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1、病例介绍患者男性，67岁。主诉：反复咳嗽3月余，发现肺部阴影1周”。现病史：2018 年2月无明显诱因出现咳嗽，伴少许白色泡沫痰，无发热，盗汗，痰血，胸痛等不适。胸 部CT提示右肺上叶后段边缘实性部分强化，考虑恶性肿瘤性病变，伴纵隔及右肺门多发 淋巴结转移。查体：生命体征平稳，ECOG : 0分，右侧锁骨上窝深处扪及蚕豆大小肿大淋 巴结。心，肺，腹未见明显异常体征。辅助检杳2018年3月30日PET-CT :右肺上叶后段占位性病变，大小为2.8.xl.6cm ,考虑周 围型肺癌；右侧锁骨上、右侧纵隔及右肺门淋巴结转移。纤支镜：4R、7R组淋巴结处软组织块影。纵隔淋巴结EBUS-TBNA针吸活检
2、病理：免疫组化支持腺癌，CK7 +、CK20-、P63-、TTF-1 +、Napsin-A+、Ki-67 20%+o右上肺包块穿刺活检病理：腺癌。免疫组化：CK7+、P40-、P63-、TTF-1+、N叩sin-A+、Ki-67 30%+o基因检测及免疫指标检测：EGFR野生型、ALK(-)、ROSl(-), TMB高、POLE突变型。初步诊断右上肺腺癌伴肺门及纵隔淋巴结转移(TlbN3Mo,IIIB期)。一、根据上述病史，您认为最佳治疗是什么？A.手术B.化疗C.放疗D.同步放化疗答案：D解析:1 .患者右上肺结节影伴右肺门、纵隔及锁骨上淋巴结多发肿大，无根治性手术指征。2 .同步放化疗是不
3、可切除的III期NSCLC患者的标准治疗。多项in期临床研究和meta 分析均提示：与序贯放化疗相比，同步放化疗可以改善局部晚期不能手术NSCLC患者的 OS ,无进展生存时间（PFS ）和无局部复发生存率（LRFS ） o3 .非小细胞肺癌NCCN指南对于T1-3,N3的患者，建议同步放化疗。二、您认为同步放化疗优先选择哪种放疗技术？A.被动散射质子治疗（PSPT ）8 .调强光子放疗（IMRT）答案:A or B解析：1 . IMRT作为光子放疗的先进技术，通过降低肺放疗剂量及肺照射体积，从而减少放 射性肺炎的发生。PSPT具有更好的放射物理学性能，在靶病灶区形成剂量峰，穿过靶病灶 后放射
4、剂量锐减，可能降低对正常周边组织的损伤。2 .从理论上看，在肿瘤的生物剂量相同的情况下，质子相较于光子，或许可以降低放 射毒性却不会影响治疗疗效。3 .美国MD安德森癌症中心的一项研究在局部晚期NSCLC患者中，对比了 IMRT与PSPT放疗后的局部复发率和放射性肺炎的发生率，结果发现两者并无显著差别，但PSPT 的心脏平均放射量较IM RT显著更低。质子相比于光子主要的优势在于心脏保护。初步诊断该患者明确诊断后，于2018年4月开始行白蛋白紫杉醇+卡箱化疗3个周期，同期 进行右肺肿瘤病灶及阳性淋巴结PSPT放疗，DT 79.2Gy/22F ,毒副反应为放射性食管炎1 级。末次化疗时间为201
5、8年7月。2018年8月2日复查PET-CT提示：右肺上叶后段结 节影，双肺门及纵隔淋巴结稍大。三,您认为该患者的肺部残留病灶可选择何种治疗方式?A.手术B.化疗C.免疫治疗解析：1 .经MDT讨论，胸外科认为右上肺残留病灶可行手术，但患者及家属拒绝手术。肿 瘤科认为根据基因检测和免疫指标检测结果，该患者可能为免疫治疗优势人群。2 .肺癌NCCN指南推荐Durvalumab维持治疗含粕标准同步放化疗后疾病未进展的 局部晚期不可切除的III期肺癌患者。PACIFIC研究是一项大型多中心DI期临床研究，对比 了HI期不可切除的NSCLC ,经过同步放化疗后未发生疾病进展的患者，应用Durvalum
6、ab 与安慰剂的疗效。中位随访25.2个月,Durvalumab对比安慰剂组显著延长OS ,两组分 别为NR和28.7个月（HR 0.68 ; P=0.00251 ）o Durvalumab组的PFS也同样优于安慰 剂，两组分别为17.2个月和5.6个月（HR 0.51）。Durvalumab还改善了至死亡或远处 转移的时间，两组分别为28.3个月和16.2个月（HR 0.53 ）。在此类患者的治疗中， Durvalumab是一种较有前途的治疗选择。该患者于2018年8月3日至9月29日行Pembrolizumab 200mg维持治疗3个周 期，期间未出现明显免疫治疗相关性不良反应，第3次治疗
7、前疗效评价SDO同步放化疗后，不同的PD-1/PD-L1抑制剂有何差异（Durvalumab.Pembrolizumab 等）?解析:1. LUN14-179研究是一项单臂、多中心II期研究，评估Pembrolizumab用于III期不可切除NSCLC患者同步放化疗后维持治疗的疗效。中位随访18.6个月，中位至死亡或 远处转移时间为30.7个月。中位PFS为15个月，12、18和24个月的PFS率分别为60.8%. 46.9%和41.4%。中位OS尚未达到，12、18和24个月的OS率分别为81.3%、65.3% 和61.5%0非头对头对比PACIFIC研究，Pembrolizumab的疗效似
8、乎更优。2. Pembrolizumab和Durvalumab作为首次应用于不可切除III期的两种 PD-1/PD-L1抑制剂，目前并无头对头对比研究，但是就目前的已有数据来看,免疫治疗 在III期不可手术患者的疗效理想，且Pembrolizumab和已经获得FDA批准的 Durvalumab疗效相当，以上结果有待大型III期临床研究去进一步证实。五、您认为POLE和TMB能否成为NSCLC患者免疫治疗获益的biomarkei?解析：1 .肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB )是免疫治疗 biomarker 的一 个探索方向。TMB是指肿瘤基因组去除胚系突变
9、后的体细胞突变数量，TMB越高，可能 新抗原产生越多，肿瘤的免疫原性越高，越适合免疫治疗。2 .既往在多个瘤种中的临床研究中表明，TMB与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效均有很 好的相关性。CheckMate 026的事后回顾性分析证实了 TMB的疗效预测作用， CheckMate 227首次前瞻性地证实了 TMB的预测价值，无论PD-L1表达与否、鳞癌还 是非鳞癌，TMB较高的NSCLC患者一线使用nivolumab联合ipilimumab的1年PFS 是化疗的3倍。TMB可能是临床上很快能用上的、有很好指导价值的疗效预测的 biomarker。3 . POLE突变的NSCLC患者通常具有更
10、高的TMB、PD-L1表达和CD8阳性T细胞浸润，POLE突变有望成为免疫治疗优势人群的biomarker。经验与体会同步放化疗是不可手术的III期NSCLC患者的标准治疗。同步放化疗后会引起肿瘤局 部微环境的改变，增加肿瘤抗原的释放和递呈，给免疫检查点抑制剂发挥作用创造理想平 台。放疗和PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用，可以达到协同效应。免疫联合放疗在晚期和 不可手术III期NSCLC患者中的临床疗效，预示着免疫联合放疗已从肺癌IV期人群延伸至 不可手术III期人群，提高这类人群的预后。在不可手术的III期NSCLC患者中同步放化疗后使用PD-1/PD-L1抑制剂维持治疗, 可以显著改善至转移性疾病或死亡时间以及PFS，显著改善这类患者的OS，总体而言是安 全可行的。针对该例患者，仍有许多值得思考的问题：根治性同步放化疗后PET-CT提示肺部病 灶仍有活性，是否存在病理完全缓解的可能？不同PD-L1表达水平的患者接受 Pembrolizumab维持治疗的疗效是否存在差异？放化疗后免疫维持治疗的最佳时机是什 么？免疫维持治疗的最佳时长？维持治疗方案中，不同的免疫检测点抑制剂疗效是否有差 异？免疫维持治疗是否对其他正常组织有远期影响，如免疫性间质性肺炎等？后续病程中 对不良反应如何监测？