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1、美国科学家杰弗里霍尔、迈克尔罗斯巴什和迈克尔扬，因在研究生物钟运行的分子机制方面的成就，获得诺贝尔生理学或医学奖生物节律：生命时钟的“滴答”人类心中有两种看似冲突的原始冲动，一种要将事物简化到最基本要素；另一种又要通过这些基本要素摸索出更重要的意义。探究生物钟的奥秘，是前者；而利用生物节律的分子机制改善人类健康，则是后者。生物钟这个词汇，人们其实相当熟悉。这部体内的时钟，可以在一天之中的不同时段，对我们的生理功能进行着非常精准的调节，有助于为日常的生理机能做好准备，但是，它的运作机制却一直成谜。其实早在上世纪六、七十年代，生物学家们已经开始了生物钟相关基因的研究。直到80年代中期，三位美国科学
2、家才打破传统，从果蝇中分离出一种能够控制昼夜节律的基因，以大胆的实验揭开了与生物钟有关基因的产生、运作机制，并于后来30多年里，在这一领域的研究中越钻越深。这项研究成果的最大价值在于，该调控机制也同样适用于人类。而能够从基因变异角度研究哺乳动物的生物节律，亦为后来的科学家们进一步治疗遗传性疾病铺平了道路。对生物钟基因密码的求索，最终为促进人类健康作出了巨大贡献。这一份价值，不管有没有诺贝尔奖，它都在那里。第十章第十章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病cell signal transduction and disease Cellular signal transduction 是
3、指细胞通过位于胞膜或胞内的受体，接受是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体，接受细胞外信号，通过细胞内复杂的级联信号转导，细胞外信号，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。发生相应生物学效应的过程。细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述信号转导系统的组成：信号转导系统的组成：细胞的信号细胞的信号 接受信号的特定受体接受信号的特定受体 受体后信号转导通路受体后信号转导通路 靶蛋白（效应器）靶蛋白（效应器）信号转导系统的作用：信号转导系统的作用：调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。调节细胞增
4、殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。异常：异常：肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及多种遗传性疾病有关。肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及多种遗传性疾病有关。引起或促进疾病发生引起或促进疾病发生研究意义：研究意义：1、阐明疾病的机制、阐明疾病的机制2、开发设计新药、开发设计新药3、发展新的治疗方法、发展新的治疗方法第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述1.化学信号又被称为配体(1igand)，它们包括：可溶性的化学分子，如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质如前列腺素等；细胞的代谢产物，如ATP、活性氧等；进入体内的药物、包括细菌毒素在内的毒
5、物等。气味分子；细胞外基质成分和与基质结合的分子。2.物理刺激或信号：物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(磨擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及与环境应激有关的信号，如热刺激、细胞容积和渗透压改变等。一、细胞信号转导的过程一、细胞信号转导的过程1.细胞受体 受体是指细胞或细胞内一些能与细胞外信号分子相互作用的分子（蛋白质，糖脂等）。（1）膜受体：一般是跨膜糖蛋白，具有膜外区、跨膜区和细胞内区。如G蛋白偶联受体家族等（2）核受体一、细胞信号转导的过程一、细胞信号转导的过程 位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特
6、定的应答反应。如：糖皮质激素受体；性激素受体；甲状腺素受体等。如：糖皮质激素受体；性激素受体；甲状腺素受体等。一、细胞信号转导的过程一、细胞信号转导的过程信息分子信息分子2.2.细胞信号转导的基本过程细胞信号转导的基本过程受体受体细胞膜细胞膜信号转导信号转导生物效应生物效应信号分子信号分子细胞内信号转导细胞内信号转导Transmembrane signal transduction 胞外信息分子与膜受体结胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。调节靶细胞功能的过程。膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导核
7、受体介导的信号转导 信息分子与核受体结信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。合启动靶基因转录的过程。Nuclear receptor-mediated signal transduction 一、细胞信号转导的过程一、细胞信号转导的过程膜受体介导的信号转导通路膜受体介导的信号转导通路1 1、G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体介导的信号转导介导的信号转导途径途径Gs 激活激活ACGi 抑制抑制ACGq 激活激活PLCG12 激活小激活小G 蛋白蛋白RhoGEF 而激活小而激活小G 蛋白蛋白G蛋白蛋白(G protein)G蛋白活性的调节蛋白活性的调节受体受体GGTPGDPGGGDPGGTP效应蛋
8、白效应蛋白受体2受体 M受体Gs Gi腺苷酸环化酶 cAMP PKA 靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶信号转导通路信号转导通路信号转导通路信号转导通路+-（1 1）（2 2）通过通过Gq蛋白，激活蛋白，激活PLC1受体Ang II受体Gq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2释放PKC靶基因 转录靶蛋白磷酸化（3 3）（4 4）G蛋白蛋白-其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径（5 5）激活）激活MAPK家族成员的信号通路家族成员的信号通路（6）PI-3K-PKB通路通路（7）离子通道途径）离子通道途径RPTKRPTKP PGDPGTPER
9、K靶基因靶基因 转录转录(extracellular signal regulated kinase，ERK)Grb2 SosSosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway 2 2、受体酪氨酸蛋白激酶通路、受体酪氨酸蛋白激酶通路3 3、非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径、非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathwayGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarget gene
10、STATSTAT4 4、丝、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体5 5、肿瘤坏死因子（、肿瘤坏死因子（TNFTNF）受体家族）受体家族6 6、离子通道型受体、离子通道型受体Smad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4 Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜细胞膜胞浆胞浆核膜核膜GS（TGF-）2TGF-途径途径（）(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway)核受体介导的信号转导通路核受体介导的信号转导通路v类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族
11、v甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族 Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene Cortisol糖皮质激素受体糖皮质激素受体二、细胞信号转导的调节（一）信号调节（一）信号调节（一）信号调节（一）信号调节（二）受体调节（二）受体调节（二）受体调节（二）受体调节（三）受体后调节（三）受体后调节（三）受体后调节（三）受体后调节1 1、受体数目的调节、受体数目的调节2 2、受体亲和力的调节、受体亲和力的调节1 1、配体和信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性、配体和信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性2 2、配体通过激活受体型蛋白激酶控制
12、信号转导、配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导1 1、通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白活性、通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白活性2 2、通过调控基因表达产生较为缓慢的生物学效应、通过调控基因表达产生较为缓慢的生物学效应第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少 如嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺如嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺（二）病理性或损伤性刺激（二）病理性或损伤性刺激1 1、病原体及其产物的刺激、病原体及其产物的刺激 TollToll样受体样受体2 2、导致
13、细胞损伤的理化刺激如、导致细胞损伤的理化刺激如多环芳烃使小鼠多环芳烃使小鼠k-Rask-Ras突变，突变，GTPGTP酶突变酶突变二、受体异常二、受体异常受体病受体病(receptor disease):因受体的因受体的数量、结构或调节功能数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。细胞中应有的效应所引起的疾病。(Genetic disorders of receptor)（一）（一）遗传性受体病遗传性受体病受体下调受体下调 (down regulation):受体数量减少受体数量减少受体上调受体上调(up regulati
14、on):受体数量增加受体数量增加受体增敏受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活在缺乏配体时自发激活或对正常配体或对正常配体反应性增强反应性增强受体减敏受体减敏(desensitization):靶细胞对配体刺激的反应性减弱靶细胞对配体刺激的反应性减弱雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：原因和机制：AR减少和失活性突变减少和失活性突变AIS可分为：可分为：男性假两性畸形男性假两性畸形特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩 因编码因编码LDL受体的基因突变，使受体的基因突变，使细胞表面细胞表面LDL受体减
15、少或缺失，引起受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia,FH)戈尔茨坦和布朗发现天生动脉硬化的根本原因在于缺少所谓的戈尔茨坦和布朗发现天生动脉硬化的根本原因在于缺少所谓的低低密度脂蛋白受体密度脂蛋白受体，而这种受体是帮助吸收血液中含胆固醇代谢规律，而这种受体是帮助吸收血液中含胆固醇代谢规律，在减少心力衰竭和心脏突发所造成的死亡方面，做出了卓越贡献。由在减少心力衰竭和心脏突发所造成的死亡方面，做出了卓越贡献。由于上述贡献，他和布朗共同获得了于上述贡献，他和布朗共同
16、获得了19851985年的诺贝尔生理学及医学奖金。年的诺贝尔生理学及医学奖金。麦可布朗约瑟夫里欧纳德戈尔茨坦(1)LDL受体的代谢受体的代谢(metabolism of LDL receptor)核核粗粗面面内内质质网网高高尔尔基基体体囊囊泡泡溶溶酶酶体体核核内内体体(2)LDL LDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects)LDLEndoplasmic reticulumGolgiMutation Synthesis Transport Binding Clustering Recyclingcl
17、assI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationI(3)表现表现(manifestations)v常染色体显性遗传常染色体显性遗传vLDL受体减少受体减少v血浆血浆LDL水平升高水平升高v早发动脉粥样硬化早发动脉粥样硬化(familial nephrogenic diabetes insipidus)因遗传性因遗传性ADH 受体受体(V2型型)及受体后信号转导异常引起。及受体后信号转导异常引起。V2R(1)ADH 的信号转导的信号转导(signal transduction of ADH)
18、GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O编码编码V2受体的基因突变受体的基因突变使合成的使合成的ADH受体异常受体异常(2)发病机制发病机制 (mechanism)(3)表现表现(manifestations)v性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传v男性儿童发病男性儿童发病v多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮v血浆血浆ADH水平无降低水平无降低(hormone resistance syndrome)激素合成与分泌正常，因激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病。失而引起的疾病。(thyroid hormone resistance syndr
19、ome)GeneTRECytoplasmmRNAMechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor 编码甲状腺素受体编码甲状腺素受体亚型的基因亚型的基因突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。T3(1)机制机制(mechanism)甲状腺肿大、发育不良、甲状腺肿大、发育不良、智力低下等，血中智力低下等，血中T3和和T4水平水平升高。升高。(2)表现表现(manifestations)2.自体免疫性受体病自体免疫性受体病(Autoimmune receptor disease)因体内产生抗受体的因体
20、内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。自身抗体而引起的疾病。(myasthenia gravis)因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。(1)机制机制 (mechanism)Ach运动神经末梢运动神经末梢 Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 受累横纹肌受累横纹肌稍行活动后即稍行活动后即疲乏无力，休疲乏无力，休息后恢复。息后恢复。(2)表现表现(manifestations)(autoimmune thyroid diseases)因抗因抗TSH(thyroid-stimulating hormo
21、ne)受体的自身抗体引起的受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。甲状腺功能紊乱。刺激型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如如GravesGraves病病阻断型抗体：阻断型抗体：阻断型抗体：阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。致靶细胞功能低下。如桥本病如桥本病自身免疫性甲状腺病TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDA
22、G和和IP3GsGq(1)信号转导信号转导(signal transduction)v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼表现表现(manifestations)v阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)3.3.继发性受体异常继发性受体异常心力衰竭三、三、受体后信号转
23、导通路成分异常受体后信号转导通路成分异常肠肠 腔腔GsCTCT霍乱霍乱(Cholera)cAMP Cl-H2ONa+(1)机制机制 (mechanism)剧烈腹泻，脱水，休克剧烈腹泻，脱水，休克(2)表现表现(manifestations)(Acromegaly and gigantism)肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症生长激素生长激素(GH)分泌的调节分泌的调节GH释放激素释放激素(腺垂体腺垂体GHGH细胞膜细胞膜)Gs(+)cAMPGH分泌分泌(-)生长抑素生长抑素Gi(regulation of growth hormone secretion)编码编码Gs 的基因的基因(GNAS
24、1)突变突变机制机制(mechanism)3040垂体腺瘤垂体腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持续激活持续激活AC活性活性，cAMPGH分泌分泌v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大表现表现(manifestations)(Disorders of multiple signal molecules during diseases)第三节多个环节细胞信第三节多个环节细胞信 号转导障碍与疾病号转导障碍与疾病 一、胰岛素抵抗性糖尿病一、胰岛素抵抗性糖尿病(Non-Insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM)非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 糖尿病是由
25、于胰岛素缺乏以及糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。蛋白质代谢紊乱的综合征。I型糖尿病型糖尿病由于胰岛由于胰岛B B细胞破坏，胰岛素绝对不足。细胞破坏，胰岛素绝对不足。II型糖尿病型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。胞对胰岛素反应性降低。IIIRSPI3K胰岛素作用信号转导胰岛素作用信号转导(signal transduction of insulin)Grb2 胰岛素胰岛素受体受体TPK磷酸化磷酸化在在IRS-1及及IRS-2参与下参与下与与Grb2和和PI3K
26、 结结合合启动下游信号转导启动下游信号转导Insulin pathway(1)(1)胰岛素受体异常胰岛素受体异常v 受体数量减少受体数量减少v 受体与胰岛素的亲和力降低受体与胰岛素的亲和力降低v 受体受体TPK活性降低活性降低机制机制 (mechanism)(insulin receptor disorder)(disorders of postreceptor signaltransduction)v IRS-1/2下调下调v 编码编码PI3K的基因突变的基因突变v 表达生长因子样物质表达生长因子样物质v 表达生长因子受体类表达生长因子受体类v 表达蛋白激酶类表达蛋白激酶类v 表达信息传递分
27、子类表达信息传递分子类v 表达核内蛋白类表达核内蛋白类肿瘤肿瘤 (Tumour)抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失(Signal transduction therapy)以信号转导蛋白为以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治。靶分子对疾病进行防治。作业作业一、名词解释一、名词解释1 1、Transmembrane signal transductionTransmembrane signal transduction2 2
28、、核受体核受体(Nuclear receptor)(Nuclear receptor)3 3、down regulationdown regulation；up regulationup regulation4 4、激素抵抗综合征激素抵抗综合征5 5、受体减敏、受体减敏(desensitization);(desensitization);受体增敏受体增敏(hypersensitivity)(hypersensitivity)6 6、受体病、受体病(receptor disease)(receptor disease)二、问答题二、问答题1 1、简述霍乱发生的机制。、简述霍乱发生的机制。2 2、举例说明受体异常与疾病。、举例说明受体异常与疾病。3 3、试述信号转导通路的异常在肢端肥大症和巨人症发病、试述信号转导通路的异常在肢端肥大症和巨人症发病中的作用。中的作用。Thanks