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1、品种共用生产线的风险评估报告 一、公司品种、生产线简介 1、品种：我公司现有产品 4 个：甲疫苗(2011S00831)；乙疫苗(2007S00826)；甲结合疫苗(2007B02129)；丙疫苗(2011S01038)；2、生产线共用情况 该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况，其中甲疫苗；乙疫苗；甲结合疫 苗；丙疫苗的多糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区、纯化区；甲结合疫苗 和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产车间；同时四个产 品的分包装为共线生产，但分装所用的配制系统、灌装系统(硅胶管、蠕动泵、陶瓷 泵、分液器)均为独立系统，不存在混用的情况。二、共用生产线
2、风险评估 GMP(2010 年修订)附录 3 中规定如下：第十五条 在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段，应当根据产品特性和设 备情况，采取相应的预防交叉污染措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。第十六条 灭活疫苗(包括基因重组疫苗)、类毒素和细菌提取物等产品灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当采取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。按照 GMP 要求(第四十六条 应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因 素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告)，针对目前 公司 4 个品种部分工序共用生产线的情况，我们进行了
3、质量风险评估。1、风险识别：甲疫苗；乙疫苗；甲结合疫苗；丙疫苗的多糖生产为共用生产线，可能存在不同 型别多糖的交叉污染；甲结合疫苗和丙疫苗共用多糖结合物生产线，可能存在不同品种残留的交叉污 染；现有 4 个产品共用分包装线，可能存在不同品种残留的交叉污染。2、风险分析：2.1 疫苗原液生产线 1 区、2 区共用生产线风险评估 甲疫苗；乙疫苗；甲结合疫苗；丙疫苗共用生产线：疫苗原液生产线 1 区、2 区 甲疫苗为 A群某球菌、C群某球菌发酵，提取和纯化，获得某球菌荚膜多糖抗原，混合后加入适当稳定剂冻干制成。乙疫苗为 A 群某球菌、C 群某球菌发酵，Y 群某球菌，某某球菌提取和纯化，获 得某球菌荚
4、膜多糖抗原，混合后加入适当稳定剂冻干制成。甲结合疫苗为 A 群某球菌、C 群某球菌发酵，提取和纯化，获得某球菌荚膜多糖 抗原，与某类毒素结合经纯化加入氢氧化铝佐剂吸附后制成。丙疫苗为为丙发酵，提取和纯化，获得荚膜多糖抗原，与某类毒素结合经纯化加 入磷酸铝佐剂吸附后制成。从上述工艺中可以看出，四个品种中 A、C 群多糖生产工艺完全一致，多糖生产 中多出了 丫、某的多糖、丙多糖，因此上述四个品种共用生产线（一区）的风险主要集 中于不同菌种、同一菌种不同群的交叉污染，其污染主要来自于不同表面微生物残留、不同群的多糖成分的残留。另在清洁方法中有使用清洁剂（氢氧化钠）溶液进行清洁 的过程，故也可能存在氢
5、氧化钠残留的风险。2.2 疫苗原液生产线 3 区共用生产线风险评估 甲结合疫苗、丙疫苗原液（结合工序）共用生产线：疫苗原液生产线 3 区 甲结合疫苗原液由 A/C 多糖与某类毒素结合制备而成，丙疫苗原液为 b 型某多糖 与某类毒素结合制备而成，因此两个品种共用生产线的污染风险来自于不同活性成分（多糖）的交叉污染的交叉污染。另在清洁方法中有使用清洁剂（氢氧化钠）溶液进 行清洁的过程，故也可能存在氢氧化钠残留的风险。2.3 分装生产共用生产线风险评估 现有 4 个品种的分装生产线为共用，但分装所用的配制系统、灌装系统（硅胶管、蠕动泵、陶瓷泵、分液器）均为独立系统，不存在混用的情况，且生产时也是分不
6、同 时间段进行，因此与产品直接接触的器具不存在不同活性成分交叉污染的风险，但由 于是在同一生产区生产，可能存在环境的交叉污染。3、风险评估：针对上述风险，我们按照质量风险管理规程的要求，采用 FMEA（失败模式及影 响）对这些风险进行了潜在影响及风险进行评估（见附表 1）；4、风险控制措施 风险控制措施是制定降低风险的措施，目的是降低风险至可接受水平。产线共用情况该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况其中甲疫苗乙疫苗甲结合疫苗丙疫苗的多糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区纯化区甲结合疫苗和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产不存在混用的情况二共用生产线风险评估年修订附
7、录中规定如下第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设备情况采取相应的预防交叉污染施如使用专用厂房和设备阶段性生产方式使用密闭系统等第分装后应当采取充分的去污染施必要时应当进行灭菌和清洗按照要求第四十六条应当综合考虑药品的特性工艺和预定用途等因素确定厂房生产设施和设备多产品共用的可行性并有相应评估报告针对目前公司个品种部分工序共用生产因此，我 们针对上述风险的控制措施已经制定，并列入了见附表 1 中。主要采取的措施包括：4.1 分阶段进行不同品种的生产，防止交叉污染；4.2 使用专门的生产设备、设施，如使用密闭系统（发酵罐、密闭的配制系统）；使用专用的器具（专用的配制系
8、统、分装系统）；4.3 制定有效的清洁方法，尽量采用 CIP/SIP，以保证其重现性，并对该清洁方法 进行验证，确认其有效性；产线共用情况该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况其中甲疫苗乙疫苗甲结合疫苗丙疫苗的多糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区纯化区甲结合疫苗和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产不存在混用的情况二共用生产线风险评估年修订附录中规定如下第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设备情况采取相应的预防交叉污染施如使用专用厂房和设备阶段性生产方式使用密闭系统等第分装后应当采取充分的去污染施必要时应当进行灭菌和清洗按照要求第四十六条
9、应当综合考虑药品的特性工艺和预定用途等因素确定厂房生产设施和设备多产品共用的可行性并有相应评估报告针对目前公司个品种部分工序共用生产 附表 1 两价多糖疫苗、四价多糖疫苗原液共用生产线风险评估表 失败模式 潜在风险 风险评估 控制措施 风险评估 相关文件 S O D RPN S O D RPN 多糖残留超 多糖成分的残留超标导致 根据品种的特性制定清洁方法，各设备清洁 SOP、标 下批次产品受到活性成分 并对清洁方法的清洁效果进行 容器具清洁 SOP、交叉污染 高 中 中 高 验证，评价不同多糖成分的残 高 中 高 中 某球菌、嗜血杆菌 留，以表明其被清洁至预期的标 多糖生产换品种 准 清场验
10、证方案 清洁方法 所用的清洁方法没有良好 直接接触产品的设备尽量采用 发酵罐清洁 SOP 的重现性，清洁效果无法 高 中 中 高 CIP/SIP 的方法来清洁，以保证 高 低 高 低 保证 重现性 不冋菌种、换品种生产时，表面微生 1.通过消毒剂的杀灭效果的 消毒剂验证方案；同一菌种不 物超过预期的标准，导致 高 中 中 高 验证，证明消毒剂对不同某 高 低 高 低 某球菌、嗜血杆菌 同群的微生 下批次产品受到交叉污染 球菌的杀火的有效性 多糖生产换品种 物的残留 2.对直接接触产品的表面的 清场验证方案 产线共用情况该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况其中甲疫苗乙疫苗甲结合疫苗丙疫苗的多
11、糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区纯化区甲结合疫苗和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产不存在混用的情况二共用生产线风险评估年修订附录中规定如下第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设备情况采取相应的预防交叉污染施如使用专用厂房和设备阶段性生产方式使用密闭系统等第分装后应当采取充分的去污染施必要时应当进行灭菌和清洗按照要求第四十六条应当综合考虑药品的特性工艺和预定用途等因素确定厂房生产设施和设备多产品共用的可行性并有相应评估报告针对目前公司个品种部分工序共用生产 微生物进行测试，以证明清 洁方法能将表面微生物清 除至预期的标准 清洁剂（氢 在
12、清洁后清洁剂（氢氧化 测试直接接触产品的表面的最 生产区清场、清洁 氧化钠）的 钠）残留导致下批次产品 中 中 中 中 终冲洗水的 PH 值来检杳氢氧 中 中 高 低 验证方案 残留 生产受到影响 化钠的残留 不同群换品 换品种生产时清场后环境 1.换品种生产清场后进行环 清场 SOP、生产区 种生产时环 不符合要求，可能对产品 境监测，以确保环境符合规 清洁 SOP 境不符合要 带来污染 高 低 中 中 范要求 高 低 高 低 生产区清场、清洁 求 2.使用密闭系统（发酵罐）进 验证方案 行生产，防止环境对产品带 来污染 结论：通过上述评估，上述风险得到了有效的控制，其中清洁方法、表面微生物
13、、清洁剂、换品种清场的环境污染这四个风险由于经 过了验证并有日常的监测，其风险已降为低级别；对于成分残留这一风险主要是通过验证方法的有效性来加以控制，风险降低后仍残 余一定的风险，因此建议按照制定的验证周期定期验证清洁方法的有效性，并在生产过程中适当的增加监测来加以控制。附表 2 两价结合疫苗、Hib 多糖结合疫苗原液（结合工序）共用生产线风险评估表 产线共用情况该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况其中甲疫苗乙疫苗甲结合疫苗丙疫苗的多糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区纯化区甲结合疫苗和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产不存在混用的情况二共用生产线风险评估年修订附
14、录中规定如下第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设备情况采取相应的预防交叉污染施如使用专用厂房和设备阶段性生产方式使用密闭系统等第分装后应当采取充分的去污染施必要时应当进行灭菌和清洗按照要求第四十六条应当综合考虑药品的特性工艺和预定用途等因素确定厂房生产设施和设备多产品共用的可行性并有相应评估报告针对目前公司个品种部分工序共用生产 失败模式 潜在风险 风险评估 控制措施 风险评估 相关文件 S O D RPN S O D RPN 不同品种活 不同品种活性成分的残留 根据品种的特性制定清洁方 各设备清洁 SOP、性成分的残 导致下批次产品受到交叉 法，并对清洁方法的清
15、洁效果 容器具清洁 SOP、留 污染 高 中 中 高 进行验证，评价不同多糖成分 高 中 高 中 洁净区清场、清洁 的残留，以表明其被清洁至预 验证方案 期的标准 表面微生物 换品种生产时，表面微生 对直接接触产品的表面的微生 洁净区清场、清洁 的残留 物超过预期的标准，导致 下批次产品受到交叉污染 高 中 中 高 物进行测试，以证明清洁方法 能将表面微生物清除至预期的 标准 高 低 高 低 验证方案 消毒剂验证方案；清洁方法 所用的清洁方法没有良好 直接接触产品的设备尽量采用 各设备清洁 SOP 的重现性，清洁效果无法 高 中 中 高 CIP/SIP 的方法来清洁，以保 高 低 高 低 设备
16、清洁验证方案 保证 证重现性 清洁剂（氢 在清洁后清洁剂（氢氧化 中 中 中 中 测试直接接触产品的表面的最 中 中 高 低 各设备清洁 SOP 产线共用情况该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况其中甲疫苗乙疫苗甲结合疫苗丙疫苗的多糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区纯化区甲结合疫苗和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产不存在混用的情况二共用生产线风险评估年修订附录中规定如下第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设备情况采取相应的预防交叉污染施如使用专用厂房和设备阶段性生产方式使用密闭系统等第分装后应当采取充分的去污染施必要时应当进行灭菌和清
17、洗按照要求第四十六条应当综合考虑药品的特性工艺和预定用途等因素确定厂房生产设施和设备多产品共用的可行性并有相应评估报告针对目前公司个品种部分工序共用生产氧化钠）的 残留 钠）残留导致下批次产品 生产受到影响 终冲洗水的 PH 值来检杳氢氧 化钠的残留 清洁剂残留验证方 案 换品种生产 换品种生产时清场后环境 换品种生产清场后进行环境监 清场 SOP、生产区 清场后环境 不符合要求，可能对产品 测，以确保环境符合规范要求 清洁 SOP、高 低 中 中 高 低 高 低 不符合要求 带来污染 使用密闭系统进行生产，防止 生产区清场、清洁 环境对产品带来污染 验证方案 人流控制 三区人员可以进入二区，
18、安装门禁防止二区人员进入三 污染控制 SOP 可能存在交叉污染 区，并规定禁止二区人员进入 中 高 高 中 中 低 高 低 二区，由现场 QA 加强监督检 查 结论：通过上述评估，上述风险得到了有效的控制，其中清洁方法、表面微生物、清洁剂、换品种清场的环境污染这四个风险由于经 过了验证并有日常的监测，其风险已降为低级别；对于成分残留这一风险主要是通过验证方法的有效性来加以控制，风险降低后仍残 余一定的风险，因此建议按照制定的验证周期定期验证清洁方法的有效性，并在生产过程中适当的增加监测来加以控制。附表 3 分装线共用风险评估 失败模式 潜在风险 风险评估 控制措施 风险评估 相关文件 S O
19、D RPN S O D RPN 产线共用情况该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况其中甲疫苗乙疫苗甲结合疫苗丙疫苗的多糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区纯化区甲结合疫苗和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产不存在混用的情况二共用生产线风险评估年修订附录中规定如下第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设备情况采取相应的预防交叉污染施如使用专用厂房和设备阶段性生产方式使用密闭系统等第分装后应当采取充分的去污染施必要时应当进行灭菌和清洗按照要求第四十六条应当综合考虑药品的特性工艺和预定用途等因素确定厂房生产设施和设备多产品共用的可行性并有相应评估
20、报告针对目前公司个品种部分工序共用生产不同品种活 性成分的残 留 不同品种活性成分的残留 导致下批次产品受到交叉 污染 高 中 中 高 直接接触产品的配制系统、灌 注系统及容器具均专用，不共 用 高 低 中 中 各设备清洁 SOP 容器具清洁 SOP 表面微生物 的残留 换品种生产时，表面微生 物超过预期的标准，导致 下批次产品受到交叉污染 高 中 中 高 对直接接触产品的表面的微生 物进行测试，以证明清洁方法 能将表面微生物清除至预期的 标准 高 低 高 低 洁净区清场、清洁 验证方案 清洁方法 所用的清洁方法没有良好 的重现性，清洁效果无法 保证 高 中 中 高 采用一次性配制系统，不需要
21、 清洁；灌注系统专用，并有清 洁方法 高 低 高 低 分装工艺规程 分装器具的清洁 SOP 清洁剂（氢 氧化钠）的 残留 在清洁后清洁剂（氢氧化 钠）残留导致下批次产品 生产受到影响 中 中 中 中 测试直接接触产品的表面的最 终冲洗水的 PH 值来检杳氢氧 化钠的残留 中 中 高 低 设备清洁 SOP、容器具的清洁 SOP、各设备容器 具清洁验证方案 产线共用情况该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况其中甲疫苗乙疫苗甲结合疫苗丙疫苗的多糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区纯化区甲结合疫苗和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产不存在混用的情况二共用生产线风险评估年修订
22、附录中规定如下第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设备情况采取相应的预防交叉污染施如使用专用厂房和设备阶段性生产方式使用密闭系统等第分装后应当采取充分的去污染施必要时应当进行灭菌和清洗按照要求第四十六条应当综合考虑药品的特性工艺和预定用途等因素确定厂房生产设施和设备多产品共用的可行性并有相应评估报告针对目前公司个品种部分工序共用生产换品种生产 清场后环境 不符合要求 换品种生产时清场后环境 不符合要求，可能对产品 带来污染 高 低 中 中 换品种生产清场后进行环境监 测，以确保环境符合规范要求 使用密闭系统进行生产，防止 环境对产品带来污染 高 低 高 低 生产区清
23、场、清洁 验证方案 结论：通过上述评估，上述风险得到了有效的控制，其中清洁方法、表面微生物、清洁剂、换品种清场的环境污染这四个风险由于经 过了验证并有日常的监测，其风险已降为低级别；对于成分残留这一风险主要是通过验证方法的有效性来加以控制，风险降低后仍残 余一定的风险，因此建议按照制定的验证周期定期验证清洁方法的有效性，并在生产过程中适当的增加监测来加以控制。产线共用情况该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况其中甲疫苗乙疫苗甲结合疫苗丙疫苗的多糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区纯化区甲结合疫苗和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产不存在混用的情况二共用生产线风险评估年修订附录中规定如下第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设备情况采取相应的预防交叉污染施如使用专用厂房和设备阶段性生产方式使用密闭系统等第分装后应当采取充分的去污染施必要时应当进行灭菌和清洗按照要求第四十六条应当综合考虑药品的特性工艺和预定用途等因素确定厂房生产设施和设备多产品共用的可行性并有相应评估报告针对目前公司个品种部分工序共用生产