：胃癌精准治疗进展.docx

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1、最新：胃癌精准治疗最新进展胃癌和食道癌是世界上发病率第5位和第8位的疾病,2020年分别新 增110万和60万新发病例，分别是肿瘤相关死亡的第4位和第6位主 要原因，每年共造成130万人死亡。在高收入国家，二者的预后较差, 胃癌的5年生存率为20%-30%，食管癌为15%-25%。在世界范围内， 90%的食道癌是鳞状细胞癌，特别是在东南亚和中亚以及东非发病率较 高。其10%的食管癌是腺癌，主要集中在欧洲和北美。近几十年来， 在西方，位于远端食管的食管腺癌的增加与位于近端胃贲门和胃食管连 接处（GEJ ）的胃腺癌的增加相一致。靠近GEJ附近的这些肿瘤与肥胖 和反流有关，而与细菌病原体如幽门螺杆菌

2、无关，幽门螺杆菌与非贲门 癌更相关，这在非西方国家常见。在美国，非贲门胃癌的发病率在过去 几十年一直在下降，而与此同时，贲门性胃癌的发病率却在增加。在亚 洲，关于贲门癌和非贲门癌发病率的具体数据更为稀少，但报告显示两 种腺癌的发病率都在减低。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗研究快速进展，这些新的治疗方法极 大的改善了这部分患者的预后。近期，美国临床肿瘤学会（ASCO ）召 集了多学科专家小组，在519项研究中筛选出18项II或W期随机对照 临床研究，并对其进行研究回顾，并以此为基础发布了首个关于晚期胃 食管癌免疫治疗和靶向治疗的诊疗指南，旨在为晚期胃食管癌患者的诊 疗提供更多的循证医学证据。U)

3、 Check for updates2 Immunotherapy and Targeted Therapy for j Advanced Gastroesophageal Cancer：1 ASCO GuidelineMarWsti AMO； fin B. Kennedy. Ashley L Aivcon-RozM. MO, MBA1； Thterry Akindor. MD4； AnceU N. Bjrttey, MOAubrey Belk Malowany, B$*; Nistwi A BtwdMmkar. MD；Dmu C. Dt. MO. PhO11; MeUni Vmcrtii;

4、Zev WMnbevf. MCX1; and : Lilciiimi Rjfdev. 1MoM推荐如下推荐1.1对于人表皮生长因子受体2(HER2)阴性且PD-L1联合阳性评分(CPSR5的患者，建议一线治疗选用Nivolumab联合化疗合氟麻密咤类和粕类为基础的化疗(类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强)。限定性说明：对于HER2 (-)且PD-L1 ( CPS 1-5 )的患者，根据情况可考虑应用Nivolumab联合氟肺密咤类和柏类为基础的化疗作为一线治疗。对于HER2 (-)且PD-L1 (CPSO)的患者，推荐氟腑口密咤类和铀类为基础的化疗作为一线治疗，无需加用Ni

5、volumabo解读 对于CPS25的患者，Nivolumab联合化疗较单纯化疗可显著提 升胃腺癌患者的总生存(OS )。CheckMate 649中的所有患者，PD-L1 CPS临界值为5与治疗组的OS和PFS之间存在显著的相关性。基于 这些数据，专家组建议对PD-L1 CPS5的胃腺癌患者应用Nivolumab 联合化疗。在PD-L1 ( CPS1 )的患者中同样可观察到生存获益,然而专家组认 为这一获益基于PD-L1 CPS较高患者的OS优势，且PD-L1表达水平 (临界值为1 )与治疗获益的相关性并不显著。不建议将CPS临界值为 1作为该建议的应用筛选标准，然而对于PD-L1 CPS为

6、1-5的胃腺癌 患者，可酌情考虑在化疗的基础上联用Nivolumabo不推荐将 Nivolumab应用于PD-L1 CPS为0分的胃腺癌患者。推荐1.2对于HER2 (-)的食管或胃食管交界处腺癌患者，推荐Nivolumab (PD-L1 CPS25 者)或 Pembrolizumab(对于 PD-L1 CPS 2 10 者)联合氟眼口密碇类和粕类为基础的化疗作为一线治疗。(类型:基于证据； 利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强)。限定性说明：对于HER2 (-)的食管或胃食管交界处腺癌患者，根据情况可推荐 Nivolumab( PD-L1 CPS 1-5 威 Pembrolizumab( P

7、D-L1 CPS 1-10 ) 联合氟眠嚓碇类和钳类为基础的化疗作为一线治疗。对于HER2 (-)且PD-L1 CPS 0或PD-L1 TPS 0%的胃腺癌患者,推荐氟麻口密咤类和钳类为基础的化疗作为一线治疗不联用PD-1抑制剂。解读根据CheckMate 649研究结果显示，对于食管腺癌或GEJ腺癌患 者，Nivolumab联合化疗较单纯化疗存在显著的OS获益趋势。加之 前文所述CPS25总人群的PFS和OS获益 以及治疗与CPS临界值(是 否25 )之间的相关性，基于CheckMate 649研究纳入的食管腺癌和 GEJ腺癌患者比例较小的情况，专家组对PD-L1 CPS5的食管腺癌或 GE

8、J腺癌患者应用Nivolumab联合化疗提出了弱建议。KEYNOTE-590研究的亚组分析显示，PD-L1 ( CPS10)的食管腺癌 或Siewert I型GEJ腺癌患者存在显著的PFS获益，然而OS获益情况 尚未明确。同时该研究纳入的的患者数量较少，影响了证据的质量。基 于此，专家组对PD-L1 ( CPS10 )的食管腺癌或GEJ腺癌患者应用 Pembrolizumab联合化疗提出了弱建议推荐1.3对于HER2 (-)且PD-L1 ( CPS10 )的食管鳞状细胞癌(ESCC )患 者 推荐Pembrolizumab联合氟服口密碇类和粕类为基础的化疗(类型： 基于证据；利大于弊；证据质量

9、：高；推荐强度：强)。推荐1.4对于HER2 (-)且PD-L1 TPS/%的食管鳞癌患者，推荐将 Nivolumab联合氟眼嚓B定类和笆类化疗或Nivolumab联合伊匹木单 抗作为一线治疗。(类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推 荐强度：强)。限制声明CheckMate 648研究的初步分析结果显示，支持建议1.4在HER2(-) 且PD-L1 ( TPS1% )的食管鳞癌患者中的应用。针对该研究的探索性 分析发现，三个治疗组中，91%的患者表现为PD-L1 (CPS1)O因此, 若TPS不可用，CPS1可作为治疗决策的参考临界值。针对的限制声明建议中的PD-L1表达水平临界值基于

10、所纳入研究的亚组分析。 因尚未对所有可能的临界值进行评估，因此最佳的PD-L1临界值尚不 明确。其他几项研究提示了 PD-1抑制剂联合化疗对比安慰剂联合化疗的疗效, 然而这些治疗方案目前尚未获得FDA的批准。解读在食管鳞癌患者中，PD-L1 ( TPS1% )的患者，Nivolumab联合化 疗具有显著获益；PD-L1 ( CPS10 )的患者，Pembrolizumab联合 化疗具有显著获益。KEYNOTE-590的亚组分析显示，PD-L1 CPS临界 值为10时，方案疗效与患者的OS和PFS显著相关，其作为食管鳞癌 患者应用Pembrolizumab联合化疗时的可参考临界值。同时，专家组也

11、推荐PD-1抑制剂Nivolumab联合伊匹木单抗作为 PD-L1 ( CPS1 )的食管鳞癌患者的治疗选择。一项关于Pembrolizumab单药的研究表明，对于PD-L1 CPS1的患 者Pembrolizumab单药的OS表现非劣效于化疗 但患者PFS降低。尽管Pembrolizumab的不良事件发生率更低，但目前的证据尚不支持 患者应用Pembrolizumab治疗。除此之外，其他针对食管鳞癌患者的药物研究由于未经FDA批准等原 因未纳入分析，包括ORIENT-16研究、JUPITER-06研究和 ESCORT-lst 研究。推荐1.5对于既往未经治疗的、不可切除或转移性的HER2 (

12、 + )胃或胃食管交 界处腺癌患者，推荐曲妥珠单抗联合Pembrolizumab以及氟眠口密咤类 和奥沙利铀为基础的化疗(类型：基于证据；利大于弊；证据质量：低； 推荐强度：强)。限制声明曲妥珠单抗及Pembrolizumab联合化疗方案主要基于KEYNOTE-811 研究，该研究的中期分析显示，纳入研究的264例患者存在疗效获益。 专家组建议等待该研究OS和PFS的最终分析。KEYNOTE-811研究中，HER2 ( + )定义为免疫组化3+或者免疫组化 2+且原位杂交结果阳性。推荐1.5适用于任何水平的CPS或TPS ;专家组指出，纳入KEYNOTE-811随机对照试验的患者中,87%的患

13、者PD-L1 CPS1O解读基于ToGA研究，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2 ( + )晚期胃癌患 者的标准治疗。KEYNOTE-811的中期数据提示，曲妥珠单抗联合帕博 利珠单抗可显著改善患者的ORR。基于该结果，专家组给出了建议1.5。 在KEYNOTE-811研究中,原位杂交阳性被定义为HER2拷贝数与 CEP17信号数的比值为2.0 ,如果HER2拷贝数6 ,贝1 )的患者，Pembrolizumab二线治疗未显示OS或PFS的获益,因 此专家组未做相关推荐。推荐2.2对于一线治疗后疾病进展的HER2 ( + )胃或胃食管交界处腺癌患者， 推荐应用trastuzumab deruxt

14、ecan ( T-DXd )(类型：基于证据;禾I 大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强)。注意：尽管支持推荐2.2的关键性研究中纳入了接受三线治疗的患者, 但该方案已经FDA获批用于二线及后线治疗。解读Destiny-Gastric02 研究结果显示,T-DXd 的 ORR 为 38% ,CR 为 3.8% FDA已批准T-DXd在HER2 ( + )胃腺癌或GEJ腺癌二线及后线治疗 中的适应证。然而Destiny-GastricOI研究评估的是该方案在三线治疗 中的应用，因此专家组建议，在应用这一治疗方案时，应共同讨论，综 合考虑患者的耐受性和体能状态等因素。ATTRACTION-2研究针对至少经既往两线治疗后进展的胃腺癌患者, 旨在评估了 Nivolumab对比安慰剂的疗效和安全性。结果显示出OS 和PFS方面的获益，但不良反应发生率高。CheckMate-032研究显示Nivolumab或Nivolumab联合伊匹木单抗 具有令人期待的疗效。此外，JAVELIN Gastric 300研究和OR正NT-15 研究也进行了相关探索,Nivolumab对比化疗应用于后线治疗的研究 结果尚未公布。