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1、第十章第十章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导(cell signal transduction)细胞通过位于胞膜或胞内的受体，接受细胞外信号，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。第一节第一节 细胞信号转导的概述细胞信号转导的概述细胞信号转导系统由细胞信号、接收信号的受体或类似于受体的物质、细胞内信号转导通路及细胞内的效应器组成。（一）细胞信号种类（一）细胞信号种类 细胞所接受的信号既可以是物理信号（光、热、电流），细胞所接受的信号既可以是物理信号（光、热、电流），也可是化学信号以及胞间和胞外基质间的接触；也
2、可是化学信号以及胞间和胞外基质间的接触；在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号，在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号，即即配体配体（ligandligand）。）。1.1.可溶化学分子：可溶化学分子：激素、递质、生长因子、细胞因子激素、递质、生长因子、细胞因子 2.2.气体分子：气体分子：NONO、COCO、活性氧、活性氧(ROS)(ROS)和和H H2 2S S 3.3.胞外基质、膜结合分子：胞外基质、膜结合分子：粘附分子粘附分子 纤维连接蛋白（纤维连接蛋白（FnFn）、层粘蛋白（）、层粘蛋白（LmLm）、胶原蛋白（）、胶原蛋白（CollColl）一、细胞信号转导的过程
3、一、细胞信号转导的过程2.细胞信号转导的基本过程（三）常见的细胞信号转导通路（三）常见的细胞信号转导通路1.G G蛋白偶联蛋白偶联型受体型受体介导介导的信号转导的信号转导途径途径 G蛋白概念：指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族Gs 激活激活ACGi 抑制抑制ACGq/11 激活激活PLCG12/13 激活小激活小G蛋白蛋白q三三聚体聚体G G蛋白蛋白q单单亚基小亚基小G G蛋白蛋白Ras家族：主要参与细胞生长分化及应激反应家族：主要参与细胞生长分化及应激反应Rho家族家族：主要调节细胞黏附、骨架运动、变形：主要调节细胞黏附、骨架运动、变形Rab家族：参与细胞膜泡运转家族：参与细胞膜泡运转
4、G G蛋白分类蛋白分类2.受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导 4.核受体介导的信号转导途径糖皮质受体（一）信号调节1.配体与信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性2.配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导二、细胞信号转导的调节二、细胞信号转导的调节（二）受体调节（二）受体调节1.1.受体数量的调节受体数量的调节 受体上调：受体数量增多受体上调：受体数量增多受体下调：受体数量减少受体下调：受体数量减少 机制：机制：受体合成速度和受体合成速度和/或分解速度变化或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露受体的位移或活性部位的暴露 通过可逆性的磷酸
5、化调节通过可逆性的磷酸化调节 快速快速 如如:PKA:PKA通过磷酸化使糖原磷酸化酶激酶激活，通过磷酸化使糖原磷酸化酶激酶激活，糖原合成酶失活糖原合成酶失活.通过调控基因表达调节通过调控基因表达调节 慢速慢速 转录因子调节表达的产物中，有些也是转录因转录因子调节表达的产物中，有些也是转录因子，它们可进一步调节基因表达。子，它们可进一步调节基因表达。（三）受体后调节（三）受体后调节第二节第二节 信号转导异常的机制信号转导异常的机制 （一）体内细胞信号异常（一）体内细胞信号异常 配体减少、拮抗配体减少、拮抗不能充分激活通路不能充分激活通路 配体过多配体过多功能过度功能过度一、信号异常一、信号异常（
6、二）体外细胞信号异常（二）体外细胞信号异常1.1.生物损伤性性刺激生物损伤性性刺激 通过通过TollToll样受体介导样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用在病原体感染和炎症反应中起重要作用TLR(Toll-like Receptor)TLR(Toll-like Receptor)果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLRTLR：19941994年，年，MomuriaMomuria等发现在哺乳动物有一种与果等发现在哺乳动物有一种与果蝇蝇TollToll蛋白相似的蛋白。能激活蛋白相似的蛋白。能激活NF-NF-BB。跨膜受体跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞外
7、部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与胞内部分：与IL-1IL-1受体胞内结构相似受体胞内结构相似,称称 为为 TLR TLR结构域结构域2.2.理化损伤性刺激理化损伤性刺激环境中的化学物质、创伤、缺氧、紫外线、自由基、环境中的化学物质、创伤、缺氧、紫外线、自由基、渗透压改变。渗透压改变。通过受体启动信号转导（通过受体启动信号转导（MAPK/ERKMAPK/ERK通路），导致基通路），导致基因表达和蛋白质水平的变化因表达和蛋白质水平的变化。家族性高胆固醇血症（FH）LDL受体合成障碍LDL受体转运障碍LDL受体与配体结合障碍LDL受体内吞缺陷雄激素抵抗征 雄激素受体AR数目减少或功能低下 2.
8、受体结构异常引发的疾病基因突变基因突变受体受体 功能异常功能异常失活性失活性激活性激活性（二）自身免疫性受体病（二）自身免疫性受体病概念：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病刺激性TSH受体抗体甲亢（Graves病）抑制性TSH受体抗体甲减（桥本病）自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病（三）继发性受体异常（三）继发性受体异常许多疾病过程中，可因配体的含量、PH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，有的是代偿性调节。霍乱霍乱是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。霍乱弧菌通过分泌毒性极强的霍乱毒素干扰细胞内信号转导过程。霍乱毒素选择性催化
9、Gs亚基的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，小肠上皮细胞内Cl-、Na+和水持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水。V2RGsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O集合管管腔膜集合管管腔膜第三节 细胞信号转导异常与疾病一、家族性尿崩症尿崩症的发生至少可由尿崩症的发生至少可由ADHADH作用的三个环节异常导致：作用的三个环节异常导致：ADHADH分泌减少分泌减少 中枢性尿崩症中枢性尿崩症 ADH-VADH-V2 2受体变异受体变异 肾小
10、管上皮细胞水通道蛋白（肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQPAQP2 2）异常异常集合管上皮细胞对集合管上皮细胞对ADHADH的反应性降低的反应性降低家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症 垂体腺瘤垂体腺瘤下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑 GsGsGsGs生长抑素生长抑素生长抑素生长抑素GiGiGiGi 编码编码编码编码GsGsGsGs的基因点突变的基因点突变的基因点突变的基因点突变 Gs Gs Gs Gs的的的的GTPGTPGTPGTP酶活性降低酶活性降低酶活性降低酶活性降低 GsGsGsGs持续激活状态持续激活状态持续激活状态持续激活状态 （腺垂体）（腺垂体）（腺垂体）（腺
11、垂体）GHRH AC cAMP GH GHRH AC cAMP GH GHRH AC cAMP GH GHRH AC cAMP GH 骨骼生长过度骨骼生长过度骨骼生长过度骨骼生长过度 (-)(-)(-)(-)巨人症巨人症巨人症巨人症 肢端肥大症肢端肥大症肢端肥大症肢端肥大症 （儿童）（儿童）（儿童）（儿童）（成人）（成人）（成人）（成人）三三 肿瘤肿瘤肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征肿瘤晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞获得了转
12、移性近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。(一一)、促细胞增殖的信号转导过强、促细胞增殖的信号转导过强 1.1.表达生长因子样物质。表达生长因子样物质。2.2.表达生长因子受体类蛋白。表达生长因子受体类蛋白。3.3.表达蛋白激酶类物质。表达蛋白激酶类物质。4.4.表达信号转导分子类蛋白。表达信号转导分子类蛋白。5.5.表达核内蛋白类物质表达核内蛋白类物质 (二二)、抑制细胞增殖的信号转导过弱、抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失生长抑制因子受体减少、丧失第四节 细胞信号转导调控与疾病防治的病理生理基础临床已经试用了“信号转导疗法”例如，多种受体的激动剂和拮抗剂，离子通道的阻滞剂，蛋白激酶的抑制剂等。