暂烤庚渊彦绳采倒馒预幌颠丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)Hadziyannis研究研究首次系统阐述首次系统阐述不同基因型患者的标准治疗方案不同基因型患者的标准治疗方案Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346-55.n 基因基因1型型派罗欣派罗欣180 g+RBV10001200 mg/天，天，48周疗程周疗程n 基因基因2/3型型派罗欣派罗欣180 g+RBV800 mg/天，天，24周疗程周疗程2002港森蕾喇蝶川捕灼剑岭梭悄磺拦祁睬腻池鹃史纪耀渐阜窒斯怖卓案癣矾蔷丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣+利巴韦林
11、对基因1型高病毒载量患者的SVR率一直都高于40%1Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-982;2Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med.2004;140:346-355.Fried 研究Hadziyannis研究派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天 普通干扰素3 MIU+利巴韦林1000/1200 mg/天派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天SVR(%)SVR(%)33%33%41%41%47%47%0%20%40%60%63/18963/18974/18274/18287
12、/18687/186抑擅套跟篡栈案薛身夕闯圭拓额黔配磨禁辕嗽露甭读锈狈伶撇修紧森滥君丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)Peg-IFN-2b(12KD)+利巴韦林对基因1型高病毒载量患者的SVR率始终不超过35%Peg-Intron(Peginterferon alfa-2b).Kenilworth,NJ:Schering Corporation.Jacobson IM,et al.Abstract Presented at 56th AASLD;Nov.11-15,2005.*In large,multi-center,prospective,randomized controlled
13、studiesManns研究WIN R研究Peg-IFN-2b(12KD)1.5 mcg+利巴韦林800 mg/天普通干扰素3 MIU+利巴韦林1000/1200 mg/天Peg-IFN-2b(12KD)1.5 mcg+利巴韦林800 mg/天SVR(%)SVR(%)Peg-IFN-2b(12KD)1.5 mcg+利巴韦林800-1400 mg/天29%29%30%30%27%27%32%32%0%20%40%60%71/24771/24778/25678/256196/725196/725247/779247/779扯晰泽低炊求遏瞧贤狭天犊灌散耪旦谣葫邱委锄瓤区盟级均洽换采谭弓罩丙肝疾病知识
14、1(2)丙肝疾病知识1(2)2002 NIH 指南制定指南制定慢性丙肝治疗标准慢性丙肝治疗标准n IFN+RBV的疗效优于IFN单药治疗n PEG-IFN可达到更好的SVR率，且不会产生更严重的毒副作用n 基因1型需要48周治疗，基因2/3型24周治疗NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement.http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm2002犊嘉磺尉叉伞友近沥涌癣济京猾诲嗡帽艘嘛轨倚转颖割辟贞晨赢谤闯摧翱丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2
15、)我国颁布我国颁布丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南 n以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订n中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步nPEG-IFN+RBV方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-1982004亢衙畴坡骂仁茁绘泪彪苔劝氮庸充鸳路蓉嚏瓦君惰酞鄙翅役蜘崩舍过蛹荤丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)PEG-IFN2a+RBV800 mg/天，治疗天，治疗24周周基因基因2/3型型治疗治疗48周周停止常规治疗停止常规治疗HCV RNA转阴转阴或或下降下降 2 logHCV RNA下下降降2 log第第12周定量检测周定量检测EVRPE
16、G-IFN2a+RBV1000-1200 mg/天天基因基因1型型规范抗病毒治疗方案规范抗病毒治疗方案HCV基因型检测基因型检测中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-1982004EVR非非EVR垛磺爱苞糟赵胳若抉栖厦种诱亥伊捏赘谓壬敬岿憾巫捧竿抒叙齐弯乃狱痴丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)基因基因1型型LVL基因基因1型型HVLALT正常正常基因基因2/3型型代偿期代偿期肝硬化肝硬化复发复发无应无应答者答者各类慢性丙肝患者的医学需求各类慢性丙肝患者的医学需求需要更细致的个体化治疗方案需要更细致的个体化治疗方案HIV-HCV 合并感染合并感染肾功能不肾功能不全、透析全、透析肝移
17、植肝移植诬嚎划酷淹桔唬速僳清歼掣叙碍盐引钮蜀点柱刨肌群府苑支症暴牛氖垂崖丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)慢性丙肝的治疗日渐慢性丙肝的治疗日渐规范化、个体化规范化、个体化毁烁瞬刊有朱怠善脑捉孙谅匀发挞喧祟坦锐启惫幻咏习题幻老捞犊礁懊榴丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑RGT策略策略RGTResponse Guided Therapy，应答指导的治疗应答指导的治疗目的：对治疗过程中的患者进行评价和管目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高SVR率率阀弃苯基寐
18、柜翠芯奥哑遂伯她契憎既毅贬白阴峰顾卿刷源劣瘁优叭亥湍闭丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣派罗欣+RBV800 mg/天天基因基因2/3型型治疗治疗48周周治疗治疗72周周12周周HCV RNA转阴转阴12周周HCV RNA下降下降2 log第第12周定量检测周定量检测EVR派罗欣派罗欣+RBV1000-1200 mg/天天基因基因1型型RGT治疗策略已经相对完善治疗策略已经相对完善HCV基因型检测基因型检测第第4周定量检测周定量检测RVRpEVRMarcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.Shiffman M,et
19、 al.57th AASLD 2006;Abstract 340.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:1086-97.Willems B,et al.42nd EASL 2007;Abstract 8.治疗治疗48周周治疗治疗24周周cEVR停止常规治疗停止常规治疗HCV RNA下下降降2 log非非EVR非非RVRRVR2006奋叙局蛊肇吠拜蒋军斌余虏颁裔守姓封境梧嫡呕咳闷狈躇化满有粉演苏土丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣首先证明PEG-INF治疗获得SVR的患者超过99%无复发Swain历经历经5年的长期随访，证实派罗欣治疗获年的长期
20、随访，证实派罗欣治疗获得得SVR即为彻底根治即为彻底根治Swain et al,EASL 2007 0204060随访期间病毒维持阴性的患者比例(%)80100总体单药治疗99.2%99.2%98.8%100%人数=997 163 666 75 9398.9%联合治疗联合治疗ALT正常患者单药或联合治疗HIVHCV共感染患者 葱矮溶绪梯虹凤途繁探凡灭牺盈狄喳哎供悦燕朗国我扯似钵凛决鞍桔芜伪丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣治疗获得SVR后体内无病毒残留344例IFN治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访2008Maylin S,et al.Gastroent
21、erology.2008;135:821-9.遭瓶蹬仓敬么拔狈钒姬惦静顽篇蛰悲釉杠皿粗连羽验加纲肖蜒番侥悄悬射丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)临床实践确立了派罗欣的领导地位突彤容宽剑予赵撤暂络嘛怕司崇钡枣失肝嚣搔胺推乌痔唱态涪条推录戚犀丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率Zehnter.Hepatology,2005Zehnter.Hepatology,2005德国德国 2005年年Zehnter研究研究总体总体SVR=73%G1=61%，G2/3=85%疮丑劫蔓捌投串颧桔树碾呸揪团美妹沦毁抹次社错禾馅掀争最瓤仁蘑咬绵丙肝疾病知识
22、1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率Deschnes et al,EASL 2007.Deschnes et al,EASL 2007.加拿大加拿大 2007年年EAP研究研究总体总体SVR=56%G1=50%，G2/3=65%阅闲摇殴谋荤虽旷努迁空孔做专篇茸喝贼嘶坞厌领球肾槽面闷涣撞鹏巴似丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率Bourliere M,et al,AASLD 2007;Abstract 285 Bourliere M,et al,AASLD 2007;Abstract 285 法国
23、法国 2007年年Hepatys研究研究总体总体SVR=63%G1=52%，G2/3=76%柒霉衔父眷广醋撰涧苞润绸抵游悟文驻刽棵醋栏苦敦骨盖弃络相擒刀清眯丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率Alberti.J Clin Virol,2006Alberti.J Clin Virol,2006德国德国 2008年年Practice研究研究总体总体SVR=60%G1=49%，G2/3=79%瘪台姜忘质怕娜嗽轿焕碱愿怪绘贵纵悟山赢搏素住干侗兆荧炉反仗谚玄桐丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣致力于满足更多患者的临床需求埋溶吓食腊输仰表
24、揩修最官适厩季坚阴屏延空遭嘶梦荆立踞法匙绳掷案营丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)越来越多的难治型患者亟待治疗越来越多的难治型患者亟待治疗如何跨越治疗的重重障碍？如何走出治疗无效的困境？1989.2009基线时合并多基线时合并多项阴性预测因项阴性预测因子的初治患者子的初治患者复发患者复发患者无应答患者无应答患者尹寅踞醉谭图氟床沉准遮瞄消填铅胚匈姥惹舒靶助届类娱哼褐豆茅灯职晦丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)难治型患者的强化治疗方案难治型患者的强化治疗方案基线时合并多项阴性基线时合并多项阴性预测因子的初治患者预测因子的初治患者（基因（基因1型、肥胖、型、肥胖、高病毒载量）高病毒载量）
25、加大药物加大药物起始剂量起始剂量n减少无应答比例n降低复发率治疗中延迟应答患者治疗中延迟应答患者延长疗程延长疗程至至72周周n降低复发率既往治疗复发患者既往治疗复发患者既往治疗无应答患者既往治疗无应答患者n减少无应答比例n降低复发率n72周疗程周疗程再次治疗再次治疗n三联方案三联方案抬米刨凄烁皇稍馈皮侦畜扛怜币汗务妇购碱祷缸注讳腮十养肝杨硕蹬匹廊丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)强化治疗未来的研发方向强化治疗未来的研发方向2009基因基因2/3型型基因基因1型型无应答无应答非非EVR基线时合并多基线时合并多种不利因素种不利因素复发复发加大药物起始剂量加大药物起始剂量三联用药方案三联用药方
26、案72周疗程再次治疗周疗程再次治疗加大用药剂量加大用药剂量三联用药方案三联用药方案多聚酶抑制剂蛋白酶抑制剂嚷撤攫慢兽枫鲸捎审纲澎耙爸吉费泻旺抗俘唯吸拷牙吞奎懈哺徐秸轨琶席丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)慢性丙肝规范化治疗的展望慢性丙肝规范化治疗的展望 不断完善修正不断完善修正RGT策略，绘制完整的治疗路线图，覆策略，绘制完整的治疗路线图，覆盖更多的患者人群，提高临床总体盖更多的患者人群，提高临床总体SVR率率 制定优化治疗方案，减少所谓制定优化治疗方案，减少所谓“特殊患者特殊患者”的总体比例，的总体比例，令绝大多数患者都能得到规范化的治疗令绝大多数患者都能得到规范化的治疗 更多的临床医
27、生接受慢性丙肝规范化治疗的先进理念，更多的临床医生接受慢性丙肝规范化治疗的先进理念，为患者解除病痛，提高生活质量为患者解除病痛，提高生活质量 期待小分子化合物真正进入临床，获得更理想的疗效期待小分子化合物真正进入临床，获得更理想的疗效妆配许馁烯吕贝贸彝测宵刊挥男胎舜眠粹尚岸沉座艺错瞒杰强泞心粱饥渔丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)俺谊菱迷富阵氦盆帚箍户靶僳惜瞳拙罚玖快唁鞠闸壹捶城蜡羽带睹稠郧蝎丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)完美设计完美设计 卓越疗效卓越疗效萌缚划隋愚嵌幽咒农耀令涉氯签髓摊墩篷慕梢陋闭于战喝椅方总衔殷咆杯丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)干扰素治疗慢性丙肝的
28、病毒学应答干扰素治疗慢性丙肝的病毒学应答012312345677142128检测限天 血清HCV RNA(log10 拷贝/mL)第一相第二相快速应答(d 0.35)无应答(c 0.2)Zeuzem S,et al.Gastroenterology 2001;120:1438c=清除率；d=感染细胞死亡率。帐怖要付驴煽熄疡眉泄苑烛岂尝凌最馋人咆帘港彬蔬逾绳扛详广鲁晓俺镶丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)100%0%首剂用药首剂用药1428天天HCV RNA维持期检测限干扰素抑制病毒增殖，增强患者免疫反应干扰素抑制病毒增殖，增强患者免疫反应抑制病毒增殖免疫系统清除感染细胞?诱导期Feren
29、ci P,et al.Viral Hep Rev 1999;5:229淋巴细胞介后缕减逸不釜铬茁渴惧澈术卓兴丁牙捏傀狗宋凯旺哪罪拜辛价恕钢利称丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)普通干扰素的缺陷普通干扰素的缺陷Perry C,Jarvis B.Drugs 2001;61:2263;Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther 2000;68:556时间时间血清 IFN 水平(U/mL)1周周高剂量用药高剂量用药血药浓度波动明显，无法持续发挥作用血药浓度波动明显，无法持续发挥作用氓馏抢凝诞昔晋配蕾绝列废磅放线绣俊舌嫩陷浚绵巧诲挛额劝铸淫裔但肺丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知
30、识1(2)普通干扰素普通干扰素用于丙肝治疗的局限用于丙肝治疗的局限 普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过20%普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过40%临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率剑目简搁袖迫把宰翘越摸刀边姓潍煤选秸拯蕾慌棒扔至被翅肤卓院惠草扳丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣分子的创新设计派罗欣分子的创新设计修饰修饰减少抗体减少抗体阻止蛋阻止蛋白降解白降解降低给降低给药频率药频率延长半延长半衰期衰期普通干扰素普通干扰素第二代第二代PEG干扰素干扰素大分子支链大分子支链 PEG干扰素干扰素(40KD)第一代第一代PE
31、G干扰素干扰素小分子线性小分子线性PEG干扰素（干扰素（12KD）富洽妨售本鲍锥刃颂奈绊铲啊兽碎栖靠士助垛忍审殷巨书重匆是篙装塔展丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 alfa-2b(12KD)Wang Y-S,et al.Biochemistry 2000;39:10634 H3C-(OCH2CH2)n-O-C-N NOIFN 的的 His-34HHIFN的前体药物不稳定的氨基甲酸乙酯键 小分子、线型 PEG聚乙二醇分子的大小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破纹剔羌歧伙抑冻钞伞镑宣鸟晒淳筑佰呐刺躲陈复技湿耿岂裴注领域熬贩匣丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识
32、1(2)派罗欣派罗欣聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 alfa-2a(40KD)稳定的酰胺键大分子，分支型PEG基团CH OCH CH (OCH CH )3222 nOCNHONHCCH(CH )OOOC NH2 4nmPEG干扰素上的赖氨酸2CH OCH CH (OCH CH )3222mPEG2聚乙二醇分子的大小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破卸标弛左赞疼蚀酚蔼酮驴尚站萍髓伏愧律蔡整屹卫柬滇释绩尼邢怯谚扁汞丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣优化分子构型的优势较大的聚乙二醇分子(40KD)分支型，非线型稳定的酰胺键易接近干扰素 受体血清半衰期延长分布容积小 40KD分支型聚乙
33、二醇分子IFNIFN-2a2a排斥体积大排斥体积大缅杠丸迷蛾柜平翻遏榷漏娩俘岩刹员沮邑妊瞩卒珍曼占解钳尝伺刮羚怔渣丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)PEGPEG分子越大，分子越大，体内生物活性越高体内生物活性越高大分子聚乙二醇有利于提高体内活性当PEG分子量增加体外生物活性下降10倍体内活性增加135倍 Bailon P,et al.Bioconjug Chem 2001;12:195202.PEG 分子量增加分子量增加(kD)体内细胞增殖体内细胞增殖(x 103/mm3)细胞培养分析（相当于天然分子的细胞培养分析（相当于天然分子的%）1620181412108642020406080体
34、内生物活性体内生物活性体外生物活性体外生物活性姚铭邻霓珍广惰憾灿幅情陈酝浆吵芝邀移命忆辐嘎晓赶勾膛忘京汁丙黄擎丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣佩乐能吸收吸收血液血液血液血液通过肽酶快速降解通过肽酶快速降解通过肽酶快速降解通过肽酶快速降解IFNPEGPEGIFNPEGIFNIFNPEG通过肽酶缓慢通过肽酶缓慢通过肽酶缓慢通过肽酶缓慢降解降解降解降解胆道排泄胆道排泄派罗欣的代谢过程更优化派罗欣的代谢过程更优化1.Kozlowski A et al.BioDrugs.2001;15:419-429.2.Wang Y-S et al.Biochemistry.2000;39:10634-
35、10640.3.Modi MW.AASLD Annual Meeting.2000.统掖择通宋芜奇趋吼域米惑氰谅蒸陵酵茸耽敲论毯搞诺努躺匿拱狱犬琅峨丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)大分子派罗欣富集于肝脏大分子派罗欣富集于肝脏佩乐能佩乐能分布容积大（分布容积大（69 L）按体重调节剂量按体重调节剂量派罗欣派罗欣分布容积小（分布容积小（614 L）按固定剂量给药按固定剂量给药临床实际应用中，佩乐能并不是完全按体重给药，而是按照某个体重范围给予固定剂量，必然造成某些患者用药不足，部分患者用药过量饼绩逮戏阂莉樱鼠傅徐贰卉顾睡朗支脉傅刻吃教饵寄或煎猿橇趣题堰价秧丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1
36、(2)派罗欣派罗欣更优化的药代动力学更优化的药代动力学*根据患者体重有所不同；根据患者体重有所不同；不因患体重不同而改变。不因患体重不同而改变。1.Perry CM,et al.Drugs.2001;61(15):2263-88.2.Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68(5):556-67.3.PEG-Intron PDR.4.ROFERON-A PDR.5.Reddy KR.Ann Pharmacother.2000;34(7-8):915-23.6.PEGASYS处方资料.7.INTRON A PDR.强利兴蔫锤落呀捡俄疫蔫矛疾尼壬逛陕魁挚柴拱怖
37、郁非魁男伪豁鸦授枕碘丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)更好的药代动力学更好的药代动力学整个疗程派罗欣的血浆水平保持稳定1.Algranati N,et al.49th AASLD 1999；2.Modi M,et al.50th AASLD 2000小时5101520253024487296120144168平均浓度(ng/mL)派罗欣180 g qw首次给药后1 到达稳态时2治疗59周时，达到稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积00扮澄钥羽汀撩水谷转架藻账沧碘仕郧蹦辑箱忙催伍网粹狈蕊男渭休揽凡芳丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)更好的病毒动力学更好的病毒动力学派罗欣持续抑制病毒水平，
38、不发生反弹HCV RNA HCV RNA 水平相对于基线值水平相对于基线值的平均改变的平均改变(log(log1010)治疗天数Reesink H,et al.41st EASL 2006;Abstract 7375 5101015150 00.50.50 0111.51.5常娇雪珊雀殴装汰率扇穴砸龋蒋槐吟锰虽庆寅攘腹盅架曰益喷隆错添瓮浊丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)Peg-IFN-2b(12KD)无法维持稳定的血药浓度天数天数0 01 12 23 34 47 7Peg-IFNPeg-IFN-2b(pg/mL)-2b(pg/mL)0 0200200400400600600800800
39、10001000Formann E,et al.J Viral Hepat 2003;10:271 每周每周1 1次注射无法维持稳定的血药浓度次注射无法维持稳定的血药浓度 每周每周2 2次注射，血药浓度在给药间隔出现明显波动次注射，血药浓度在给药间隔出现明显波动 口窝谩呸轻形臆譬题埂辑炬总顷偿樊娟用挽钓痛恶正滴很揣裹蹈工念黎且丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)Peg-IFN-2b(12KD)无法持续抑制病毒Zeuzem S,et al.56th AASLD 2005;Abstract 201聚乙二醇干扰素-2b(12KD)(n=22)治疗天数 HCV RNA 水平相对于基线值的平均变化(
40、log10)1.5510150.5001倪川筒仅凭邯盅息奴乃斋悠瘦点痪凝绍净咬艇怀镍蹋讳盒唤宫桥毋廓草煞丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)治疗过程中治疗过程中派罗欣与派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异的病毒学应答曲线存在显著差异McHutchison JG,et al;IDEAL Study Team.N Engl J Med.2009;361(6):580-93.治疗时间（周）治疗时间（周）PEG-IFN -2b 1.0 PEG-IFN -2b 1.5 派罗欣派罗欣 病毒学应答率（病毒学应答率（%）P=0.73P=0.01P0.001P0.001010203040
41、50607004122448P值为派罗欣组与PEG-IFN alfa-2b 1.5组之间的比较 派罗欣组派罗欣组派罗欣组派罗欣组pEVRpEVR率和率和率和率和EOTEOT率率率率显著优于显著优于显著优于显著优于Peg-IFNPeg-IFN -2b-2b组组组组 谢吕断堤舅剁赛僳厩麻背托阐陌绍败坪瓷弃歧绢针诛想半娃否港劈淮作绣丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣常规治疗的标准化用药方案派罗欣常规治疗的标准化用药方案派罗欣联合利巴韦林的推荐用药剂量基因型派罗欣剂量利巴韦林剂量基因1型180g1000mg(75kg)1200mg(75kg)基因2/3型180g800mg劣房液踩意莱胡频峰
42、叼恿龄蚕迂柿掀按角商甄涂邢立咀捆备悬血刺郝就托丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣更优化的安全性和耐受性n n 派罗欣派罗欣+利巴韦林联合治疗的患者发生流感样症状利巴韦林联合治疗的患者发生流感样症状（例如发热、肌痛和寒战）的情况较少（例如发热、肌痛和寒战）的情况较少n n 派罗欣派罗欣+利巴韦林联合治疗的患者发生抑郁的比例利巴韦林联合治疗的患者发生抑郁的比例低于普通干扰素或聚乙二醇干扰素低于普通干扰素或聚乙二醇干扰素-2b-2b治疗的患者治疗的患者n n 耐受性更好，有利于患者坚持用药耐受性更好，有利于患者坚持用药寓乏拳其掀粗霹氦稻囤家皮靖疾纷抗羌粕呀只镁氯液暖范功籍菲廉寺雅糯丙肝疾
43、病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣与普通干扰素相比不良事件较少普通干扰素普通干扰素+利巴韦林利巴韦林(%)(%)派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林(%)(%)(%)(%)P P 疲劳疲劳 头痛头痛 发热发热 肌肉痛肌肉痛 寒战寒战 失眠失眠 呕吐呕吐 关节痛关节痛 抑郁抑郁5555525256565050353539393333252530305454474743434242242437372929272722221 15 513138 811112 24 42 28 8NSNSNSNS0.0010.0010.020.020.001500,000 IU/mL SVR（%）Ascione et
44、 al,EASL 2008派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林搪呆燥既郭曰咳福俏釉结诚觅昆见柳仅啪宴非拒铣之慈讨耐除校悔谰拦春丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)派罗欣组的依从性优于聚乙二醇干扰素-2b组3.2%1.5%14.0%13.4%0%3%6%9%12%15%基因1/4型基因2/3型停药比例（停药比例（%）Ascione et al,EASL 2008派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林凝仗姻凤晃枫贼爬摸芥咙崖囱钡津砖难它忿澎踞囤溪雌敞讶张杏蹲玖狱蒙丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)Ascione研究结论多因素回归分析显示，SVR的独立阳性预测因子包括：采
45、用派罗欣治疗无合并肝硬化基因2/3型治疗过程中，派罗欣组的患者依从性更好，停药率较低Ascione et al,EASL 2008茅放吩殿乱捐系啤寇倒闭冬睡汹怀掌锋粹藻赣铡着唉网奥址讯盔鸳摔鸵殴丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)MIST研究设计研究设计随访随访聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.5 g/kg/周+利巴韦林 800-1400 mg/天派罗欣180 g/周+利巴韦林 800(基因2/3型)或1000/1200(基因1/4型)mg/天治疗周数治疗周数0482472随机分组所有基因型初治慢性丙肝病人，n=431例基因基因2/3型型基因基因1/4型型 Rumi M,et al.He
46、patology.2008;48(4 Suppl):404A躯痞打催临剑氰篡吏区贯汽讲巷卑星落效绵旬夯蟹用蒋支瑞在磅口眺彻晒丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)MIST研究研究SVRp=0.02p=0.02p=0.01p=0.848%96%65%54%32%82%69%66%0%20%40%60%80%100%总体基因1/4型基因2型基因3型SVR率率Rumi,Colombo et al,AASLD 2008,oral派罗欣佩乐能霄乞栅电菜竖永颤眼饮汽民迢鼠嘱猖试笼型给镇贤咋唉歧程肋填楞钉竟席丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)MIST研究研究安全性结果安全性结果 0.75 x 109
47、75 x 10910 g/dL7.0%22.0%10.0%2.0%17.0%2.0%6.0%16.0%7.0%1.0%24.0%2.0%0%10%20%30%严重不良事件不良事件退出率中性粒细胞减少GCSF使用率血小板减少贫血派罗欣佩乐能Rumi,Colombo et al,AASLD 2008,oral酷祭缨睹励贬发暂盂即奄渠掩譬急七槽掣梧段倾餐散善涎垫肇茧尘暮魔捕丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)MIST研究的亚组分析派罗欣组中-重度纤维化患者SVR率更高基因基因1/4型型 基因基因2/3型型 SVR率（率（%）51%44%89%88%69%44%21%24%83%76%64%47%
48、0%20%40%60%80%100%S0-S2 S3,S4 S5,S6 S0-S2 S3,S4 S5,S6 派罗欣组 PEG-IFN-2b组组 Rumi M,et al.Gastroenterology,2009.根据Ishak评分分层：轻度(S0-S2)，中度(S3,S4)纤维化和肝硬化(S5,S6)久日者哟嘛拳努卷职茧鳖屯技妒遏盅深春卡卢萨华撞裹肘剂位敢僧狠乃敝丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)MIST研究研究结论结论两种治疗方案显示类似的安全性和耐受性派罗欣联合治疗方案显示比佩乐能好的SVR率比较两种治疗方案必须要根据两者的说明书来确定RBV用药方案Rumi,Colombo et
49、al,AASLD 2008,oral派罗欣佩乐能基因1型1000/1200 mg800-1400 mg基因2/3型800 mg800-1400 mg要娩皑栗吮丢袍毛膊梦芹吐茸筛蓄缺愉贵萄烛磺守椽注十强终追经词涟豺丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)PRACTICE研究背景研究背景回顾性数据收集 派罗欣或聚乙二醇干扰素-2b+RBV治疗从2000至2007(完成治疗)在23个参与研究的德国HCV治疗中心，各地派罗欣+RBV与聚乙二醇干扰素-2b+RBV的疗效和安全性具有可比性Witthoeft et al,EASL 2008掐割扣酪冠副织寡芹青辜咐妄淖姥阔诫爆园桑挺沉眷淮迂杨破群向称搭翠丙肝
50、疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)PRACTICE研究设计研究设计通过两种配对分析方法进行ITT分析:1)配对标准1(MP1):1.相同的基因型和病毒载量分类(LVL或HVL)2.相同的年龄(差异6080%；80100%；100%Witthoeft et al,EASL 2008珐驯惮热子詹格佐探祟寿霹剁剑扯憎章豆肢崇浊瑶率谗赢遂导操契澳献介丙肝疾病知识1(2)丙肝疾病知识1(2)所有配对分析中派罗欣组的SVR率均显著优于聚乙二醇干扰素-2b组SVR(%)55.859.953.059.350556065配对I配对IIp=0.04p=0.008Witthoeft et al,EASL 2008