丙肝疾病知识1 (2).ppt

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1、丙肝疾病知识1(2)Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望干扰素治疗干扰素治疗慢性丙肝的早期探索慢性丙肝的早期探索慢性丙肝治疗的进展慢性丙肝治疗的进展普通干扰素时代普通干扰素时代198619891.Davis et al.NEJM 1989；2.DiBisceglie et al.NEJM 1989;3.Saracco G,et al.Hepatology.1993;18(6):1300-5;4.Brillanti S,et al.1994;107(3):

2、812-7;5.http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm.1993SVR20%1994SVR40%19911997罗氏首个普罗氏首个普通干扰素通干扰素产品上市产品上市普通干扰素首普通干扰素首次治疗非甲非次治疗非甲非乙型肝炎，并乙型肝炎，并验证有效验证有效1,2FDA批准批准罗扰罗扰素素用于临床治用于临床治疗慢性丙肝疗慢性丙肝普通干扰素普通干扰素48周疗程的疗效周疗程的疗效优于优于24周周3普通干扰素普通干扰素+利利巴韦林方案有巴韦林方案有更好的疗效更好的疗效4NIH提出普通干提出普通干扰素治疗慢性丙扰素治疗慢性丙肝的标准方案肝

3、的标准方案5FDA批准批准IFN-2a用于临床治疗慢性丙肝用于临床治疗慢性丙肝nFDA批准IFN-2a用于临床治疗慢性丙肝nReichard首次报告应用RBV单药治疗慢性丙肝治疗后所有患者的ALT均有不同程度下降，但停药后全部患者均出现ALT反弹，且病毒学和组织学均未见好转Reichard O,et al.Lancet.1991;337:1058-61.1991IFN+RBV联合方案联合方案开创了慢性丙肝治疗的新时代开创了慢性丙肝治疗的新时代n Brillanti首次报告IFN+RBV联合治疗IFN单药无应答慢性丙肝患者治疗6个月，停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平随访9个月时，联

4、合治疗组40%达到ALT正常和SVR，而IFN单药治疗组全部复发Brillanti S,et al.Gastroenterology.1994;107:812-7.19941997 NIH 指南推荐的指南推荐的普通普通IFN治疗方案治疗方案n 普通IFN初始治疗的推荐剂量为3MIU/每周3次，共治疗12个月n 治疗3个月后，无应答的患者，可以考虑IFN+RBV联合治疗或其他治疗方案NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement.http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105h

5、tml.htm.1997普通普通IFN治疗慢性丙肝治疗慢性丙肝存在一定的局限性存在一定的局限性n 血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用n 单药治疗的SVR率基本不超过20%n 与RBV联合治疗的SVR率在20%40%n 临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.Pharmaceutical Journal.2008;280;753-54.普通普通IFN在体内的药代动力学在体内的药代动力学慢性丙肝治疗的进展慢性丙肝治疗的进展派罗欣时代派罗欣时代1.Fried MW et al.N Engl J Med.

6、2002;347(13):975-82；2.http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.Hadziyannis SJ,et al.Ann Intern Med.2004;140(5):346-55；4.Zeuzem S,et al.J Hepatol.2005;43(2):250-7;5.Swain et al,EASL 2007 2002200420072005至今至今罗氏派罗罗氏派罗罗氏派罗罗氏派罗欣全球欣全球欣全球欣全球上上上上市市市市III期临床派罗欣期临床派罗欣疗效全面优于疗效全面优于普通干扰素普通干扰素1

7、获得国际多中获得国际多中心临床试验最心临床试验最高总体高总体SVR率率4制定慢性丙肝制定慢性丙肝标准治疗方案标准治疗方案3派罗欣是治疗派罗欣是治疗派罗欣是治疗派罗欣是治疗慢性丙肝的标慢性丙肝的标慢性丙肝的标慢性丙肝的标准用药准用药准用药准用药证实证实派罗欣治疗派罗欣治疗获得获得SVR即为彻即为彻底根治底根治5NIH推荐派罗欣推荐派罗欣+利巴韦林作为丙利巴韦林作为丙肝治疗的金标准肝治疗的金标准2G1:SVR约约4050%G2/3:SVR约约80%派罗欣派罗欣获准用于获准用于临床治疗慢性丙肝临床治疗慢性丙肝派罗欣的药物特性：n延长药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度n经大分子PEG修饰，可减少抗原-

8、抗体反应n 缓解体内蛋白酶的降解过程n 富集于肝脏和血液，固定剂量给药2002派罗欣派罗欣+RBV联合方案联合方案是慢性丙肝临床治疗的重要突破是慢性丙肝临床治疗的重要突破Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-82.Fried研究2002Hadziyannis研究研究首次系统阐述首次系统阐述不同基因型患者的标准治疗方案不同基因型患者的标准治疗方案Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346-55.n 基因基因1型型派罗欣派罗欣180 g+RBV10001200 mg/天，天，48周疗程周疗程n 基因基因

9、2/3型型派罗欣派罗欣180 g+RBV800 mg/天，天，24周疗程周疗程2002派罗欣+利巴韦林对基因1型高病毒载量患者的SVR率一直都高于40%1Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-982;2Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med.2004;140:346-355.Fried 研究Hadziyannis研究派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天 普通干扰素3 MIU+利巴韦林1000/1200 mg/天派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天SVR(%)SVR(%)33%3

10、3%41%41%47%47%0%20%40%60%63/18963/18974/18274/18287/18687/186Peg-IFN-2b(12KD)+利巴韦林对基因1型高病毒载量患者的SVR率始终不超过35%Peg-Intron(Peginterferon alfa-2b).Kenilworth,NJ:Schering Corporation.Jacobson IM,et al.Abstract Presented at 56th AASLD;Nov.11-15,2005.*In large,multi-center,prospective,randomized controlled s

11、tudiesManns研究WIN R研究Peg-IFN-2b(12KD)1.5 mcg+利巴韦林800 mg/天普通干扰素3 MIU+利巴韦林1000/1200 mg/天Peg-IFN-2b(12KD)1.5 mcg+利巴韦林800 mg/天SVR(%)SVR(%)Peg-IFN-2b(12KD)1.5 mcg+利巴韦林800-1400 mg/天29%29%30%30%27%27%32%32%0%20%40%60%71/24771/24778/25678/256196/725196/725247/779247/7792002 NIH 指南制定指南制定慢性丙肝治疗标准慢性丙肝治疗标准n IFN+

12、RBV的疗效优于IFN单药治疗n PEG-IFN可达到更好的SVR率，且不会产生更严重的毒副作用n 基因1型需要48周治疗，基因2/3型24周治疗NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement.http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm2002我国颁布我国颁布丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南 n以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订n中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步nPEG-IFN+RBV方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案中华肝脏病杂

13、志,2004,12(4):194-1982004PEG-IFN2a+RBV800 mg/天，治疗天，治疗24周周基因基因2/3型型治疗治疗48周周停止常规治疗停止常规治疗HCV RNA转阴转阴或或下降下降 2 logHCV RNA下下降降2 log第第12周定量检测周定量检测EVRPEG-IFN2a+RBV1000-1200 mg/天天基因基因1型型规范抗病毒治疗方案规范抗病毒治疗方案HCV基因型检测基因型检测中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-1982004EVR非非EVR基因基因1型型LVL基因基因1型型HVLALT正常正常基因基因2/3型型代偿期代偿期肝硬化肝硬化复发复发无应无

14、应答者答者各类慢性丙肝患者的医学需求各类慢性丙肝患者的医学需求需要更细致的个体化治疗方案需要更细致的个体化治疗方案HIV-HCV 合并感染合并感染肾功能不肾功能不全、透析全、透析肝移植肝移植慢性丙肝的治疗日渐慢性丙肝的治疗日渐规范化、个体化规范化、个体化慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑RGT策略策略RGTResponse Guided Therapy，应答指导的治疗应答指导的治疗目的：对治疗过程中的患者进行评价和管目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高SVR率率派罗欣派罗欣+RBV800 mg/天

15、天基因基因2/3型型治疗治疗48周周治疗治疗72周周12周周HCV RNA转阴转阴12周周HCV RNA下降下降2 log第第12周定量检测周定量检测EVR派罗欣派罗欣+RBV1000-1200 mg/天天基因基因1型型RGT治疗策略已经相对完善治疗策略已经相对完善HCV基因型检测基因型检测第第4周定量检测周定量检测RVRpEVRMarcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.Shiffman M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.Berg T,et al.Gastroenterology 20

16、06;130:1086-97.Willems B,et al.42nd EASL 2007;Abstract 8.治疗治疗48周周治疗治疗24周周cEVR停止常规治疗停止常规治疗HCV RNA下下降降2 log非非EVR非非RVRRVR2006派罗欣首先证明PEG-INF治疗获得SVR的患者超过99%无复发Swain历经历经5年的长期随访，证实年的长期随访，证实派罗欣治疗派罗欣治疗获得获得SVR即为彻底根治即为彻底根治Swain et al,EASL 2007 0204060随访期间病毒维持阴性的患者比例(%)80100总体单药治疗99.2%99.2%98.8%100%人数=997 163 6

17、66 75 9398.9%联合治疗联合治疗ALT正常患者单药或联合治疗HIVHCV共感染患者 派罗欣治疗获得SVR后体内无病毒残留344例IFN治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访2008Maylin S,et al.Gastroenterology.2008;135:821-9.临床实践确立了派罗欣的领导地位派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率Zehnter.Hepatology,2005Zehnter.Hepatology,2005德国德国 2005年年Zehnter研究研究总体总体SVR=73%G1=61%，G2/3=85%派罗欣+利巴韦林治疗方

18、案临床治疗中呈现理想的SVR率Deschnes et al,EASL 2007.Deschnes et al,EASL 2007.加拿大加拿大 2007年年EAP研究研究总体总体SVR=56%G1=50%，G2/3=65%派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率Bourliere M,et al,AASLD 2007;Abstract 285 Bourliere M,et al,AASLD 2007;Abstract 285 法国法国 2007年年Hepatys研究研究总体总体SVR=63%G1=52%，G2/3=76%派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率Alber

19、ti.J Clin Virol,2006Alberti.J Clin Virol,2006德国德国 2008年年Practice研究研究总体总体SVR=60%G1=49%，G2/3=79%派罗欣致力于满足更多患者的临床需求越来越多的难治型患者亟待治疗越来越多的难治型患者亟待治疗如何跨越治疗的重重障碍？如何走出治疗无效的困境？1989.2009基线时合并多基线时合并多项阴性预测因项阴性预测因子的初治患者子的初治患者复发患者复发患者无应答患者无应答患者难治型患者的强化治疗方案难治型患者的强化治疗方案基线时合并多项阴性基线时合并多项阴性预测因子的初治患者预测因子的初治患者（基因（基因1型、肥胖、型、

20、肥胖、高病毒载量）高病毒载量）加大药物加大药物起始剂量起始剂量n减少无应答比例n降低复发率治疗中延迟应答患者治疗中延迟应答患者延长疗程延长疗程至至72周周n降低复发率既往治疗复发患者既往治疗复发患者既往治疗无应答患者既往治疗无应答患者n减少无应答比例n降低复发率n72周疗程周疗程再次治疗再次治疗n三联方案三联方案强化治疗未来的研发方向强化治疗未来的研发方向2009基因基因2/3型型基因基因1型型无应答无应答非非EVR基线时合并多基线时合并多种不利因素种不利因素复发复发加大药物起始剂量加大药物起始剂量三联用药方案三联用药方案72周疗程再次治疗周疗程再次治疗加大用药剂量加大用药剂量三联用药方案三联

21、用药方案多聚酶抑制剂蛋白酶抑制剂慢性丙肝规范化治疗的展望慢性丙肝规范化治疗的展望 不断完善修正不断完善修正RGT策略策略，绘制完整的治疗路线图，覆，绘制完整的治疗路线图，覆盖更多的患者人群，提高临床总体盖更多的患者人群，提高临床总体SVR率率 制定优化治疗方案，减少所谓制定优化治疗方案，减少所谓“特殊患者特殊患者”的总体比的总体比例，令绝大多数患者都能得到规范化的治疗例，令绝大多数患者都能得到规范化的治疗 更多的临床医生接受慢性丙肝规范化治疗的先进理念，更多的临床医生接受慢性丙肝规范化治疗的先进理念，为患者解除病痛，提高生活质量为患者解除病痛，提高生活质量 期待期待小分子小分子化合物化合物真正

22、进入临床，获得更理想的疗效真正进入临床，获得更理想的疗效完美设计完美设计 卓越疗效卓越疗效干扰素治疗慢性丙肝的病毒学应答干扰素治疗慢性丙肝的病毒学应答012312345677142128检测限天 血清HCV RNA(log10 拷贝/mL)第一相第二相快速应答(d 0.35)无应答(c 0.2)Zeuzem S,et al.Gastroenterology 2001;120:1438c=清除率；d=感染细胞死亡率。100%0%首剂用药首剂用药1428天天HCV RNA维持期检测限干扰素抑制病毒增殖，增强患者免疫反应干扰素抑制病毒增殖，增强患者免疫反应抑制病毒增殖免疫系统清除感染细胞?诱导期Fe

23、renci P,et al.Viral Hep Rev 1999;5:229淋巴细胞普通干扰素的缺陷普通干扰素的缺陷Perry C,Jarvis B.Drugs 2001;61:2263;Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther 2000;68:556时间时间血清 IFN 水平(U/mL)1周周高剂量用药高剂量用药血药浓度波动明显，无法持续发挥作用血药浓度波动明显，无法持续发挥作用普通干扰素用于丙肝治疗的局限普通干扰素用于丙肝治疗的局限 普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过20%普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过40%临床亟待一种更为高效

24、的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率派罗欣分子的创新设计派罗欣分子的创新设计修饰修饰减少抗体减少抗体阻止蛋阻止蛋白降解白降解降低给降低给药频率药频率延长半延长半衰期衰期普通干扰素普通干扰素第二代第二代PEG干扰素干扰素大分子支链大分子支链 PEG干扰素干扰素(40KD)第一代第一代PEG干扰素干扰素小分子线性小分子线性PEG干扰素（干扰素（12KD）聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 alfa-2b(12KD)Wang Y-S,et al.Biochemistry 2000;39:10634 H3C-(OCH2CH2)n-O-C-N NOIFN 的的 His-34HHIFN的前体药物不稳定的

25、氨基甲酸乙酯键 小分子、线型 PEG聚乙二醇分子的大小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破派罗欣派罗欣聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 alfa-2a(40KD)稳定的酰胺键大分子，分支型PEG基团CH OCH CH (OCH CH )3222 nOCNHONHCCH(CH )OOOC NH2 4nmPEG干扰素上的赖氨酸2CH OCH CH (OCH CH )3222mPEG2聚乙二醇分子的大小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破派罗欣优化分子构型的优势较大的聚乙二醇分子(40KD)分支型，非线型稳定的酰胺键易接近干扰素 受体血清半衰期延长分布容积小 40KD分支型聚乙二醇分子IFNIF

26、N-2a2a排斥体积大排斥体积大PEGPEG分子越大，分子越大，体内生物活性越高体内生物活性越高大分子聚乙二醇有利于提高体内活性当PEG分子量增加体外生物活性下降10倍体内活性增加135倍 Bailon P,et al.Bioconjug Chem 2001;12:195202.PEG 分子量增加分子量增加(kD)体内细胞增殖体内细胞增殖(x 103/mm3)细胞培养分析（相当于天然分子的细胞培养分析（相当于天然分子的%）1620181412108642020406080体内生物活性体内生物活性体外生物活性体外生物活性派罗欣佩乐能吸收吸收血血血血液液液液通过肽酶快速降解通过肽酶快速降解通过肽酶

27、快速降解通过肽酶快速降解IFNPEGPEGIFNPEGIFNIFNPEG通过肽酶缓慢通过肽酶缓慢通过肽酶缓慢通过肽酶缓慢降解降解降解降解胆道排泄胆道排泄派罗欣的代谢过程更优化派罗欣的代谢过程更优化1.Kozlowski A et al.BioDrugs.2001;15:419-429.2.Wang Y-S et al.Biochemistry.2000;39:10634-10640.3.Modi MW.AASLD Annual Meeting.2000.大分子派罗欣富集于肝脏大分子派罗欣富集于肝脏佩乐能佩乐能分布容积大（分布容积大（69 L）按体重调节剂量按体重调节剂量派罗欣派罗欣分布容积小（

28、分布容积小（614 L）按固定剂量给药按固定剂量给药临床实际应用中，佩乐能并不是完全按体重给药，而是按照某个体重范围给予固定剂量，必然造成某些患者用药不足，部分患者用药过量派罗欣派罗欣更优化的药代动力学更优化的药代动力学*根据患者体重有所不同；根据患者体重有所不同；不因患体重不同而改变。不因患体重不同而改变。1.Perry CM,et al.Drugs.2001;61(15):2263-88.2.Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68(5):556-67.3.PEG-Intron PDR.4.ROFERON-A PDR.5.Reddy KR.Ann P

29、harmacother.2000;34(7-8):915-23.6.PEGASYS处方资料.7.INTRON A PDR.更好的药代动力学更好的药代动力学整个疗程派罗欣的血浆水平保持稳定1.Algranati N,et al.49th AASLD 1999；2.Modi M,et al.50th AASLD 2000小时5101520253024487296120144168平均浓度(ng/mL)派罗欣180 g qw首次给药后1 到达稳态时2治疗59周时，达到稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积00更好的病毒动力学更好的病毒动力学派罗欣持续抑制病毒水平，不发生反弹HCV RNA HCV RNA

30、水平相对于基线值水平相对于基线值的平均改变的平均改变(log(log1010)治疗天数Reesink H,et al.41st EASL 2006;Abstract 7375 5101015150 00.50.50 0111.51.5Peg-IFN-2b(12KD)无法维持稳定的血药浓度天数天数0 01 12 23 34 47 7Peg-IFNPeg-IFN-2b(pg/mL)-2b(pg/mL)0 020020040040060060080080010001000Formann E,et al.J Viral Hepat 2003;10:271 每周每周1 1次注射无法维持稳定的血药浓度次注

31、射无法维持稳定的血药浓度 每周每周2 2次注射，血药浓度在给药间隔出现明显波动次注射，血药浓度在给药间隔出现明显波动 Peg-IFN-2b(12KD)无法持续抑制病毒Zeuzem S,et al.56th AASLD 2005;Abstract 201聚乙二醇干扰素-2b(12KD)(n=22)治疗天数 HCV RNA 水平相对于基线值的平均变化(log10)1.5510150.5001治疗过程中治疗过程中派罗欣与派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异的病毒学应答曲线存在显著差异McHutchison JG,et al;IDEAL Study Team.N Engl J Me

32、d.2009;361(6):580-93.治疗时间（周）治疗时间（周）PEG-IFN -2b 1.0 PEG-IFN -2b 1.5 派罗欣派罗欣 病毒学应答率（病毒学应答率（%）P=0.73P=0.01P0.001P0.00101020304050607004122448P值为派罗欣组与PEG-IFN alfa-2b 1.5组之间的比较 派罗欣组派罗欣组派罗欣组派罗欣组pEVRpEVR率和率和率和率和EOTEOT率率率率显著优于显著优于显著优于显著优于Peg-IFNPeg-IFN -2b-2b组组组组 派罗欣常规治疗的标准化用药方案派罗欣常规治疗的标准化用药方案派罗欣联合利巴韦林的推荐用药剂

33、量基因型派罗欣剂量利巴韦林剂量基因1型180g1000mg(75kg)1200mg(75kg)基因2/3型180g800mg派罗欣更优化的安全性和耐受性n n 派罗欣派罗欣+利巴韦林联合治疗的患者发生流感样症状利巴韦林联合治疗的患者发生流感样症状（例如发热、肌痛和寒战）的情况较少（例如发热、肌痛和寒战）的情况较少n n 派罗欣派罗欣+利巴韦林联合治疗的患者发生抑郁的比例利巴韦林联合治疗的患者发生抑郁的比例低于普通干扰素或低于普通干扰素或聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2b-2b治疗的患者治疗的患者n n 耐受性更好，有利于患者坚持用药耐受性更好，有利于患者坚持用药派罗欣与普通干扰素相比不良事件较

34、少普通干扰素普通干扰素+利巴韦林利巴韦林(%)(%)派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林(%)(%)(%)(%)P P 疲劳疲劳 头痛头痛 发热发热 肌肉痛肌肉痛 寒战寒战 失眠失眠 呕吐呕吐 关节痛关节痛 抑郁抑郁5555525256565050353539393333252530305454474743434242242437372929272722221 15 513138 811112 24 42 28 8NSNSNSNS0.0010.0010.020.020.001500,000 IU/mL SVR（%）Ascione et al,EASL 2008派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b+利

35、巴韦林派罗欣组的依从性优于聚乙二醇干扰素-2b组3.2%1.5%14.0%13.4%0%3%6%9%12%15%基因1/4型基因2/3型停药比例（停药比例（%）Ascione et al,EASL 2008派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林Ascione研究结论多因素回归分析显示，SVR的独立阳性预测因子包括：采用派罗欣治疗无合并肝硬化基因2/3型治疗过程中，派罗欣组的患者依从性更好，停药率较低Ascione et al,EASL 2008MIST研究设计研究设计随访随访聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.5 g/kg/周+利巴韦林 800-1400 mg/天派罗欣180 g/周+

36、利巴韦林 800(基因2/3型)或1000/1200(基因1/4型)mg/天治疗周数治疗周数0482472随机分组所有基因型初治慢性丙肝病人，n=431例基因基因2/3型型基因基因1/4型型 Rumi M,et al.Hepatology.2008;48(4 Suppl):404AMIST研究研究SVRp=0.02p=0.02p=0.01p=0.848%96%65%54%32%82%69%66%0%20%40%60%80%100%总体基因1/4型基因2型基因3型SVR率率Rumi,Colombo et al,AASLD 2008,oral派罗欣佩乐能MIST研究研究安全性结果安全性结果 0.7

37、5 x 10975 x 10910 g/dL7.0%22.0%10.0%2.0%17.0%2.0%6.0%16.0%7.0%1.0%24.0%2.0%0%10%20%30%严重不良事件不良事件退出率中性粒细胞减少GCSF使用率血小板减少贫血派罗欣佩乐能Rumi,Colombo et al,AASLD 2008,oralMIST研究的亚组分析派罗欣组中-重度纤维化患者SVR率更高基因基因1/4型型 基因基因2/3型型 SVR率（率（%）51%44%89%88%69%44%21%24%83%76%64%47%0%20%40%60%80%100%S0-S2 S3,S4 S5,S6 S0-S2 S3,

38、S4 S5,S6 派罗欣组 PEG-IFN-2b组组 Rumi M,et al.Gastroenterology,2009.根据Ishak评分分层：轻度(S0-S2)，中度(S3,S4)纤维化和肝硬化(S5,S6)MIST研究研究结论结论两种治疗方案显示类似的安全性和耐受性派罗欣联合治疗方案显示比佩乐能好的SVR率比较两种治疗方案必须要根据两者的说明书来确定RBV用药方案Rumi,Colombo et al,AASLD 2008,oral派罗欣佩乐能基因1型1000/1200 mg800-1400 mg基因2/3型800 mg800-1400 mgPRACTICE研究背景研究背景回顾性数据收集

39、 派罗欣或聚乙二醇干扰素-2b+RBV治疗从2000至2007(完成治疗)在23个参与研究的德国HCV治疗中心，各地派罗欣+RBV与聚乙二醇干扰素-2b+RBV的疗效和安全性具有可比性Witthoeft et al,EASL 2008PRACTICE研究设计研究设计通过两种配对分析方法进行ITT分析:1)配对标准1(MP1):1.相同的基因型和病毒载量分类(LVL或HVL)2.相同的年龄(差异6080%；80100%；100%Witthoeft et al,EASL 2008所有配对分析中派罗欣组的SVR率均显著优于聚乙二醇干扰素-2b组SVR(%)55.859.953.059.3505560

40、65配对I配对IIp=0.04p=0.008Witthoeft et al,EASL 2008派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林PRACTICE研究结论在此项设计严谨的大样本、队列对照研究中，SVR的阳性预测因子包括采用派罗欣治疗低病毒载量（400,000IU/ml）基因2/3型Witthoeft et al,EASL 2008美国退伍军人队列研究美国退伍军人队列研究美国进行的回顾性队列分析 基于美国政府退伍军人事务部临床注册病例数据高比例难治型丙肝患者（基因1型80%、非裔人群17%、合并糖尿病21%、合并肝硬化14%、早先普通干扰素治疗无效12%）纳入标准PEG-INF+RBV

41、(始于2003/9/30)、HCV基因型包括1,2,3型 排除标准HIV共感染、肝脏移植、治疗过程中转换PEG-INF类型Backus et al.Hepatology 2007;46:37-47.美国退伍军人队列美国退伍军人队列研究研究实际治疗中派罗欣具有显著优势实际治疗中派罗欣具有显著优势Backus et al.Hepatology 2007;46:37-47.SVR率(%)01020304050 31%总体24%53%基因2型52%52%基因3型38%60P0.001 25%基因1型18%P0.001P=0.75P=0.002644/2091907/3853402/1632571/31

42、23152/287224/43390/172112/297派罗欣+利巴韦林PEG-IFN-2b+利巴韦林美国退伍军人队列研究派罗欣耐受性更好，患者依从性显著更高P P 6585 kg1000 mg4065 kg800 mg85105kg1200 mg105125kg1400 mg 75 kg1200 mg600 mg佩乐能佩乐能+利巴韦林利巴韦林派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林体重利巴韦林起始剂量 利巴韦林首次减量标准600 mg75%800 mg80%600 mg50%首次减量之后利巴韦林剂量起始剂量的百分比(%)利巴韦林首次减量之后，利巴韦林首次减量之后，派罗欣组的用药剂量明显较低派罗欣组的

43、用药剂量明显较低派罗欣组在所有时间点派罗欣组在所有时间点均可达到更高的病毒学应答率均可达到更高的病毒学应答率派罗欣组的pEVR率更高118403651485349124562640102030405060704周12周24周EOT17%11%12%Sulkowski M et al.EASL 2008,abstract 991PEG-INF-2b 1.5组PEG-INF-2b 1.0组组派罗欣组IDEAL研究结果研究结果0102030405070Peg-IFN-2b1.5 g/kg+RBV(800-1 400 mg)Peg-IFN-2b 1.0 g/kg+RBV(800-1 400 mg)派罗

44、欣派罗欣180 g+RBV (1000-1 200 mg)41%38%40%SVR24%20%32%复发率复发率患者比例(%)EOT53%49%6064%Sulkowski M et al.EASL 2008,abstract 991P=0.57P=0.20IDEAL研究显示PEG-INF-2b组亟待解决的问题是较高的无应答率Peg-IFN-2b1.5 g/kg+RBV(800-1400 mg)McHutchison JG,et al.N Engl J Med.2009;361(6):580-93.派罗欣派罗欣180 g+RBV (1000-1200 mg)020406080100患者总体比例

45、（%）SVR=41%SVR=40%EOT=53%EOT=64%复发复发=23%复发复发=13%P2106/ml203040506070派罗欣派罗欣+RBV2 临床研究和实际治疗的患者情况存在差异临床研究和实际治疗的患者情况存在差异临床研究实际治疗患者基线情况年龄、体重、合并症、精神状态、基因型、毒品史、治疗史严格的纳入和排除标准各种情况的患者都有，可能有较高比例的难治型患者派罗欣联合治疗方案临床试验和实际治疗中始终一贯的卓越疗效临床试验和实际治疗中始终一贯的卓越疗效*利巴韦林的推荐剂量：基因1型是10001200 mg/天；基因2/3型是800 mg/天.1.Zeuzem S,et al.J

46、Hepatol 2005;43:250;2.Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346;3.Zehnter E,et al.56th AASLD 2005;Abstract 1233;4.Bourliere M,et al,AASLD 2007;Abstract 285;5.Witthoeft T,et al.EASL 2008;6.Deschnes et al,EASL 2007.临床试验中的SVR率1,2德国3Practice研究5派罗欣180 g+利巴韦林*真实的临床数据010203040506070100SVR(%)9080基因2/3

47、型66%60%61%总体84%基因1型73%85%法国452%63%76%60%49%79%加拿大656%50%65%Peg-IFN-2b(12KD)III期临床和实际治疗的SVR率均不够理想1.Manns MP,et al.Lancet.2001;358(9286):958-65;2.Jacobson,AASLD 2005;3.Marotta et al,AASLD 2007,Abstract 25.。*利巴韦林剂量:Manns研究=800 mg/天;WIN-R研究=800-1400 mg/天;POWeR研究=800-1200 mg/天。Manns III期临床试验1WIN-R2POWeR3

48、Peg-IFN-2b(12KD)1.5 g/kg+利巴韦林*真实的临床数据010203040506070100SVR(%)9080基因2/3型54%42%42%总体82%34%基因1型44%54%62%75%504348 107835113132121 738808 665n=派罗欣治疗中国慢性丙肝患者派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗效取得良好的疗效1.中华实验和临床病毒学杂志 2006;20(2):42-5.2.广东医学 2007;28(12):2016-7.3.中国感染控制杂志 2009;8(2):107-9.4.临床荟萃 2008;23(1):49-50.5.中国临床医学 2007

49、;14(6):815-6.6.中原医刊 2006;33(8):76-7.7.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.8.中华传染病杂志 2008;26(1):36-39.9.中华传染病杂志 2008;26(9):560-563.10.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.派罗欣+RBV治疗48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910SVR(%)46303624482015410270100Head-to-Head研究和临床实

50、际治疗研究和临床实际治疗最终验证了最终验证了派罗欣是慢性丙肝临床治疗首选方案派罗欣是慢性丙肝临床治疗首选方案 全面透视佩乐能最新临床研究IDEAL“Individualized Dosing Efficacy vs.flat dosing to Assess optimaL pegylated interferon therapy.”（采用个体化用药剂量的疗效与固定用药剂量来评价最优化的聚乙二醇干扰素治疗方案）IDEAL研究研究FDAFDA要求先灵葆雅（要求先灵葆雅（SPSP）公司进行一项比较高剂量和低剂）公司进行一项比较高剂量和低剂量佩乐能治疗慢性丙肝疗效的研究，而量佩乐能治疗慢性丙肝疗效的