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1、对氨基苯甲酸和酰苯胺类局麻药的分析成 员：黄桂勇 曾娟 张妙源汇报人：黄桂勇中山大学新华学院 黄桂勇CONTENTS目录局麻药基本信息鉴别试验含量测定特殊杂质与检查中山大学新华学院 黄桂勇局麻药基本信息麻醉药物分类药理作用结构特征代表药物中山大学新华学院 黄桂勇12局部麻醉药全身麻醉药（1）吸入麻醉药（2）静脉麻醉药（3）复合型麻醉药麻醉药物分类（1）对氨基苯甲酸酯类（2）酰胺类中山大学新华学院 黄桂勇麻醉药的历史外科手术的发展1最早的麻醉药“笑气”一氧化二氮（nitrous oxide），化学式N2O。在室温下稳定，有轻微麻醉作用，并能致人发笑。2第一次公开麻醉手术1846.10.16 by
2、 W.T.G.Morton and C.T.Jackson3世界上第一种局部麻醉药1860年Niemann从古柯叶中提取得到可卡因1884年作为局麻药正式应用于临床Willstatter确定其结构并获1915Nobel4中山大学新华学院 黄桂勇 作用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导使局部的感觉丧失，而不影响意识的一类药物。1.局部麻醉药定义 静息电位冲动到达Na+内流去极化动作电位传导2.正常冲动形成 穿入胞膜，稳定细胞膜，降低细胞膜对Na+的通透性，阻断Na+通道，阻滞Na+内流，阻止神经细胞动作电位的产生而抑制冲动、传导。3.局麻药的作用机制（1）局部麻醉作用 与体液pH值、
3、血管收缩情况、剂量与剂型及体位与比重有关（2）抗心律失常作用 例如利多卡因是临床常用的抗心律失常药，可用于治疗强心苷引起的严重室性心动过速和心室纤颤。4.局麻药的药理作用药理作用中山大学新华学院 黄桂勇结构特征1.对氨基苯甲酸酯类2.酰苯胺类中山大学新华学院 黄桂勇代表药物1.对氨基苯甲酸酯类盐酸普鲁卡因2.酰苯胺类盐酸利多卡因 盐酸普鲁卡因胺与盐酸普鲁卡因的化学结构仅存在羧酸酯与酰胺的差异,化学性质与本类药物很相似,因此一并讨论。而盐酸丁卡因芳伯氨基上的1个氢被正丁基取代，其余均有芳伯氨基。中山大学新华学院 黄桂勇1.对氨基苯甲酸酯类2.酰胺类其他药物中山大学新华学院 黄桂勇其他药物中山大学
4、新华学院 黄桂勇鉴别试验重氮化偶合金属离子水解特性衍生物测熔点理化性质吸收光谱中山大学新华学院 黄桂勇理化性质（1）芳伯氨基特性（苯环相连的氮上有两个氢）重氮化-偶合反应鉴别（酰苯胺类可水解出芳伯氨基）Schiff碱反应、易氧化变色等亚硝酸钠滴定法测定含量（2）酯键的水解特性（3）弱碱性脂烃胺侧链具有碱性、可以成盐可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应非水溶剂法进行滴定（4）重金属离子反应特性（基于酰胺键）与铜离子或钴离子络合，生成有色的配合物沉淀，该沉淀可溶于有机溶剂而呈色。（5）吸收光谱特性（IR、UV）和其他特性基于苯环和相应的取代基与脂烃胺侧链中山大学新华学院 黄桂勇重氮化偶合芳香第一胺反应
5、原理：分子结构中具有芳伯胺基或潜在芳伯胺基的药物，均可发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。在酸性溶液中与亚硝酸钠作用，生成重氮盐；再与碱性-萘酚偶合，产生红色偶氮化合物（同时用于鉴别与含量测定）适用药物：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺不适用药物：盐酸丁卡因中山大学新华学院 黄桂勇 不具有芳伯氨基，但含有芳仲氨基，在酸性溶液中同样能与亚硝酸钠反应，生成乳白色的N-亚硝基化合物沉淀。用以区别于有伯胺基团药物盐酸丁卡因的鉴别非重氮化偶合中山大学新华学院 黄桂勇金属离子1.盐酸利多卡因（酰胺类基于芳酰胺和脂肪胺，专属性更强）（1）与铜离子反应 盐酸
6、利多卡因+硫酸铜 蓝紫色黄色（2）与钴离子反应 在酸性溶液中与氯化钴试液反应，生成亮绿色细小钴盐沉淀。（3）与汞离子的反应（区别）盐酸利多卡因+Hg（NO3）2黄色 对氨基苯甲酸酯类+Hg（NO3）2红色/橙黄色碳酸钠氯仿硝酸硝酸中山大学新华学院 黄桂勇金属离子2.盐酸普鲁卡因胺（专属性更强，但是同样要记得它的重氮化耦合）羟肟酸铁盐反应 盐酸普鲁卡胺+浓H2O2羟肟酸羟肟酸铁(紫红色暗棕色棕黑色)FeCl3中山大学新华学院 黄桂勇水解特性1.盐酸普鲁卡因（对氨基苯甲酸酯类）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀（普鲁卡因）；加热，变为油状物（普鲁卡因）；继
7、续加热，产生的蒸气（挥发性的二乙氨基乙醇），能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。中山大学新华学院 黄桂勇水解特性2.苯佐卡因（对氨基苯甲酸酯类）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。酰胺类水解比较困难，可在酸碱的条件下加热而加速反应，但是仍旧比酯类的要慢很多，而且酰胺类的局麻药取代基的空间位阻比较大，更难水解。中山大学新华学院 黄桂勇衍生物测熔点1.盐酸丁卡因（芳伯氨基上的1个氢被正丁基取代）取本品约0.1g，加5%醋酸钠试液10ml溶解后。加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出
8、白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥后，熔点为131 现国内外药典军用这种方法鉴别盐酸丁卡因2.盐酸丁卡因的另外一个反应（非重氮化偶合）在酸性溶液中同样能与亚硝酸钠反应，生成乳白色的N-亚硝基化合物沉淀。中山大学新华学院 黄桂勇吸收光谱特性1.紫外吸收光谱 由于含有苯环（通性），因此具有紫外吸收，所以也很常用。ChP2015则此法鉴别盐酸布比卡因、盐酸普鲁卡因胺片与注射液。Ex：盐酸布比卡因【鉴别】取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.
9、430.48。2.红外吸收光谱（不讲）中山大学新华学院 黄桂勇含量测定容量法光谱法色谱法中山大学新华学院 黄桂勇含量测定含量含量测定定法法亚硝酸盐滴定法亚硝酸盐滴定法非水溶液滴定法非水溶液滴定法光谱法光谱法紫外分光光度法紫外分光光度法色谱法色谱法高效液相色谱高效液相色谱容量分析法容量分析法中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法1.亚硝酸钠滴定法（比较重要）（1）具游离芳伯氨基的药物（盐酸普鲁卡因）可用本法直接测定。（2）具潜在芳伯氨基的药物，如酰胺基药物（盐酸利多卡因、对乙酰氨基酚 等）经水解成芳伯氨基化合物（3）芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。中山大学新华学院 黄桂勇容量
10、分析法2.测定的主要条件（1）加入适量KBr加快反应速率（2）加过量盐酸加速反应（3）反应温度 室温条件下滴定 1030（4）滴定方式与控制（先快后慢）滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时，方改为慢速滴定 3.指示终点的方法中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法2.测定的主要条件（1）加入适量KBr加快反应速率（KBr 为催化剂）在盐酸存在下，重氮化反应的机理为中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法2.测定的主要条件（1）加入适量KBr加快反应速率（KBr 为催化剂）K1：K2：因为K1 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速率中山大学新
11、华学院 黄桂勇容量分析法2.测定的主要条件（2）加过量盐酸加速反应 在在不同酸中重氮化反应的速度为：不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHBrHCl HCl H2SO4 H2SO4 HNO3HNO3中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法2.测定的主要条件（2）加过量盐酸加速反应 重氮化反应速度加快；重氮盐在酸性溶液中稳定；防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果酸度太大，会阻碍芳伯氨基的游离；盐酸太浓还会致使亚硝酸分解。药物：盐酸(摩尔比)=1：(2.56)中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法3.指示终点的方法 永停滴定法 ChP2015、BP 电位法 USP 外指示剂法、内指示剂法 碘化钾淀粉糊剂或试
12、纸 2NaNO2+2KI+4HCl2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O 中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法4.滴定法永停滴定法中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法 盐酸丁卡因的水溶液显酸性，在反应体系中加入适量乙醇和盐酸，用氢氧化钠滴定液滴定，电位法指示滴定终点。补充：盐酸丁卡因的酸碱滴定法中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法2.非水溶液滴定法（脂烃胺侧链显弱碱性）非水碱量法通常是以冰醋酸、醋酐为溶剂，高氯酸为滴定液。测定弱碱性药物及其盐类的分析方法 适用于：盐酸布比卡因中山大学新华学院 黄桂勇特殊杂质与检查对氨基苯甲酸2,6-二甲基苯胺光学纯度中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法1.对氨基
13、苯甲酸（杂质）含有酯键，可发生水解反应。水解生成对氨基苯甲酸，贮藏不当则会进一步脱羧转化成苯胺，苯胺继而被氧化成有色物质一般采用：HPLC法、薄层色谱法适用药物：盐酸普鲁卡因原料药及其注射液（对氨基苯甲酸、HPLC）盐酸丁卡因（对丁氨基苯甲酸、薄层色谱）中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法2.酰苯胺类局麻药的2,6-二甲基苯胺（杂质）一般采用：HPLC法适用药物：盐酸利多卡因及其注射液、盐酸罗哌卡因及其注射液、中山大学新华学院 黄桂勇容量分析法3.光学纯度（杂质）一般采用：CE法，毛细管电泳(capillary electrophoresis,CE)适用药物：盐酸罗哌卡因（R构象为杂质，因其有心脏毒性）中山大学新华学院 黄桂勇感谢观看中山大学新华学院 黄桂勇