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1、关于细胞信号转导异常与疾病现在学习的是第1页，共103页第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述 内容提要内容提要细胞信号转导的基本过程和机制细胞信号转导的基本过程和机制细胞信号转导系统的调节细胞信号转导系统的调节现在学习的是第2页，共103页一、细胞信号转导的基本过程和机制一、细胞信号转导的基本过程和机制信号的接收和转导信号的接收和转导受体接收信号受体接收信号细胞内信号转导通路细胞内信号转导通路启动启动细细胞胞受受体体膜受体膜受体核受体核受体典型细胞信号转导过程典型细胞信号转导过程现在学习的是第3页，共103页膜受体膜受体膜受体的成员膜受体的成员G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G
2、-protein-coupled receptor，GPCR）家族）家族酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶（酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族）家族细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族死亡受体家族（如死亡受体家族（如TNFR，Fas等）等）丝丝/苏氨酸蛋白激酶（苏氨酸蛋白激酶（PSTK）型受体（如）型受体（如TGFR）家族）家族离子通道型受体离子通道型受体粘附分子（如钙粘素，整合素）等粘附分子（如钙粘素，整合素）等占受体的大多数占受体的大多数现在学习的是第4页，共103页膜受体的作用膜受体的作用 接收化学信号，感受物理信号接收
3、化学信号，感受物理信号感受细胞之间直接接触所产生的刺激感受细胞之间直接接触所产生的刺激，并激活细胞内的信号转导通路，并激活细胞内的信号转导通路感受细胞与细胞外基质之间直接接触所产生感受细胞与细胞外基质之间直接接触所产生的刺激，并激活细胞内的信号转导通路的刺激，并激活细胞内的信号转导通路现在学习的是第5页，共103页信号转导蛋白及控制信号转导蛋白活性的方式信号转导蛋白及控制信号转导蛋白活性的方式细胞内存在的蛋白质（含受体），通过它们细胞内存在的蛋白质（含受体），通过它们一系列构象、活性的变化完成细胞信号转导一系列构象、活性的变化完成细胞信号转导过程，这些蛋白质称为信号转导蛋白过程，这些蛋白质称为
4、信号转导蛋白信号转导蛋白信号转导蛋白信号转导蛋白有活性和非活性两种形式，控信号转导蛋白有活性和非活性两种形式，控制信号转导蛋白活性的方式制信号转导蛋白活性的方式通过配体调节通过配体调节能与受体等蛋白特异性结合的因能与受体等蛋白特异性结合的因子（信号），称为配体子（信号），称为配体细胞外信号与受细胞外信号与受体结合激活受体体结合激活受体细胞内信使分子能激活细胞内信使分子能激活细胞内受体和蛋白激酶细胞内受体和蛋白激酶现在学习的是第6页，共103页通过通过G G蛋白调节蛋白调节G G蛋白是指能够结合蛋白是指能够结合GTPGTP或或GDPGDP，并，并具有内在具有内在GTPaseGTPase活性的蛋白
5、活性的蛋白与与GTPGTP结合是它们的活性形式，能转导信号结合是它们的活性形式，能转导信号G G蛋白又可分为蛋白又可分为GTPGTP与与GDPGDP结合的非活性形式结合的非活性形式GTPaseGTPase分解分解转为转为关闭信号转导通路关闭信号转导通路单亚基的小单亚基的小G G蛋白蛋白由由、三个亚基组成的三个亚基组成的G G蛋白家族蛋白家族现在学习的是第7页，共103页小小G G蛋白有蛋白有激活的激活的G G蛋白、蛋白、小小G G蛋白蛋白RasRas家族家族RhoRho家族家族由于内在由于内在GTPGTP酶活性低酶活性低正调控因子的鸟苷酸正调控因子的鸟苷酸交换因子交换因子(GEF(GEF）负调
6、控因子负调控因子GTPGTP酶激酶激活蛋白（活蛋白（GAPGAP）受控于受控于多种受体引发的跨膜信号多种受体引发的跨膜信号转导（如能够激活腺苷酸转导（如能够激活腺苷酸环化酶环化酶（ACAC）和多种磷脂酶和多种磷脂酶能介导能介导它们的产物作为细胞内的第二信使它们的产物作为细胞内的第二信使又能激活又能激活下游蛋下游蛋白激酶白激酶跨膜跨膜信号信号转导转导上游上游有信号转导通路中的分子开关之称有信号转导通路中的分子开关之称这是因为这是因为现在学习的是第8页，共103页通过可逆磷酸化调节通过可逆磷酸化调节以丝裂原激活的蛋白激酶（以丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated mitogen-
7、activated protein kinaseprotein kinase，MAPKMAPK）家族为例）家族为例该该家家族族包包括括一些信号在细胞内是通过磷酸化的级联反应来进行的一些信号在细胞内是通过磷酸化的级联反应来进行的来说明来说明细胞外信号调节的蛋白激酶（细胞外信号调节的蛋白激酶（extracellularextracellular-signal regulated kinase-signal regulated kinase，ERKERK）c-jun Nc-jun N端激酶（端激酶（c-jun N-terminal kinasec-jun N-terminal kinase，JNKJ
8、NK）/应激蛋白的蛋白激酶（应激蛋白的蛋白激酶（stress activated stress activated protein kinaseprotein kinase，SAPKSAPK）p38MARKp38MARK现在学习的是第9页，共103页多种细胞外信多种细胞外信号启动的细胞号启动的细胞内信号转导，内信号转导，具有：具有：细胞的生长、分化、细胞的生长、分化、应激及死亡的作用应激及死亡的作用该家族该家族参与参与其中其中ERKERK通路主要被分裂原激活通路主要被分裂原激活调节调节生长因子与受体结合后，能激活小生长因子与受体结合后，能激活小G G蛋白蛋白RasRas，进而激活，进而激活Ra
9、f-MEK-ERKRaf-MEK-ERK通路通路JNK/SAPKJNK/SAPK通路和通路和 p38MARKp38MARK通路能被多种应激通路能被多种应激原、促炎细胞因子、生长因子激活原、促炎细胞因子、生长因子激活例如例如：现在学习的是第10页，共103页信号对靶蛋白的调节信号对靶蛋白的调节细胞转导系统通过对信号的加工整合，最终将信号传给其细胞转导系统通过对信号的加工整合，最终将信号传给其终端，通过对靶分子的作用，导致一系列生物效应，使机终端，通过对靶分子的作用，导致一系列生物效应，使机体得以适应复杂和多变的内外环境。体得以适应复杂和多变的内外环境。信号转导通路对靶蛋白调节的最重信号转导通路对
10、靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性磷酸化调节要的方式是可逆性磷酸化调节激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶（如（如PKAPKA、PKCPKC、MAPKMAPK家族成员等）家族成员等）或磷酸酶或磷酸酶信号转导通路中信号转导通路中各种效应蛋白（如代谢酶、离子通道、离子各种效应蛋白（如代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等）泵、运输蛋白、骨架蛋白等）能通过对能通过对进行进行（接下页）（接下页）现在学习的是第11页，共103页跨膜信号跨膜信号转导通路转导通路可逆的磷酸化修饰可逆的磷酸化修饰它们的活性和功能它们的活性和功能快速调节快速调节导致导致神经兴奋和抑制、肌肉收缩、神经兴奋和抑制、肌肉收缩、离子的转
11、运、代谢变化等离子的转运、代谢变化等通过对通过对转录因子的可逆磷酸化修饰转录因子的可逆磷酸化修饰转录因子的活性转录因子的活性调节调节促进转录因子转入核内与促进转录因子转入核内与DNADNA结合结合例例如如提高转录因子的活性提高转录因子的活性核受体（配体核受体（配体依赖性转录调依赖性转录调节因子）节因子）与配体结合后被激活与配体结合后被激活激活的转录因子可调节基因表达激活的转录因子可调节基因表达进而进而细胞增殖分细胞增殖分化和凋亡等化和凋亡等调节调节现在学习的是第12页，共103页二、细胞信号转导系统的调节二、细胞信号转导系统的调节受体数量的调节受体数量的调节体内配体浓度发生明显而持久变化时，可
12、以改体内配体浓度发生明显而持久变化时，可以改变自身受体或其他受体的数量变自身受体或其他受体的数量使受体数量减少的，称向下调节使受体数量减少的，称向下调节（down-regulationdown-regulation）使受体数量增加的，称为向上使受体数量增加的，称为向上调节（调节（up-regulationup-regulation）受体不断地生成受体不断地生成和降解保持平衡和降解保持平衡生成生成 或降解加快受体数量或降解加快受体数量生成生成 或降解减慢受体数量或降解减慢受体数量现在学习的是第13页，共103页在高浓度受体激动剂在高浓度受体激动剂的长时间作用下，膜的长时间作用下，膜受体被内化可致
13、其数受体被内化可致其数量量 ，使靶细胞对激，使靶细胞对激动剂的敏感性动剂的敏感性膜受体与配体结合后，与配体结合的膜受体会被细膜受体与配体结合后，与配体结合的膜受体会被细胞内化，内化后部分受体降解，剩余的受体可重新胞内化，内化后部分受体降解，剩余的受体可重新回到细胞膜被利用（受体的再循环）回到细胞膜被利用（受体的再循环）配体的异源性调节配体的异源性调节甲状腺素可使肾上腺素甲状腺素可使肾上腺素受体，特别是心肌的受体，特别是心肌的2 2受受体体 （甲亢患者的心肌组织（甲亢患者的心肌组织对对受体激动剂的敏感性受体激动剂的敏感性 出现心悸）出现心悸）例如例如例如例如现在学习的是第14页，共103页受体亲
14、和力的调节受体亲和力的调节受体磷酸化受体磷酸化-脱磷酸化脱磷酸化激活的蛋白激酶可反过来使同种或异种受体激活的蛋白激酶可反过来使同种或异种受体磷酸化，导致受体与配体结合的亲和力磷酸化，导致受体与配体结合的亲和力调节受体亲和力和活性的方式调节受体亲和力和活性的方式能使受体磷酸化的能使受体磷酸化的蛋白激酶分为蛋白激酶分为受体特异性受体特异性受体非特异性受体非特异性G G蛋白偶联受体激酶（蛋白偶联受体激酶（G-protein-coupled G-protein-coupled receptor kinasesreceptor kinases，GRKsGRKs）只能使只能使GPCRGPCR磷酸化磷酸化例
15、如例如PKAPKA和和PKCPKC例如例如能磷酸化含有能磷酸化含有PKAPKA和和PKCPKC作用作用位点的受体位点的受体例如例如接下页接下页现在学习的是第15页，共103页PKCPKC可使表皮生长因子（可使表皮生长因子（EGFEGF）受体第）受体第654654位的苏氨位的苏氨酸残基磷酸化，导致该受体的亲和力酸残基磷酸化，导致该受体的亲和力PKAPKA可使可使G G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCRGPCR）磷酸化）磷酸化受体信号转导的调节是实现内环境稳定的需要受体信号转导的调节是实现内环境稳定的需要给哮喘患者长时间使用异丙肾上腺素，可使支气管平滑肌上的受体减少或给哮喘患者长时间使用异丙肾上
16、腺素，可使支气管平滑肌上的受体减少或与与G G蛋白偶联，造成支气管平滑肌对药物的反应性降低蛋白偶联，造成支气管平滑肌对药物的反应性降低受体调节性变化还与机体对药物的敏感性有关。长时间使用某受体调节性变化还与机体对药物的敏感性有关。长时间使用某种药物可致相应受体下调，使组织细胞对药物不敏感种药物可致相应受体下调，使组织细胞对药物不敏感接上页接上页体内某种激素体内某种激素/配体剧烈变化时配体剧烈变化时,受体的改变可缓冲激素受体的改变可缓冲激素/配体的配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害过度或长时间调节可致受体数量、亲和力或受体后信号转导
17、过程长过度或长时间调节可致受体数量、亲和力或受体后信号转导过程长时间的变化时间的变化 ,使细胞特定配体的反应性减弱或增强，前者称为使细胞特定配体的反应性减弱或增强，前者称为减敏或脱敏，后者称为高敏或超敏减敏或脱敏，后者称为高敏或超敏例如例如现在学习的是第16页，共103页第二节第二节 信号转导异常的原因和机制信号转导异常的原因和机制主要内容主要内容信号转导异常的原因信号转导异常的原因信号转导异常的发生环节信号转导异常的发生环节现在学习的是第17页，共103页一、信号转导异常的原因一、信号转导异常的原因生物因素生物因素TollToll样受体（样受体（Toll like receptorToll
18、like receptor，TLRTLR）的作用）的作用TLRTLR（型膜蛋白）是一类病原体识别相关的受体，多型膜蛋白）是一类病原体识别相关的受体，多种病原体及其产物感染人体后，可通过该受体家族成种病原体及其产物感染人体后，可通过该受体家族成员激活细胞内的信号转导通路，在病原体感染引起的员激活细胞内的信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用。免疫和炎症反应中起重要作用。病原体通过干扰细胞内的信号转导通路导致疾病病原体通过干扰细胞内的信号转导通路导致疾病霍乱毒素（霍乱弧菌外毒素），选择性催化霍乱毒素（霍乱弧菌外毒素），选择性催化GsGs亚基的精氨酸亚基的精氨酸201201核核糖
19、化，使糖化，使GsGs的的GTPGTP酶丧失活性，而使酶丧失活性，而使GsGs处于不可逆性激活状态处于不可逆性激活状态，不断刺激，不断刺激ACAC生成生成 cAMPcAMP大量生成，使小肠上皮细胞膜蛋白构型大量生成，使小肠上皮细胞膜蛋白构型发生改变，大量氯离子和水持续转运入肠腔，引起严重腹泻和发生改变，大量氯离子和水持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。脱水。例如例如现在学习的是第18页，共103页理化因素理化因素化学致癌物的作用化学致癌物的作用例例如如多环芳烃类化合物多环芳烃类化合物-鸟苷酸加合物能诱导小鼠小鸟苷酸加合物能诱导小鼠小G G蛋白蛋白K-K-RasRas基因突变，使基因突变，使Ra
20、sRas的的GTPGTP酶活性酶活性 ，其结果使，其结果使RasRas处于与处于与GTPGTP结合的持续激活状态，激活的结合的持续激活状态，激活的RasRas能通过激活能通过激活Ras-Raf-Ras-Raf-MEK-ERKMEK-ERK通路，导致细胞异常增殖。通路，导致细胞异常增殖。机械力的作用机械力的作用心肌的牵拉刺激和血流切应力对血管的刺激等可通过特定的信号转心肌的牵拉刺激和血流切应力对血管的刺激等可通过特定的信号转导通路激活导通路激活PKCPKC、ERKERK等。心肌肥厚和动脉粥样硬化，也是由于过度或等。心肌肥厚和动脉粥样硬化，也是由于过度或过长的机械刺激，引起细胞损伤所致过长的机械刺
21、激，引起细胞损伤所致例如例如现在学习的是第19页，共103页遗传因素遗传因素遗传因素可使染色体异常和编码信遗传因素可使染色体异常和编码信号转导蛋白的基因突变号转导蛋白的基因突变其其结结果果可可导导致致信号转导蛋白数量信号转导蛋白数量 或或信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变失活性突变失活性突变信号转导蛋白功能减弱或丧失信号转导蛋白功能减弱或丧失受体与配体受体与配体结合障碍结合障碍如促甲状腺激素受体（如促甲状腺激素受体（TSHRTSHR）的失活）的失活性突变可使甲状腺细胞对性突变可使甲状腺细胞对TSHTSH不敏感，不敏感，患者表现为甲状腺功能减退患者表现为甲状腺功能减退酪氨酸蛋白激酶型酪氨酸
22、蛋白激酶型受体（受体（RTKRTK）的酶）的酶活性丧失活性丧失核受体转录调节核受体转录调节功能丧失等功能丧失等如如如如靶细胞对特定靶细胞对特定信号不敏感信号不敏感有些信号转导蛋白突变后有些信号转导蛋白突变后还能抑制或阻断野生型信还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用称为显号转导蛋白的作用称为显性负性作用性负性作用现在学习的是第20页，共103页功能获得性突变功能获得性突变某些信号转导蛋白突变后获得了自发激活和某些信号转导蛋白突变后获得了自发激活和持续性激活能力，称为组成型激活突变持续性激活能力，称为组成型激活突变已在常染色体显性遗传的甲亢患者中发现已在常染色体显性遗传的甲亢患者中发现有有TSH
23、RTSHR的激活型突变，使患者甲状腺细胞的激活型突变，使患者甲状腺细胞释放甲状腺素释放甲状腺素 而出现甲亢而出现甲亢内分泌肿瘤（如垂体肿瘤、肾上腺皮质肿瘤和卵巢内分泌肿瘤（如垂体肿瘤、肾上腺皮质肿瘤和卵巢肿瘤）中有肿瘤）中有GG基因突变，导致基因突变，导致GG亚基因的亚基因的GTPGTP酶活酶活性降低，使性降低，使GG处于持续的激活状态处于持续的激活状态现在学习的是第21页，共103页免疫因素免疫因素受体抗体产生的原因和机制受体抗体产生的原因和机制如如由于基因由于基因突变导致突变导致受体一级结构改变受体一级结构改变 受体具有抗原性受体具有抗原性受体原来隐蔽的抗原成分决定簇暴露受体原来隐蔽的抗原
24、成分决定簇暴露受体蛋白与外来抗原（如感染的病原体）有共同的抗原决受体蛋白与外来抗原（如感染的病原体）有共同的抗原决定簇，使细胞对相应受体产生交叉免疫反应定簇，使细胞对相应受体产生交叉免疫反应遗传因素和环境因素导致机体免疫功能紊乱时遗传因素和环境因素导致机体免疫功能紊乱时将自我当成非自我将自我当成非自我自身受体抗体自身受体抗体产生产生现在学习的是第22页，共103页抗受体抗体的类型抗受体抗体的类型可模拟信号分子或配体的作用可模拟信号分子或配体的作用，激活特定信号转导通路，激活特定信号转导通路刺激型抗体刺激型抗体靶细胞功能亢进靶细胞功能亢进已证实已证实90%90%以上的以上的GravesGrave
25、s患者体内出患者体内出现刺激性促甲状腺激素受体抗体或现刺激性促甲状腺激素受体抗体或甲状腺刺激型抗体（甲状腺刺激型抗体（TSAbTSAb）能模拟能模拟TSHTSH的作用，与甲状腺滤泡细胞膜的作用，与甲状腺滤泡细胞膜上的上的TSHTSH受体结合后，能通过激活的受体结合后，能通过激活的信号转导通路刺激甲状腺滤泡细胞的信号转导通路刺激甲状腺滤泡细胞的功能和生长，造成甲状腺素持续升高功能和生长，造成甲状腺素持续升高,引起甲亢引起甲亢现在学习的是第23页，共103页与受体结合后阻断与受体结合后阻断阻断型抗体阻断型抗体阻断受体与配体的结合阻断受体与配体的结合阻断阻断受体介导的信号转导通路和效应受体介导的信号
26、转导通路和效应细胞功能低下细胞功能低下在在10%10%40%40%桥本病患者体内发现有甲状腺阻断型抗体（桥本病患者体内发现有甲状腺阻断型抗体（TBAb)TBAb)，该抗体能阻断促甲状腺激素（该抗体能阻断促甲状腺激素（TSHTSH）对甲状腺）对甲状腺的兴奋作用，导致甲状腺功能减退的兴奋作用，导致甲状腺功能减退在重症肌无力患者体内也发现有阻断型的抗在重症肌无力患者体内也发现有阻断型的抗N N型乙酰胆碱受型乙酰胆碱受体（体（nAChRnAChR）的抗体。该抗体不仅能阻断运动终板上的）的抗体。该抗体不仅能阻断运动终板上的nAChRnAChR与乙酰胆碱的结合，而且抗体与受体结合后，由于抗原抗体与乙酰胆碱
27、的结合，而且抗体与受体结合后，由于抗原抗体反应还可以导致运动终板结构损伤，终板膜上的反应还可以导致运动终板结构损伤，终板膜上的nAChRnAChR减少减少，结果导致神经肌肉传递功能障碍，轻者仅表现为眼肌收缩功，结果导致神经肌肉传递功能障碍，轻者仅表现为眼肌收缩功能减退，重者可波及全身肌肉，甚至呼吸肌受累而危及生命能减退，重者可波及全身肌肉，甚至呼吸肌受累而危及生命例如例如现在学习的是第24页，共103页内环境因素内环境因素缺血缺血缺氧缺氧炎症炎症创伤创伤内环境紊乱时内环境紊乱时神经、内分泌系神经、内分泌系统过度激活统过度激活某些信号转导通某些信号转导通路过度激活和某路过度激活和某些信号转导障碍
28、些信号转导障碍机体功能机体功能代谢紊乱代谢紊乱严重的严重的疾病的发生发展疾病的发生发展促进促进现在学习的是第25页，共103页二、信号转导异常的发生环节二、信号转导异常的发生环节 目前研究较多的是配体和受体水平改变，随着目前研究较多的是配体和受体水平改变，随着研究进展，正向受体后的过程深入。不同受体介导的研究进展，正向受体后的过程深入。不同受体介导的信号转导通路间并不是互不相干的，而是存在交互通信号转导通路间并不是互不相干的，而是存在交互通话（话（cross-talkcross-talk）和作用）和作用 某种信号蛋白的功能丧失后，如它的作用能某种信号蛋白的功能丧失后，如它的作用能由别的相关信号
29、蛋白来取代，或者功能相近的信由别的相关信号蛋白来取代，或者功能相近的信号转导途径间发生了功能上的互补，则不会影响号转导途径间发生了功能上的互补，则不会影响细胞的功能代谢。细胞的功能代谢。并非所有的信号转导蛋白异常均导致疾病。单个并非所有的信号转导蛋白异常均导致疾病。单个环节或单个信号转导分子的异常多见于遗传病。而一环节或单个信号转导分子的异常多见于遗传病。而一些多基因疾病，如肿瘤已证明有多种信号转导蛋白和些多基因疾病，如肿瘤已证明有多种信号转导蛋白和多环节的异常。多环节的异常。现在学习的是第26页，共103页 第三节第三节 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病主要内容主要内容受体、信号
30、转导障碍与疾病受体、信号转导障碍与疾病受体、信号转导过度与疾病受体、信号转导过度与疾病多环节的信号转导异常与疾病多环节的信号转导异常与疾病现在学习的是第27页，共103页 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia(familial hypercholesterolemia，FH)FH)是是2020世纪世纪7070年代初由年代初由BrownBrown和和GoldsteinGoldstein报道的第一个受体病。该病是报道的第一个受体病。该病是由于低密度脂蛋白（由于低密度脂蛋白（LDLLDL）受体缺陷所致。此后随着研究的进展，越来越多的）受体缺
31、陷所致。此后随着研究的进展，越来越多的受体和信号转导蛋白异常与疾病的关系得到阐明。受体和信号转导蛋白异常与疾病的关系得到阐明。现在学习的是第28页，共103页一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量受体数量亲和力亲和力受体阻断型抗体的作用受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺乏受体功能所需的协同因子或辅助因子缺乏受体功能缺陷受体功能缺陷受体信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等）受体信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等）特定信号转导过程特定信号转导过程 或中断或中断若细胞不能启用另外的信号转导通路来代偿若细胞不能启用另外的信号转导通路来代偿靶细胞对该信号靶细胞对该信号敏感性敏感性 或丧失
32、或丧失疾病疾病现在学习的是第29页，共103页雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄性激素受体（雄性激素受体（ARAR）是核受体的一种。作为配体依赖性的转录调节因）是核受体的一种。作为配体依赖性的转录调节因子，子，ARAR与雄性激素结合后，在核内与靶基因中特定与雄性激素结合后，在核内与靶基因中特定DNADNA序列序列-雄激素雄激素反应元件结合，通过调节基因表达产生生物效应反应元件结合，通过调节基因表达产生生物效应ARAR的减少和失活性突变可致雄激素不敏感综合征（的减少和失活性突变可致雄激素不敏感综合征（androgen androgen insensitivity synd
33、romeinsensitivity syndrome，AISAIS）AISAIS的分类的分类男性假两性遗传男性假两性遗传 表现为程度不等的性分化发育障碍，最严重的为睾丸女性化综合症表现为程度不等的性分化发育障碍，最严重的为睾丸女性化综合症，即患者染色体核型为，即患者染色体核型为XYXY，有睾丸，但外生殖器表现不同程度的女，有睾丸，但外生殖器表现不同程度的女性化。较轻的男性患者有不同程度的尿道下裂和阴茎短小性化。较轻的男性患者有不同程度的尿道下裂和阴茎短小特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩（延髓脊髓性肌萎缩（spinal and bulbar muscular atroph
34、yspinal and bulbar muscular atrophy，SBMASBMA）是一种运动神经元变性疾病，表现为进行性的延髓及脊髓性的肌无力是一种运动神经元变性疾病，表现为进行性的延髓及脊髓性的肌无力及肌萎缩。本病患者均为男性，除了肌萎缩外，近及肌萎缩。本病患者均为男性，除了肌萎缩外，近50%50%的患者尚有乳房女性化及的患者尚有乳房女性化及生育能力低下表现生育能力低下表现现在学习的是第30页，共103页胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素受体（胰岛素受体（insulin receptorinsulin receptor，IRIR）促进葡萄糖转运蛋白促进
35、葡萄糖转运蛋白4 4（GLUT4GLUT4）转位到膜上，从而增加外周组织摄取）转位到膜上，从而增加外周组织摄取葡萄糖的能力葡萄糖的能力为酪氨酸蛋白激酶（为酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinaseprotein tyrosine kinase，PTKPTK）型受体）型受体胰岛素与胰岛素与IRIR结合结合受体的受体的PTKPTK激活激活PTKPTK通过胰岛素受体底物（通过胰岛素受体底物（IRSIRS）PI-3KPI-3KRas-Raf-MEK-ERKRas-Raf-MEK-ERK激活激活使无活性的糖原合酶转为激活的形式，增加糖原的合成使无活性的糖原合酶转为激活的形式，增加糖原
36、的合成使基因表达增强，蛋白质合成增加、促进细胞增殖使基因表达增强，蛋白质合成增加、促进细胞增殖现在学习的是第31页，共103页遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病包括遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病包括LeprechaunismLeprechaunism综合征综合征Rabson-MendenhallRabson-Mendenhall综合征综合征A A型胰岛素抵抗症型胰岛素抵抗症一般有家族史一般有家族史临床表现临床表现有严重高血糖有严重高血糖高胰岛素血症高胰岛素血症多伴有黑色素棘皮及多毛症，面容丑陋多伴有黑色素棘皮及多毛症，面容丑陋该病患者约该病患者约5050多种胰岛素受体多种胰岛素受体的基因突变，呈明显的异质
37、性的基因突变，呈明显的异质性，以点突变为主，分布于受体，以点突变为主，分布于受体的胞外区和的胞外区和PTKPTK区区基因改变特点基因改变特点现在学习的是第32页，共103页二、受体、信号转导过度激活与疾病二、受体、信号转导过度激活与疾病 某些信号转导蛋白的过度表达某些信号转导蛋白的过度表达基因突变使某一信号蛋白成为异常的不受控制的激活状态基因突变使某一信号蛋白成为异常的不受控制的激活状态某种抗受体抗体能够持续刺激受体某种抗受体抗体能够持续刺激受体细胞内特定信号转导通路过度激活细胞内特定信号转导通路过度激活细胞增殖、分化、凋亡或功能代谢的异常细胞增殖、分化、凋亡或功能代谢的异常 现在学习的是第3
38、3页，共103页生长激素（生长激素（GHGH）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体生长。生长。GHGH的分泌受丘脑下部的分泌受丘脑下部GHGH释放激素（释放激素（GHRHGHRH）和生长抑素的调）和生长抑素的调节，节，GHRHGHRH与垂体细胞上的受体结合后经激活与垂体细胞上的受体结合后经激活GsGs，导致，导致ACAC活性升活性升高和高和cAMPcAMP积聚，促进腺垂体分泌积聚，促进腺垂体分泌GHGH。在分泌。在分泌GHGH过多的垂体腺瘤过多的垂体腺瘤中，有中，有30%40%30%40%是由于编码是由于编码GsGs的基因点突变，其特征是的基因点突
39、变，其特征是GsGs的的精氨酸精氨酸201201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酰胺为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227227为精氨为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTPGTP酶活性，使酶活性，使GsGs处于持处于持续激活状态续激活状态ACAC活性升高，活性升高，cAMPcAMP含量增加，垂体细胞生长和分泌含量增加，垂体细胞生长和分泌活跃。故在这些垂体腺瘤中信号转导障碍的关键环节是活跃。故在这些垂体腺瘤中信号转导障碍的关键环节是GsGs过度激活导致的过度激活导致的GHRHGHRH和生长抑素对和生长抑素对GHGH分泌调节失衡。分泌调节失衡。GHGH分泌
40、增分泌增多可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引多可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。起巨人症。现在学习的是第34页，共103页三、多个环节的信号转导异常与疾病三、多个环节的信号转导异常与疾病与单基因遗传病不同，一些疾病存在多个环节的信号转导异常与单基因遗传病不同，一些疾病存在多个环节的信号转导异常例如例如肿瘤肿瘤晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞获得了转移性。变化，使肿瘤细胞获得了转移性。肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤的早期主要是
41、与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。这里只讨论导这里只讨论导致肿瘤细胞过致肿瘤细胞过度增殖的信号度增殖的信号转导转导促进细胞增殖的信号转导增强促进细胞增殖的信号转导增强生长因子生长因子产生增多产生增多多种肿瘤组织能分泌生长因子，如转化生长因子多种肿瘤组织能分泌生长因子，如转化生长因子（TGFTGF）、血小板衍生）、血小板衍生性生长因子（性生长因子（PDGFPDGF）、成纤维细胞
42、生长因子（）、成纤维细胞生长因子（FGFFGF）等。而肿瘤细胞通常）等。而肿瘤细胞通常具有上述生长因子的受体。因此肿瘤细胞可通过自分泌机制导致自身的具有上述生长因子的受体。因此肿瘤细胞可通过自分泌机制导致自身的增殖。增殖。现在学习的是第35页，共103页受体的改变受体的改变某些生长因子受体表达异常某些生长因子受体表达异常实验表明，恶性肿瘤常伴有某些生长因子受体表达的实验表明，恶性肿瘤常伴有某些生长因子受体表达的异常异常 ，而且表达量与肿瘤的生长速度密切相关。，而且表达量与肿瘤的生长速度密切相关。酪氨酸蛋白激酶受体（酪氨酸蛋白激酶受体（RTKRTK）是多种生长因子受）是多种生长因子受体以及与其有
43、同源性的癌基因产物体以及与其有同源性的癌基因产物在细胞的生长、分化、代谢及有机体的生长发育中发挥重要作用在细胞的生长、分化、代谢及有机体的生长发育中发挥重要作用RTKRTK与生长因子结合后，可发生二聚化及受体间的交叉磷酸化，导致胞内区的与生长因子结合后，可发生二聚化及受体间的交叉磷酸化，导致胞内区的PTKPTK激活。激活激活。激活的受体通过其接头蛋白（的受体通过其接头蛋白（adapteradapter）启动多条信号转导通路，如）启动多条信号转导通路，如PLC-DAG-PKCPLC-DAG-PKC通通路、路、PI-3K-PKBPI-3K-PKB通路、通路、Ras-Raf-MEK-ERKRas-R
44、af-MEK-ERK通路等促进基因表达和细胞周期的运行，导致通路等促进基因表达和细胞周期的运行，导致细胞的增生细胞的增生已在多种人的肿瘤细胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌中发现有编码表皮生已在多种人的肿瘤细胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌中发现有编码表皮生长因子受体（长因子受体（EGFREGFR）的原癌基因）的原癌基因c-erb-Bc-erb-B的扩增及的扩增及EGFREGFR的过度表达。的过度表达。EGFREGFR既是表皮生长因既是表皮生长因子（子（EGFEGF）的受体，也是）的受体，也是TGFTGF受体。受体。EGFREGFR增多使肿瘤细胞对增多使肿瘤细胞对TGFTGF
45、和和EGFEGF的反应性增强的反应性增强，促进增殖效应更为明显。神经胶质细胞瘤中神经生长因子受体（，促进增殖效应更为明显。神经胶质细胞瘤中神经生长因子受体（NGFRNGFR）明显增多）明显增多，人多发性骨髓瘤细胞及成人，人多发性骨髓瘤细胞及成人T T细胞白血病（细胞白血病（ATLATL）细胞膜上的）细胞膜上的IL-2IL-2受体及受体及IL-6IL-6受体表达异常受体表达异常增高增高现在学习的是第36页，共103页 此外，已在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤组此外，已在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤组织中证实有血管内皮细胞生长因子（织中证实有血管内皮细胞生长因子（VEGF
46、VEGF）受体、）受体、FGFFGF受体以受体以及及PDGFPDGF受体的高表达。这些生长因子受体能介导相应生长因子受体的高表达。这些生长因子受体能介导相应生长因子促进血管生成的作用，在肿瘤的进展过程中也起着重要作用促进血管生成的作用，在肿瘤的进展过程中也起着重要作用突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活已在多种肿瘤组织中证实有已在多种肿瘤组织中证实有PTKPTK的组成型激活突变。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌的组成型激活突变。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中发现一种缺失了中发现一种缺失了N N端配体结合区的头部截断的端配体结合区的头部截断的EGFREGFR，这种受体处于配体非依赖性，这种受体处于配体非
47、依赖性的持续激活状态，能持续刺激细胞的增殖转化的持续激活状态，能持续刺激细胞的增殖转化细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变在人类肿瘤中发现频率最高的突变是小在人类肿瘤中发现频率最高的突变是小G G蛋白蛋白RasRas的的1212位甘氨酸、位甘氨酸、1313位甘氨酸位甘氨酸或或6161位谷氨酰胺为其它氨基酸残基所取代。导致位谷氨酰胺为其它氨基酸残基所取代。导致RasRas自身自身GTPGTP酶活性下降，而且酶活性下降，而且能抵抗能抵抗GTPaseGTPase活化蛋白（活化蛋白（GTPase activating proteinGTPase activating protein，GAP
48、GAP）的作用，使）的作用，使RasGTP RasGTP 不能转变成不能转变成RasGDPRasGDP而始终处于而始终处于GTPGTP结合的活性状态，造成结合的活性状态，造成Ras-Raf-Ras-Raf-MEK-ERKMEK-ERK通道的过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生通道的过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生现在学习的是第37页，共103页在肿瘤组织中还发现有某些编码蛋白激酶的癌基因在肿瘤组织中还发现有某些编码蛋白激酶的癌基因（如（如srcsrc癌基因）的表达增加，癌基因）的表达增加，srcsrc的产物具有较高的的产物具有较高的PTKPTK活性，可催化下游信号转导蛋白的
49、酪氨酸残基磷活性，可催化下游信号转导蛋白的酪氨酸残基磷酸化，促进细胞异常增殖酸化，促进细胞异常增殖抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱细胞癌变过程不仅可由促进细胞增殖的信号转导通路过强细胞癌变过程不仅可由促进细胞增殖的信号转导通路过强所致，还可能是生长抑制因子受体减少、丧失以及受体后所致，还可能是生长抑制因子受体减少、丧失以及受体后的信号转导通路异常，使细胞的生长负调控减弱或丧失的信号转导通路异常，使细胞的生长负调控减弱或丧失转化生长因子转化生长因子（TGFTGF）对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及）对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用，激活凋亡的作用，TGFTGF受体（受体（
50、TRTR）是具有丝）是具有丝/苏氨酸蛋白苏氨酸蛋白激酶（激酶（PSTKPSTK）活性的受体，分为）活性的受体，分为型和型和型型现在学习的是第38页，共103页现已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中现已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有有TGFTGF型受体（型受体（TRTR）的突变，并在多种肿瘤中）的突变，并在多种肿瘤中证实有证实有Smad4Smad4的失活、突变或缺失的失活、突变或缺失型受体与配体结合后，与型受体与配体结合后，与型受体形成寡聚糖，并使型受体形成寡聚糖，并使型受型受体磷酸化，激活的体磷酸化，激活的型受体能使型受体能使SmadSmad蛋白家族的丝蛋白家族的丝/苏氨