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1、肺癌分子靶向治疗的最新总结苏贺1.驱动突变的靶向治疗驱动突变的靶向治疗 目前，驱动突变包括常见的 EGFR 突变、KRAS 突变、ALK 易位，以及不常见的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突变、HER2 突变、NTRK 易位、MET 扩增或突变。（1）EGFR 突变 多项大型 III 期临床试验证实表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗 EGFR 突变阳性期非小细胞肺癌（NSCLC）的效果优于化疗，因此几乎所有的指南都推荐 EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治疗方案。LUX-lung3，LUX-lung6
2、显示，不同位点的 EGFR 突变的患者对不同的EGFR TKI的反应存在差异。相比一代TKI类药物，第二代TKI类药物阿法替尼能够显著提高第 19 号外显子（del19）EGFR 突变患者的 OS，而对第 21 号外显子突变无显著优势。LUX-lung7显示阿法替尼的疗效优于吉非替尼，二者的中位 PFS 分别为 11.0 月和 10.9 月，HR 为 0.73，P值为0.0165。以上结论需要更多证据支持。有临床研究指出，第一、二代TKI疗效无区别。奥希替尼是EGFR-TKI第三代用药，用于EGFR的T790M（第20外显子第790位密码子错义突变）、第20外显子插入突变，用于原发病灶和脑转移
3、灶效果较佳，是阿法替尼耐药后的选择。药物的选择应该综合考虑患者的体力状态、治疗的便利性以及不良反应，如吉非替尼更易发生肝毒性反应，而阿法替尼更易发生腹泻和皮肤毒性反应。为了提高疗效，也有研究尝试联合应用 EGFR TKI 和细胞毒药物或贝伐单抗。日本Kyuhu癌症中心等机构的Beta-lung研究显示，厄洛替尼联合贝伐单抗相比单独使用厄洛替尼能够显著提高 EGFR 突变阳性患者的无进展生存期（PFS）。（2）KRAS 突变 KRAS 突变是肺癌最常见的驱动突变，但其靶向药物的发展并不乐观。KRAS 突变有很多不同的类型，它们可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS 突变与 TP53、STK11等
4、基因突变相关，不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模式，因此可能需要不同的治疗。KRAS突变与TKI固有耐药相关。（3）ALK 易位 3%11%的 中国NSCLC 存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究显示克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼能够显著延长 ALK 阳性肺癌患者的 PFS，但克唑替尼的耐药不容忽视，其最主要的耐药机制是 ALK 继发突变。（4）ROS1 易位 NSCLC 患者中约有 1%2%存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年轻患者、不吸烟者为主。克唑替尼已被 FDA 批准用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的治疗。（5）RET 易位 NSCLC 患者中约有 1%2%存在 RET
5、基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞癌患者中多见。多靶点 TKI 对 RET 激酶有效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前处于临床 1 或 2 期试验阶段。2.肿瘤细胞增殖和存活相关的肿瘤细胞增殖和存活相关的重要分子重要分子 主要包括 EGFR 单克隆抗体和抗血管生成剂 EGFR 信号通路在肺癌形成过程中发挥着重要作用，EGFR 蛋白广泛表达于发育不良的支气管，鳞状细胞癌多见 EGFR 的过表达和激活。研究显示 EGFR 单抗能改善鳞状细胞癌的总生存，Necitumumab 已被 FDA 和 EMA 批准用于晚期鳞癌患者的治疗。血管生成是 NSCLC 发生、生长和转移的必经过程，血管表皮生长因子（VEG
6、F）是血管生成的主要调节分子，VEGF 表达增加往往提示预后不佳，VEGF 受体拮抗剂在临床试验中显示出良好的疗效，其中贝伐单抗、雷莫芦单抗已被 EMA 和 FDA 批准用于临床治疗。3.免疫检查点免疫检查点 近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系受到越来越多的关注，尤其是肿瘤细胞躲避免疫监视即免疫逃逸的分子机制。抑制性检查点分子是目前最常见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、程序性死亡受体 1（PD-1）及其配体（PD-L1）。CTLA-4 能够抑制激活的 T 细胞结合树突状细胞表面的 CD80 或 CD86。PD-L1 或 PD-L2 通过结合 T 细胞表面的 PD-1 同样能够抑制 T 细胞激活。抗 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 抗体在多种癌症中都显示出良好的疗效。代表药物纳武单抗和哌姆单抗已被 FDA 和 EMA 批准用于晚期 NSCLC 患者。