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1、神经-肌肉接头疾病 神经病学教研室第十九章概念q神经-肌肉接头 (neuromuscular junction,NMJ)疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病电冲动必须通过NMJ&突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动神经-肌肉接头疾病-概述n 神经-肌肉接头(NMJ，突触)疾病：指一 组NMJ处传递功能障碍所引起的疾病。n 神经-肌肉接头（突触）：包括突触前膜、突触后膜和突触间隙。n 运动单位：一个运动神经元及其支配的肌纤维范围。NMJ正常生理信号传递n运动单位：一个运动神经元和其支配的运动单位：一个运动神经元和其支配的所有肌纤维所有肌纤维nNJM：突触前膜、突触间隙、突触后突触前膜、突触
2、间隙、突触后膜膜nNJM信号传递：信号传递：电冲动电冲动突触前膜突触前膜钙离子内流钙离子内流囊泡释放囊泡释放Ach弥散到突触后膜弥散到突触后膜产生终板电位（产生终板电位（EPP）AP通过横管系统扩散通过横管系统扩散肌肉收缩肌肉收缩神经神经-肌接头病分类肌接头病分类n突触前病变有机磷中毒-抑制胆碱酯酶活力 Lambert-Eaton综合征、氨基甙类抗生素使ACh合成释放减少 肉毒杆菌中毒和高镁血症阻止Ca2+进入末梢n突触后病变美洲箭毒素与AChR结合重症肌无力AChR自身抗体的产生产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少重症肌无力肉毒杆菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长A
3、Ch合成&释放减少有机磷中毒Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物阻碍钙离子进入神经末梢美洲箭毒素与AChR结合,阻断ACh与AChR结合 肌无力本组疾病发病机制涉及不同的环节重症肌无力重症肌无力myasthenia gravis重症肌无力重症肌无力-概论概论nMG是乙酰胆碱受体抗体（是乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）介）介导的、细胞导的、细胞免疫依赖及补体参与的免疫依赖及补体参与的NMJ处传递障碍的自身免疫性处传递障碍的自身免疫性疾病。疾病。n主要病理：突触后膜的主要病理：突触后膜的AChR受累。受累。n临床特征：临床特征：1.部分或全身骨骼肌的部分或全身骨骼肌的波动性波动性无力无力
4、2.使用抗胆碱酯酶药物后肌无力显使用抗胆碱酯酶药物后肌无力显著改善著改善重症肌无力病因与发病机制病因与发病机制n抗体对抗体对NMJ的影响的影响抗体阻滞抗体阻滞ACh和和AChR结合结合加速加速AChR降解速率降解速率引起补体介导的后膜皱褶破坏引起补体介导的后膜皱褶破坏神经末梢区域减少神经末梢区域减少突触后区简化（稀少、变浅等）突触后区简化（稀少、变浅等）突触间隙变宽突触间隙变宽EPP幅度变小（幅度变小（MEPP为正为正常的常的20%)，NMJ传递障碍传递障碍突触前膜突触前膜钙离子内流钙离子内流囊泡释放囊泡释放Ach弥散到突触后膜弥散到突触后膜产生终板电位（产生终板电位（EPP）AP通过横管系统
5、扩散通过横管系统扩散肌肉收缩肌肉收缩病因与发病机制病因与发病机制n抗体来源：抗体来源：15MG患者合并胸腺瘤，患者合并胸腺瘤，70合并合并胸腺肥大胸腺肥大AChR-Ab由由B细胞在增生的胸腺中产细胞在增生的胸腺中产生生推测在某些特定的遗传个体中，病毒推测在某些特定的遗传个体中，病毒或非特异性因子感染胸腺导致或非特异性因子感染胸腺导致“肌样肌样细胞细胞”表面的表面的AChR构型发生变化，构型发生变化，刺激机体免疫系统产生刺激机体免疫系统产生AChR-AbMG是是AChR-Ab介导的介导的自身免疫性疾病自身免疫性疾病 肌细胞本身变化不明显。慢性病变可见肌萎缩。突出病理改变：电镜下可见突触后膜皱摺变
6、少，突触后膜平坦，突触间隙加宽。重症肌无力-病理正常MG病因&发病机制 临床表现 特征性表现u 波动性肌无力u 病态疲劳u 晨轻暮重u 无力肌肉不按神经分布 1.首发症状 眼外肌无力上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累临床表现 MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力连续咀嚼困难,进食经常中断颈肌受损时抬头困难2.临床特征90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音临床表现 4肢体无力,上肢重于下肢,近端重于远端4呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难4偶心肌受累可突然死
7、亡4呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡严重时出现 平滑肌&膀胱括约肌一般不受累临床表现 奎宁,奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,锂盐,四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状感染妊娠月经前常,精神创伤,过度疲劳避免使用的药物病情加重原因&诱因临床表现 临床表现临床表现n三个特征性症状三个特征性症状n体检体检：感觉正常、反射保留、轻度肌萎缩或不明显感觉正常、反射保留、轻度肌萎缩或不明显肌无力的波动性肌无力的波动性晨轻暮重、休息后减轻活动后加重晨轻暮重、休息后减轻活动后加重无力肌肉的分布特征无力肌肉的分布特征对抗胆碱酯酶药物反应良好对抗胆碱酯酶药物反应良好眼外肌（眼外肌（40首先受累，首先
8、受累，90最终受累）、面肌和最终受累）、面肌和口咽肌（口咽肌（80）、躯干和肢体受累时近端重于远端）、躯干和肢体受累时近端重于远端突触前膜突触前膜钙离子内流钙离子内流囊泡释放囊泡释放Ach弥散到突触后膜弥散到突触后膜产生终板电位产生终板电位（EPP）AP通过横管系统扩散通过横管系统扩散肌肉收缩肌肉收缩反复运动反复运动Ach量子数目量子数目（囊泡）耗竭（囊泡）耗竭EPP障碍障碍重症肌无力-亚型 依据发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChR-Ab阳性、HLA相关及治疗反应：v具有HLA-A1、A8、B8、B12、DW3：女性，2030岁，胸腺增生，AChR-Ab(+)，胸腺摘除效果好。v具有HLA-A
9、2、A3：男性，4050岁，胸腺瘤，AChR-Ab(+)，皮质类固醇激素治疗。临床分型临床分型nOsserman分型分型I型型眼肌型眼肌型15-20%仅眼肌受累仅眼肌受累IIA型型 轻度全身型轻度全身型 30%进展缓慢、进展缓慢、无危象无危象，对药物敏，对药物敏感感IIB型型 中度中度全身型全身型 25%严重骨骼肌和延髓肌受累，严重骨骼肌和延髓肌受累，无无危象危象，对药物欠敏感，对药物欠敏感III型型重症急进型重症急进型 15%症状严重，快速进展，伴有危症状严重，快速进展，伴有危象，药物反应差，死亡率高，象，药物反应差，死亡率高，胸腺瘤高发胸腺瘤高发IV型型迟发重症型迟发重症型 10%症状同症
10、状同III型，但进展型，但进展2年以上，年以上，可由可由I型发展到型发展到II型型重症肌无力-其他分型其他分型n新生儿型：48h内出现症状，持续dw。n先天性MG：少见、症状重、有家族史。n药源性：见于青霉胺治疗后，停药消失。辅助检查辅助检查nX线和线和CT发现胸腺瘤发现胸腺瘤n血清血清AChR-Ab滴度增高滴度增高n电生理检查：电生理检查：NMJ传递障碍传递障碍RNS：低频刺激衰减低频刺激衰减15单纤单纤：颤抖（：颤抖（jitter）增宽或阻滞增宽或阻滞AChR-AbNMJ传递障碍传递障碍囊泡耗竭囊泡耗竭RNS低频刺低频刺激阳性激阳性临床症状临床症状波动性波动性RNS单纤EMG正常MG重症肌
11、无力-诊断诊断n疲劳试验（Jolly试验）nAChR抗体滴度测定-特征性意义n抗胆碱酯酶药物试验：腾喜龙（tensilon）试验、新斯的明（neostigmine）试验n 神经重复频率刺激-停停用用新新斯斯的的明明24h后后进进行行，动动作作电位衰减电位衰减10%以上为阳性以上为阳性nCT、MRI 发现胸腺瘤疲劳实验腾喜龙10mg静脉注射1min之后所见重症肌无力-鉴别诊断诊断nLambert-Eaton综合征n肉毒杆菌中毒、有机磷中毒或蛇咬伤n伴有口咽、肢体无力的其他疾病：进行性肌营养不良、ALS、神经症或甲亢、其他原因引起的眼肌麻痹、眼睑痉挛等。Lamber-Eaton与MG的鉴别Lamb
12、ert-EatonMG性 别男性患者居多女性患者居多伴发疾病2/3伴发癌症,尤以肺癌常见其他自身免疫疾病患肌分布下肢症状重,颅神经支配肌受累轻或无多有眼外肌,颅神经支配肌受累,有复视,构音障碍 疲劳试验休息后肌力减退,短暂用力后增强,持续收缩后又呈病态疲劳休息后症状减轻药物试验可阳性阳性电刺激试验低频使动作电位下降,高频使动作电位升高低频和高频均使动作电位降低10%以上能导致双侧肢体瘫痪的神经科常见疾病n重症肌无力n周期性麻痹n急性脊髓炎n格林-巴利综合征n脑干病变重症肌无力-治疗药物治疗n抗胆碱酯酶药物:溴化新斯的明、吡啶斯的明（mestinon）、美斯的明（mytelase）n 激素：中至
13、重度，特别40岁，用于术前、术后、及与抗胆碱酯酶药合用。大剂量递减隔日疗法，小剂量递增隔日疗法，大剂量冲击疗法。n免疫抑制剂 忌用对神经-肌肉传递阻滞的药物重症肌无力-治疗n胸腺摘除：对胸腺增生效果好。n放射治疗：不适宜作手术摘除者，钴60放疗。n血浆置换法：用于危象处理。n免疫球蛋白：0.4/kg.d，用于各种危象。MG危象危象-概念概念n急骤发生的延髓肌和呼吸肌严重无力，不急骤发生的延髓肌和呼吸肌严重无力，不能维持正常换气功能能维持正常换气功能危象危象n可由肺部感染或手术诱发可由肺部感染或手术诱发MG危象危象u肌肌无无力力危危象象（myastheniccrisis）：为最常见的危象，由于胆
14、碱能不足引发的危象由于胆碱能不足引发的危象由于胆碱能不足引发的危象由于胆碱能不足引发的危象。u胆胆碱碱能能危危象象（cholinergiccrisis）：毒蕈碱样反应，由由由由于胆碱能过剩引发的危象。于胆碱能过剩引发的危象。于胆碱能过剩引发的危象。于胆碱能过剩引发的危象。u反反拗拗危危象象（brittiecrisis）：对抗胆碱酯酶药物无效，由于抗胆碱药失敏引发的危象由于抗胆碱药失敏引发的危象由于抗胆碱药失敏引发的危象由于抗胆碱药失敏引发的危象危象鉴别危象鉴别肌无力危象肌无力危象肌无力危象肌无力危象胆碱能危象胆碱能危象胆碱能危象胆碱能危象反拗性危象反拗性危象反拗性危象反拗性危象发生率发生率发生
15、率发生率多多多多少少少少少少少少诱因诱因诱因诱因感染、分娩、氨基甙、感染、分娩、氨基甙、感染、分娩、氨基甙、感染、分娩、氨基甙、解热消炎药等解热消炎药等解热消炎药等解热消炎药等抗胆碱能药过量抗胆碱能药过量抗胆碱能药过量抗胆碱能药过量不明不明不明不明出汗出汗出汗出汗少少少少多多多多不定不定不定不定流涎流涎流涎流涎无无无无 多多多多不定不定不定不定腹痛腹痛腹痛腹痛无无无无明显明显明显明显无无无无肉跳肉跳肉跳肉跳无无无无明显明显明显明显无无无无瞳孔瞳孔瞳孔瞳孔大大大大小小小小正常正常正常正常ChEIChEI反应反应反应反应改善改善改善改善加重加重加重加重无反应无反应无反应无反应阿托品阿托品阿托品阿托
16、品无效无效无效无效/加重加重加重加重改善改善改善改善无效无效无效无效危象的抢救危象的抢救l1.1.吸氧、调节抗吸氧、调节抗AchEAchE的剂量和方法的剂量和方法l2.2.去除诱因：去除诱因：尽快控制感染（支原体感染、霉菌感染尽快控制感染（支原体感染、霉菌感染 等）；等）；停用诱发加重的药物（如洁霉素）；停用诱发加重的药物（如洁霉素）；减少激素剂量。减少激素剂量。l3.3.球蛋白球蛋白：蓉生静丙 0.2-0.4/Kg/d 静注，连用5天l4.4.血浆交换血浆交换：每次2000ml，qod，3-4次l5.5.换血疗法换血疗法：放血300-400ml，输血300-400ml，或换血浆疗法通过以上通
17、过以上5项措施，力争免作气管插管或气管切开项措施，力争免作气管插管或气管切开危象的抢救危象的抢救l6.气管插管、气管切开、使用人工呼吸器气管插管、气管切开、使用人工呼吸器 指征：指征：严重的呼吸困难；严重的呼吸困难；肌注新斯的明无改善；肌注新斯的明无改善；血氧分析血氧分析PO2 50mmHg，PH 7.25l7.暂停抗暂停抗AchE剂剂3-4天天危象的抢救危象的抢救l8.甲强龙甲强龙1000mg1000mg，静注，静注，qd3qd3l9.CTX 1000mg9.CTX 1000mg，静注，静注，qwqwl10.10.用最敏感的抗生素迅速控制感染，并用气管内滴入用最敏感的抗生素迅速控制感染，并用气管内滴入l11.11.拔管后继续用激素，化疗或放疗、手术。拔管后继续用激素，化疗或放疗、手术。