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1、2023急性缺血性卒中再灌注治疗的新选择（全文）再灌注治疗包括静脉溶栓和动脉内取栓，是急性缺血性卒中最有效的治疗 措施。阿替普酶作为目前唯一被国内外相关指南推荐的缺血性卒中急性期 静脉溶栓药物，迄今已有近30年的循证证据。对发病时间窗（4.5 h ）内、 醒后、发病4.59 h缺血性卒中患者进行阿替普酶静脉溶栓，均已有针对 性的ID期临床试验。不过，阿替普酶存在半衰期（5 min ）短，需要静脉 推注结合静脉点滴，总用药时间持续1h等不足，是其临床应用的痛点之 -o替奈普酶（TNK ）在阿替普酶的3个位点进行了变构，具有更长的半 衰期（20-24 min ）,因此只需要静注510 s给药，临床
2、使用更方便，不需要输液泵，尤其适合转运拟接受动脉内取栓治疗的患者。相比阿替普酶，对TNK的循证探索虽然也有了近20年历程，但直至最近 才有2项ID期临床研究为其临床应用提供了高级别的循证证据。2022年 公布的加拿大阿替普酶对比替奈普酶（AcT）试验首次证明了 4.5 h时间 窗内使用0.25 mg/kg TNK静脉溶栓相较于标准剂量（0.9 mg/kg ）阿替 普酶溶栓的非劣效性。2023年公布的替奈普酶再灌注治疗急性缺血性脑 血管事件（TRACE ） -2研究再次证实了 AcT试验的结果，为缺血性卒中 发病时间窗内使用TNK静脉溶栓提供了强有力的证据。TRACE-2是一项前瞻性、开放标签、
3、终点盲法、非劣效设计的随机对照HI 期临床研究，旨在评估具有静脉溶栓适应证且不考虑行血管内治疗的急性 缺血性卒中患者，采用0.25 mg/kg TNK静脉溶栓是否非劣效于0.9 mg/kg阿替普酶。研究纳入了 18岁以上、发病4.5 h内、基线NIHSS 评分5 25分、发病前mRS评分01分的急性缺血性卒中患者,除外 NIHSS评分中意识评分2分和计划行血管内治疗的患者，主要终点是90 d mRS评分0 1分。基于阿替普酶静脉溶栓随机对照试验的meta分析 结果相较安慰剂组阿替普酶获得良好功能预后的RR为1.24 95%CI 1.14-1.361 TRACE-2研究界定TNK非劣效性应至少大
4、于阿替普酶保守 疗效估计的50%，经计算，当本研究RR的95%CI下限 0.937时即可 认为TNK非劣效于阿替普酶（此时对应3.74%绝对风险差异2021年6月一2022年5月，TRACE-2研究共纳入1430例患者，分另！ 有716例和714例患者随机分配至TNK和阿替普酶组。两组中分别有6 例和7例患者没有按照分组用药方案进行治疗，最终TNK组有710例患 者、阿替普酶组有707例患者被纳入改良意向性治疗分析。两组患者的中 位年龄为66 （ 58-73 ）岁，NIHSS评分中位数为7 （ 610 ）分，发病 到静脉溶栓时间中位数为3 h ,有3% 4%的患者在入组后接受了血管内 治疗。发
5、病后90 d , TNK组和阿替普酶组分别有62%和58%的患者达到 了主要终点（mRS评分 01 分），RR 为 1.07 （ 95%。0.961.16）, Q 下限（0.96 ）高于非劣效性界值（0.937 ）,提示TNK非劣效于阿替普酶， 同时也不优效于阿替普酶。在包括90 d mRS评分序列分析等次要疗效结 局上，两组也具有相似的结果，不同亚组间的差异也没有统计学意义。另外，对符合方案分析集的数据分析也得到了类似的结果。就安全性结局 而言，TNK组和阿替普酶组的36 h症状性颅内出血的比例均为2%，但 TNK组中有较高的脑实质血月底PH 2型颅内出血风险倾向1% vs. 1% , P=
6、0.053 ）,不过该差异未达到统计学意义。TNK组和阿替普酶组中分别 有7%和5%的患者在90 d内死亡。与AcT试验相比,TRACE-2研究入组的患者年龄较轻（66岁vs. 74岁）， 因排除了拟行血管内治疗的患者,基线NIHSS评分也较轻（7分vs. 9 10分），因止匕90 d mRS评分。1分的比例明显高于AcT试验。AcT试 验收集了患者基线大血管闭塞情况，有33%的患者存在大血管闭塞，32% 的患者接受了动脉内治疗，但因样本量有限，无法进一步观察大血管闭塞 患者中TNK对比阿替普酶的疗效,而TRACE-2研究未收集相关信息。在 TRACE-2研究中，患者到院至静脉溶栓时间为586
7、1 min ,长于AcT试 验中的口11丁（3738 01,同样是非劣效设计，这两项研究的非劣效界值并不一样，TRACE-2研究选 择了阿替普酶与安慰剂对比OR的50% ,而AcT试验选择阿替普酶与安 慰剂90 dmRS评分01分比例绝对差值的50% ,这两项研究其实都已 满足这两个非劣效界值。另外，需要注意的是，TRACE-2研究使用的TNK 是具有生物等效性的中国产溶栓药物，AcT试验使用的是国际上循证证据 最多的TNK。尽管时间窗内TNK静脉溶栓相比阿替普酶的非劣效已有两项m期临床研 究证实，但仍有尚未解决的问题。例如：TNK的分子结构提示其与纤维蛋 白结合的特异性更强，对内源性纤溶酶原
8、激活物抑制剂的抵抗能力更强。 急性神经功能缺损患者扩展时间窗溶栓联合动脉治疗-替奈普酶（EXTEND-IATNK ）研究结果也提示，对于大血管闭塞患者，TNK的再 灌注豕动脉内取栓前基线mTICI 2b/3级或无血栓湛阿替普酶的2倍。 但目前尚没有任何m期临床研究证实在大血管闭塞患者的溶栓治疗中， TNK优于阿替普酶。AcT试验对大血管闭塞患者亚组（514例）0勺分析中， 也没有观察到TNK的再灌注率高于阿替普酶（动脉内取栓前基线eTICI 分级22b级：TNK组9.4% vs.阿替普酶组10.2% 相比阿替普酶在醒 后卒中以及发病4.5-9 h患者中的循证证据，TNK的临床适用人群还有 待于更多的临床研究来明确。TRACE-2研究和AcT试验在不同种族的近3000例急性缺血性卒中患者 中证实了 TNK非劣效于阿替普酶，为相关指南修订和临床应用提供了循 证证据。可喜的是，后续我国国产TNK的上市，将填补国内空白，也会 为中国急性缺血性卒中患者的再灌注治疗提供更多选择。