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1、餐后血糖控制的重要作用餐后血糖控制的重要作用糖耐量异常糖耐量异常高血糖的最早期高血糖的最早期阶段段 04080120160240-60060120180240300时间(分分)葡萄糖葡萄糖(mg/dL)200IGTNGT糖尿病糖尿病诊断和分断和分类专家委家委员会会:糖尿病糖尿病诊断和分断和分类新新标准。准。Diabetes Care.1997;20:1183-1197.心血管疾病死亡的相心血管疾病死亡的相对危危险度：度：DECODE相相对危危险度度DECODE 研研究究组Lancet 1999;354:617-621样本本量量2小小时血血浆葡萄糖葡萄糖(mmol/L)DECODE:死亡率死亡率
2、变化化0.580.520.560.590.820.470.500.540.660.840.920.00.20.40.60.81.01.25.255.25-6.246.25-7.797.80-10.2510.26-11.0911.10已知已知糖尿病糖尿病7.006.10-6.995.75-6.094.75-5.7410.210.2-9.39.2-8.58.4-7.37.3FPGPPGContribution(%)020406080100A1c Range(%)*FPG=空腹血空腹血浆葡萄糖葡萄糖 PPG=餐后血餐后血浆葡萄糖葡萄糖餐后高血糖治餐后高血糖治疗的争的争论目的 餐后血糖通常维持在一较窄
3、范围内 一天中的大部分时间处于餐后状态生化特性 餐后高血糖是推动糖尿病并发症发生发展的重要因素流行病学餐后高血糖是糖尿病最早出现的血糖异常餐后高血糖与糖尿病并发症的发生发展密切相关临床观察 糖化血红蛋白A1C是餐后高血糖最佳的预测指标 在妊娠糖尿病患者中,餐后血糖达标能改善预后 在2型糖尿病患者中,餐后血糖达标能有效降低糖化血红蛋白A1CBuse JB,Hroscikoski M.J Fam Pract.1998;47(suppl):S29-S36.HonoluluHeartS tudy(N=6,394).HonoluluHeartS tudy(N=6,394).P P.001comparin
4、gquintiles1and5.001comparingquintiles1and5.P P.01comparingquintiles1and5.01comparingquintiles1and5.DonahueRP,etal.DonahueRP,etal.DiabetesDiabetes.1987;36:689-692.1987;36:689-692.6060505040403030202010100 0R R a at te e*p pe er rR R a at te e*p pe er r1 1,0 00 00 01 1,0 00 00 040-114 mg/dL40-114 mg/d
5、L115-133 mg/dL115-133 mg/dL134-156 mg/dL134-156 mg/dL157-189 mg/dL157-189 mg/dL190-532 mg/dL190-532 mg/dL冠心病与血糖峰冠心病与血糖峰值水平水平50克糖克糖负荷后荷后1 1小小时血糖水平血糖水平冠心病冠心病 致命性冠心病致命性冠心病 所有冠心病所有冠心病心血管事件与餐后血糖控制不理想密切相关心血管事件与餐后血糖控制不理想密切相关*P0.001;P0.005CVD=心血管疾病;IHD=缺血性心脏病OR=比值比;HR=危险比;RR=相对危险度Adapted from Home P.Curr Me
6、d Res Opin 2005;21:989-998.StudyOR/HR/RR(95%CI)Outcome(Study period,years)Group Fatal IHD(10)Fatal IHD(12)All IHDFatal CVD (22)Fatal CVD (20)Fatal CVD(8)Fatal CVD(7)Fatal CVD(5)IGT versus control:MenWomen 1-h glucose:Quintile 5 versus Quintile 12-h glucose1-h glucose:White Black 2-h glucose:80%ile v
7、ersus 97.5%ile2-h glucose:5.8 mmol/L (105 mg/dL)increaseIGT versus NGT2-h glucose:IGT OR 1.42OR 5.16 RR:2.4*(1.34.6)OR:1.44(1.062.00)RR:1.18(1.011.37)RR:1.29 (0.612.72)RR:1.3(1.011.67)RR:3.0HR:2.22(1.084.58)HR:1.27(0.861.88)Bedford StudyHonolulu HeartProgramIslington Diabetes SurveyChicago Heart Ass
8、ociation Detection Project in Industry StudyWhitehall,Paris Prospective&Helsinki Policemen StudyHoornStudy Funagata Diabetes StudyDECODA meta analysis 内皮内皮细胞胞损伤Colwell J.Diab Obesity Metabol.2000;2(suppl 2):519-524.Sowers Jr,Epstein M,Frohlich ED.Hypertension.2001;37:1053-1059.糖尿病并糖尿病并发症使症使细胞内葡萄糖胞内葡
9、萄糖转运不能下运不能下调Colwell J.Pathogenesis of Vascular Disease.Diab Obesity Metabol.2000;2(suppl 2);519-524.糖尿病患者糖尿病患者肾小球小球细胞受胞受损正常 糖尿病24 24 24 24 20 20 20 20 16 16 16 16 12 12 12 12 8 8 8 8 4 4 4 4 0 0 0 0DCCT中常中常规和和强化治化治疗组中中视网膜网膜病病变发生的危生的危险Adapted from Diabetes 44:968-983,1995Adapted from Diabetes 44:968-
10、983,1995Time During Study(Years)Time During Study(Years)Time During Study(Years)Time During Study(Years)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 常常规组11%11%Rate Per Patient YearRate Per Patient YearRate Per Patient YearRate Per Patient Year10%10%8%8%7%7%9%9%9%9%
11、MeanHbA1cMeanHbA1c0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 强化化组Rate Per Patient YearRate Per Patient YearRate Per Patient YearRate Per Patient Year9%9%9%9%8%8%7%7%Time During Study(Years)Time During Study(Years)Time During Study(Years)Time During Study(Years)24
12、 24 24 24 20 20 20 20 16 16 16 16 12 12 12 12 8 8 8 8 4 4 4 4 0 0 0 0MeanMeanHbA1cHbA1c我我们是否曲解了是否曲解了DCCT?随着糖尿病随着糖尿病进展展A1c不能反映血糖的波不能反映血糖的波动Riddle MC.Diabetes Care.1990;13:676-686.血血浆葡萄糖葡萄糖(mg/dL)200100006001200Time of day180024002型糖尿病型糖尿病正常人正常人060015025050基基础高血糖高血糖餐餐时高血糖高血糖2型糖尿病早期餐型糖尿病早期餐时高血糖模式高血糖模式相
13、同的 A1c相同相同A1C值情况下的血糖情况下的血糖过度波度波动9名名1型糖尿病患者型糖尿病患者24小小时 CGMS 葡萄糖感受器数据葡萄糖感受器数据汇总1 型糖尿病型糖尿病(N=9)10020030040012:00 AM4:00 AM8:00 AM12:00 PM4:00 PM8:00 PM12:00 AM葡萄糖葡萄糖浓度度(mg/dL)0Mean A1C=6.7%HbA1c 是一个早期指是一个早期指标在糖耐量异常和糖尿病早期阶段，HbA1c 处于正常范围的上限或已有轻度升高(5.5-6.5%)Peters,A et al,JAMA,276,1246-52,1996空腹空腹,餐前和睡前餐前
14、和睡前目目标值(One Touch,J&J):空腹血糖空腹血糖 6090 mg/dL 餐前血糖餐前血糖 60105 mg/dL 餐后血糖餐后血糖140 mg/dL血糖血糖监测和达和达标决定妊娠糖尿病的决定妊娠糖尿病的预后后妊娠糖尿病妊娠糖尿病接受胰接受胰岛素治素治疗餐后血糖餐后血糖监测餐前血糖餐前血糖监测N=33N=33空腹和餐后空腹和餐后1小小时(NPH/常常规,b.i.d.)De Veciana M,et al.N Engl J Med.1995;333:1239.De Veciana M,et al.N Engl J Med.1995;333:1239-1241.A1c血糖血糖监测和达和
15、达标决定妊娠糖尿病的决定妊娠糖尿病的预后后CPD=头盆不称盆不称DeVeciana M,et al.N Engl J Med.1995;333:1239-1241.%血糖血糖监测和达和达标决定妊娠糖尿病的决定妊娠糖尿病的预后后比比较两种不同瑞格列奈两种不同瑞格列奈剂量量调整方案整方案假假设:瑞格列奈的生物活性瑞格列奈的生物活性应当使餐后血糖当使餐后血糖检测成成为剂量量调整的依据整的依据385名新用名新用药患者被随机分配到自我血糖患者被随机分配到自我血糖检测（SMBG)目目标组中中:空腹血糖空腹血糖 80-110 mg/dl2-h 餐后血糖餐后血糖 80-144 mg/dlA1c其它其它终点事件
16、点事件:空腹血糖空腹血糖 餐后血糖餐后血糖血糖达血糖达标 57%86%平均平均剂量量1.9 mg/dose 1.4 mg/dose血糖血糖变异范异范围 少少 多多低血糖低血糖发生率生率 相同相同Kolendorf K,et al.EASD Poster#762,September 2002餐后具有餐后具有细胞毒性作用的代胞毒性作用的代谢产物物葡萄糖与其直接代谢产物-二羰基化物（-Dicarbonyls）氧化应激产物（Oxidative products）脂质和脂质过氧化产物（Lipid and lipoxidative products）膳食糖毒素葡萄糖葡萄糖直接与蛋白分子和脂直接与蛋白分子和
17、脂质膜相互作用膜相互作用糖尿病并糖尿病并发症症糖代糖代谢产物物,氧化氧化应激激与蛋白分子和脂与蛋白分子和脂质膜相互作用膜相互作用直接直接间接接晚期糖基化晚期糖基化终末末产物物(AGEs)氧化氧化应激激产物物葡萄糖葡萄糖对细胞胞产生直接和生直接和间接毒性作用接毒性作用赖氨酸果糖(Amadori 产物)AGEs赖氨酸氨酸葡萄糖葡萄糖+缬氨酸氨酸赖氨酸葡萄糖(Schiff 碱)糖尿病并糖尿病并发症症K(快)K(慢)葡萄糖直接毒性作用葡萄糖直接毒性作用:Amadori 产物的生成物的生成糖化血糖化血红蛋白蛋白 A1C葡萄糖葡萄糖甲基乙二甲基乙二醛3-脱氧葡糖脱氧葡糖醛酮乙二乙二醛糖尿病并糖尿病并发症症
18、AGEsH C=OC=OCH3间接作用接作用:葡萄糖葡萄糖转化生成化生成-二二羰基化物基化物-二二羰基化物基化物的毒性作用的毒性作用毒性代毒性代谢物物质甲基乙二甲基乙二醛,3-脱氧葡糖脱氧葡糖醛酮，乙二，乙二醛化学活性是葡萄糖的化学活性是葡萄糖的15,000倍倍抑制抑制DNA合成，合成，导致突致突变 蛋白交蛋白交联和碎片形成和碎片形成促使促使AGE生成生成MG 血管生成素血管生成素-21 引起引起细胞死亡胞死亡Yao,D et al,Cell,124,1-12,2006糖尿病患者餐后甲基乙二糖尿病患者餐后甲基乙二醛和和3-脱氧葡萄糖脱氧葡萄糖醛酮（3DG）水平升高）水平升高Beisswenge
19、r,et al.Diabetes Care.2001;24:726-732.155160165170175180甲基乙二甲基乙二醛(nmols/L)Fasting1 hour2 hours餐后餐后时间1021021041041061061081081101101121121141141161161181183-3-脱氧葡糖脱氧葡糖脱氧葡糖脱氧葡糖醛酮醛酮(nMnM)降低餐后血糖水平降低餐后血糖水平对-二二羰基化物基化物的影响的影响是否降低餐后血糖波是否降低餐后血糖波动能减少甲基乙二能减少甲基乙二醛和和 3脱脱氧葡糖氧葡糖醛酮的生成的生成?一一项对1型糖尿病患者型糖尿病患者进行的行的为期超期超过
20、2月的随机交月的随机交叉叉对照研究用速效胰照研究用速效胰岛素素(LisPro)和常和常规胰胰岛素素对比比证实了了这一一观点点-80-60-40-20020406080100120餐后血糖波餐后血糖波动 (AUC in mg/dL)LP常常规胰胰岛素素Lispro胰胰岛素治素治疗97.5-44.8P=0.0005研究中整体餐后血糖波研究中整体餐后血糖波动Beisswenger,et al.Diabetes Care.2001;24:726-732.012345678A1C(%)Humulin RInsulin lispro胰胰岛素治素治疗7.83 0.867.59 0.90P=NS 胰胰岛素治素
21、治疗组中中HbA1c水平水平Beisswenger,et al.Diabetes Care.2001;24:726-732.-250-200-150-100-50050100150200250300 餐后甲基乙二餐后甲基乙二醛波波动 (M)-300-200-1000100200300 餐后葡萄糖波餐后葡萄糖波动(mg/dL)*r=0.55P=0.0002餐后血糖和甲基乙二餐后血糖和甲基乙二醛波波动Beisswenger,et al.Diabetes Care.2001;24:726-732.*与基线状态相比那格列奈降低那格列奈降低2型糖尿病患者餐后血糖型糖尿病患者餐后血糖减少减少-二二羰基化物
22、水平基化物水平*Following a Sustacal mealBaynes,J and S Thorpe,Diabetes,48,1-9,1999*Thornalley,PJ et al,Biochem.J,375,581-592,2003 早期糖基化早期糖基化产物促使特异性糖基化物促使特异性糖基化终产物物(AGEs)*生成生成*我我们现在用在用LC-MS/MS可以精确可以精确测量量这些些产物物!结 论餐后血糖升高与活性糖基化产物增加 密切相关降低餐后血糖能减少早期糖基化产物及其相关的 AGEsHbA1C不能反映这些变化氧化氧化应激激产物物糖尿病相关的糖尿病相关的组织损伤与氧化与氧化应激的
23、关系激的关系自身氧化糖基化和脂自身氧化糖基化和脂质过氧化能氧化能产生大量的活性氧生大量的活性氧自由基自由基(ROS)过氧化物氧化物超氧化自由基超氧化自由基高活性高活性羟自由基自由基微量金属元素增加反微量金属元素增加反应性性线粒体粒体电子子传递链同同样能能产生超氧化物生超氧化物非糖尿病对照(+,n=78),有并发症的糖尿病(,n=35)和没有并发症的糖尿病(,n=59).随糖尿病进程符号体积相应增加 Non-diabetic,DiabeticwithcomplicationsDiabeticw/ocomplications皮肤胶原中的甲硫氨酸皮肤胶原中的甲硫氨酸亚砜 Yu,Y,etal,Diab
24、etologia,49,2499-2498,2006以以稳定的生物定的生物标记物衡量氧化物衡量氧化应激水平激水平3-硝基酪氨酸的生成硝基酪氨酸的生成评价餐后状价餐后状态血管毒性的功能参数血管毒性的功能参数?血管功能和血管功能和结构构:流速介流速介导的的扩张反反应 FMD 和和颈动脉内膜平脉内膜平均厚度均厚度CIMT 超敏超敏C反反应蛋白蛋白(hsCRP)是一是一项重要的炎症指重要的炎症指标心血管疾病心血管疾病标志物和志物和颈动脉内膜厚度（脉内膜厚度（CIMT）的改善与餐后血糖有效控制一年以上的关系的改善与餐后血糖有效控制一年以上的关系CVD=心血管病;IL-6=白细胞介素-6;CRP=C反应蛋
25、白Esposito K et al.Circulation 2004;110:214-219.PPGmmol/LFPGmmol/LHbA1C%CIMTmm*100IL-6pg/mLCRPmg/LP 0.001P 0.001P=0.13P 0.02P 0.02P 0.04-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50瑞格列奈优降糖糖尿病急性餐后相关的氧化糖尿病急性餐后相关的氧化应激（激（OS）对血管血管组织有直接的毒性作用有直接的毒性作用 2型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平:升高升高与餐后血糖升高相平行与餐后血糖升高相平行与餐后血糖（与餐后血糖（PPG)水平一
26、致，速效胰水平一致，速效胰岛素治素治疗能逆能逆转其水其水平平改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血管功能，降低管功能，降低动脉粥脉粥样硬化硬化标志物水平志物水平 1.Dandona K et al.Lancet 1996;347:444445.2.Leinonen J et al.FEBS Letters 1997;417:150152.3.Rehman A et al.FEBS Letters 1999;448:120122.4.Ceriello A et al.Diabetes Care 2002;25:14391443.2型糖尿病患者持型糖尿病患者持续2
27、4小小时血糖血糖监测与氧化与氧化应激激强度度N=21,Monnier,L,et al,JAMA,295,1681-1687,2006 Monnier,L et al,JAMA,295,1681-1687,2006*Type 2 diabetes(N=21)with continuous monitoring氧化氧化应激与葡萄糖水平波激与葡萄糖水平波动幅度密切相关幅度密切相关MAGE=血糖变动的平均幅度 HbA1C平均血糖 餐后血糖 平均血糖波动幅度8-异前列烷（8-Isoprotanes）0.060.220.55*0.86*p0.05传统的葡萄糖生物学指的葡萄糖生物学指标不能不能反映氧化反映氧
28、化应激水平激水平Monnier,L et al,JAMA,295,1681-1687,2006血糖控制指标Pearson 相关系数糖尿病并糖尿病并发症的症的Brownlee 假假说Brownlee,M,Nature,414,813-820,2001线粒体粒体正常血糖正常血糖ATP高血糖高血糖ROS(过氧化物氧化物)多元醇多元醇通路通路己糖胺通己糖胺通路路蛋白激蛋白激酶 C 通路通路AGE 通通路路影响影响GAPDH的因素的因素GAPDH试验试验餐餐餐餐*-62042416128week-042416128LM bid+二甲双胍餐前胰岛素 lispro 与中效胰岛素预混(MM)(50%lispr
29、o,50%NPL)+二甲双胍甘精胰岛素(qhs)+二甲双胍2 2型糖尿病患者餐后超敏型糖尿病患者餐后超敏型糖尿病患者餐后超敏型糖尿病患者餐后超敏C C反反反反应应蛋白蛋白蛋白蛋白（hsCRPhsCRP）(研究研究研究研究设计设计)315名患者随机后的亚组(n=46)Tan et al,Abstract#0989,Diabetologia,2006*-McDonalds 早餐 脂肪 39 g,碳水化合物78g,蛋白24g,750千卡葡萄糖,胰岛素,和hsCRP于餐后8小时过程中取样第二次第二次试验餐餐过程中葡萄糖和胰程中葡萄糖和胰岛素水平素水平Hrs以下是以下是8小小时过程中各指程中各指标的急性
30、的急性检测结果果P值(表示各治表示各治疗组与与0小小时比比较后的后的变化化）.Tan et al,Abstract#0989,Diabetologia,200601002003004005006007000123468总胰岛素(pM)G+MetMM+Met*p0.05*葡萄糖(mM)024681012140123468*试验餐后餐后Hs-CRP水平水平*0100020003000400050000123468hs-CRP(ng/mL)Hrs G+Met MM+Met以下是以下是8小小时过程中急性程中急性hs-CRP检测结果果P值(表示各治表示各治疗组与与0小小时比比较后的后的变化化）Tan et al,Abstract#0989,Diabetologia,2006*p200 mg/dL FPG 130 mg/dL每月至每季每月至每季度随度随访*是是治治疗胰胰岛素素抵抗抵抗 否否