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1、页眉内容噻托溴铵粉雾剂说明书核准日期：2023 年 10 月 24 日修改日期：2023 年 01 月 16 日修改日期：2023 年 10 月 10 日【药品名称】通用名称：噻托溴铵粉雾剂英文名称：Tiotropium Bromide Powder for Inhalation【成份】本品主要成份为噻托溴铵。化学名称：6-环氧-3-羟基-2,2-二(-噻吩)乙酰氧基-8,8-二甲基-12H,5H-莨菪烷溴化物化学构造式：分子式：C19H22BrNO4S2分子量：472.41 辅料：乳糖【性状】本品为供吸入用的硬胶囊，内含白色粉末。【适应症】适用于慢性堵塞性肺病COPD的维持治疗，包括慢性支气
2、管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。【规格】18g以噻托铵计。【用法用量】临用前，取胶囊 1 粒放入专用吸入器的刺孔槽内，用手指揿压按扭，胶囊两端分别被细针刺孔，然后将口吸器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。成人：一次 1 粒，一日 1 次。对老年患者、肝功能不全和肾功能不全患者无需调整剂量，但对中重度肾功能不全患者CLCR50ml/min必需进展亲热监控。【不良反响】1页眉内容1. 概述在共有 906 例患者承受噻托溴铵治疗 1 年的临床试验中，最常常发生的不良反响为口干。大约 14%的患者发生口干。口干反响通常
3、较稍微且随着持续治疗该反响会消逝。2. 下表所列的是该种不良反响的报告率，这些资料来自患者承受噻托溴铵治疗 1年的临床试验依据 WHO 器官系统分级不良反响全身过敏反响： 胃肠道系统失常： 口干便秘心律和节律失常： 心动过速心悸抵抗力系统失常： 念珠菌感染呼吸系统失常： 鼻窦炎咽炎泌尿系统失常： 排尿困难尿潴留频率少见即0.1%，1%格外常见即10% 常见即1%，10%少见即0.1%，1% 少见即0.1%，1%常见即1%，10%常见即1%，10% 常见即1%，10%少见即0.1%，1% 少见即0.1%，1%全部列为常见的不良大事均指与劝慰剂组相比报导发生頻率超过 1%至 2%。上市后阅历：已收
4、到关于恶心、声音嘶哑和头晕的自发性不良反响报告。 3.关于个别严峻和/或常常发生的不良反响COPD 患者抗胆碱能治疗最常见的不良反响为口干。大局部病例口干病症较稍微。总的来说，口干发生在治疗后的第 3 至第 5 周。口干病症通常在患者持续治疗后消逝。在 906 名患者用药 1 年的临床试验中，因口干不良反响而中止试验的有 3 名患者占总治疗患者数的 0.3%。在用药 1 年的临床试验中，个别病例所报告的严峻且持续的不良反响为便秘和尿潴留。尿潴留只见于有易患因素的老年男性如前列腺肥大。应用噻托溴铵后有个别病例发生室性心动过速和房颤，通常见于易感病人。和全部吸入治疗一样，噻托溴铵可能引起吸入刺激导
5、致的支气管痉挛。自发性不良反响报告的过敏反响包括血管性水肿、皮疹、风疹和皮肤瘙痒。页眉内容4.不良反响的药理学分类有很多器官系统和功能是受副交感神经系统掌握的，因此易受抗胆碱能制剂的影响。全身性抗胆碱能作用可能有关的不良反响包括口干、咽干、心率增加、视力模糊、青光眼、排尿困难、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴铵患者可能发生上呼吸道刺激现象。口干和便秘的发生率随年龄增长而增加。【禁忌】1. 禁用于对噻托溴铵或本品所含有其它成分如乳糖过敏者。2. 禁用于对阿托品或阿托品衍生物过敏者。【留意事项】1. 噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。2
6、. 在吸入噻托溴铵粉末后有可能马上发生过敏反响。3. 与其它抗胆碱能药物一样，对于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻的患者应慎重使用。4. 吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。5. 与全部主要经肾脏排泄的药物一样，对于中、重度肾功能不全肌酐去除率50ml/min的患者，只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用噻托溴铵。尚无严峻肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的阅历。6. 胶囊应当密封于囊泡中保存，仅在用药时取出，取出后应尽快使用，否则药效会降低，不留神暴露于空气中的胶囊应丢弃。7. 患者需留意避开将药物粉末弄入眼内。必需告知患者药粉误入眼内可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛苦痛或不适、短暂视
7、力模糊、视觉晕轮或彩色影像并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的病症。假设消灭窄角型青光眼的征象，应停顿使用噻托溴铵并马上去看医生。8. 口干，是由抗胆碱能治疗引起的，长期可引起龋齿。9. 噻托溴铵的使用不得超过一天一次。10. 本胶囊仅供吸入，不能口服。11. 未进展对驾驶和操作机器力量影响的争论。依据在推举剂量下得到的药理学和不良反响特性，未有证据显示会影响驾驶和操作机器的力量。3页眉内容【孕妇及哺乳期妇女用药】对于噻托溴铵来说，没有关于妊娠状态下用药的临床资料。动物试验争论显示出与母体相关的生殖毒性。没有关于哺乳期妇女使用噻托溴铵的资料。依据对哺乳期啮齿类动物的争论，少量的噻托溴铵可分泌至
8、乳汁中。因此，噻托溴铵不应用于妊娠或哺乳期妇女，除非预期的利益超过可能对未诞生的胎儿或婴儿带来的危急。【儿童用药】尚没有儿科患者应用噻托溴铵的阅历，因此年龄小于 18 岁的患者不推举使用本品。【老年用药】老年患者可以按推举剂量使用本品。【药物相互作用】尽管未进展过正式的药物相互作用争论，但噻托溴铵吸入性粉末与其它药物同时使用未觉察不良反响，这些药物包括拟交感神经作用的支气管扩张剂、甲基黄嘌呤与口服或吸入性甾体类药物等，为通常用于治疗慢性堵塞性肺病COPD的药物。噻托溴铵与其它抗胆碱能药物合用未进展过争论，因此不推举与其它抗胆碱能药物合用。【药物过量】高剂量的噻托溴铵可引起抗胆碱能的病症和体征。
9、然而，安康志愿者单次吸入达 340 微克的噻托溴铵后未消灭全身性的抗胆碱能不良作用。另外，安康志愿者每日一次吸入 170 微克噻托溴铵，用药 7 天，除口干， 未见其它相关不良反响。在对慢性堵塞性肺病(COPD)患者进展的多剂量争论中， 当用每日最高剂量为43 微克的噻托溴铵治疗4 周后，未观看到显著的不良反响。由于疏忽而经口服入噻托溴铵胶囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。【药理毒理】药理作用噻托溴铵为长效的抗胆碱能药物，它对五种胆碱受体M1-M5具有相像的亲和性。通过和平滑肌上的 M3 受体结合产生对支气管平滑肌的扩张作用。页眉内容这种作用具有竞争性和可逆性。体内、体外争论
10、显示本品具有剂量依靠性的、可持续 24h 的抑制乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用。本品对支气管的扩张作用具有突出的定位选择性。毒理争论生殖毒性：大鼠吸入剂量达 1.689mg/kg/d按体外表积计算，约为临床推举日剂量的 760 倍，对生育力未见影响。大鼠吸入剂量达 0.078mg/kg/d按体外表积计算，约为临床推举日剂量的 35 倍，有流产，活胎数量和平均胎儿重量削减，胎儿的性成熟延迟的作用；兔吸入剂量达0.4mg/kg/d按体外表积计算，约为临床推举日剂量的 360 倍，增加植入后的丧失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009 和 0.088mg/kg/d按体外表积计算，约为临床推举日剂量的
11、 4 和 80 倍，未见这种作用。遗传毒性：本品细菌基因突变试验、V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。致癌性：大鼠吸入本品剂量达 0.059mg/kg/d按体外表积计算，相当于临床推举日剂量的 25 倍104 周，雌性小鼠吸入本品剂量达 0.145mg/kg/d按体外表积计算，相当于临床推举日剂量的35 倍83 周，雄性小鼠吸入本品剂量达0.002mg/kg/d按体外表积计算，相当于临床日推举剂量的 0.5 倍101 周，未观看到致癌作用。 【药代动力学】a)概述概述噻托溴铵是非手性四价铵化合物，在水
12、中少量溶解。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般承受吸入途径给药时，大局部药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料很多是用高于推举治疗的高剂量得来的。b)活性成分的特性吸取：给年轻的安康志愿者吸入干粉后，测得确实定生物利用度为19.5%，提示到达肺的局部生物利用度很高。依据该药的化学构造四价铵化合物和体外试验结果可以推想，噻托溴铵在胃肠道吸取差10-15%。噻托溴铵的口服溶液确实定生物利用度只有 2-3%。噻托溴铵在吸入 5 分钟后到达最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸取。5页眉内容分布：该药与血浆蛋白结合率达 72%，分布容积为 32L/kg。在稳态
13、时，COPD 患者吸入 18 微克的干粉后 5 分钟测得的血药峰浓度为 17-19pg/ml，其后以多室模型的方式快速下降。稳态的血药谷浓度为3-4pg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进展争论说明，噻托溴铵不能通过血脑屏障。生物转化：生物转化的程度格外小,年轻安康志愿者静注药物后有 74%的剂量以原型从肾脏排泄,从而证明白这一点。噻托溴铵是酯,经非酶方式分解为醇(N-甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸)，两者均不能与毒蕈碱受体结合。在体外用人肝微粒体和人肝细胞进展的试验说明，一些药物小于静注剂量的20经依靠于细胞色素 P450 的氧化及随后与谷胱甘肽结
14、合成为各种相代谢物。体外肝微粒体试验说明，这一酶解通路可被CYP2D6和 3A4抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此 CYP2D6 和 3A4 包含在代谢通路中，参与了较小局部药物的消退。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素 CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1 或 3A。消退：噻托溴铵的终末消退半衰期在吸入后 5 和 6 天之间。年轻安康志愿者静注后总去除率为 880ml/min，个体之间变异性为 22%。静注赐予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄74%。吸入干粉后有 14%的剂量经尿排出，其余药物主要为在肠道未被吸取的药物，经粪便排泄
15、。噻托溴铵的肾脏去除率超过了肌酐去除率，说明药物是分泌入尿液。COPD 患者连续每日一次吸入，2-3 周后到达药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。线性/非线性：静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。c)患者特异性老年患者：正如全部主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾去除率下降年龄小于 58 岁 COPD 患者，去除率为 326ml/min；年龄大于 70 岁的 COPD 患者，去除率为 163ml/min。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由 14%年轻安康志愿者下降到约 7%COPD 患者，然而，与患者个体之间和个体内变异性
16、干粉吸入后的 AUC0-4 增加了 43%相比，COPD 患者的血药浓度并没有随年龄的增加而消灭显著转变。肾功能不全患者：与全部其它主要经肾脏排泄的药物一样，肾功能不全时静脉注页眉内容射或干粉吸入血药浓度均有增加且药物的肾脏去除率下降。在老年人中较常见的轻度肾功能不全CLCR50-80ml/min，可以使噻托溴铵血药浓度轻度增加静脉注射后 AUC0-4 增加 39%。在中重度肾功能不全的 COPD 患者CLCR 50ml/min)，静脉注射噻托溴铵后血药浓度加倍AUC0-4 增加 82%，干粉吸入后的血药浓度亦增加。肝功能不全患者：肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄
17、去除年轻安康志愿者为 74%，少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。儿科患者：参见 儿童用药【贮藏】室温10-30，密封保存。【包装】1. 铝箔和 PVC 硬片包装。10 粒/板,1 板/盒10 粒/板,3 板/盒10 粒/板,6 板/盒10 粒/板,9 板/盒12 粒/板,1 板/盒12 粒/板,2 板/盒12 粒/板,3 板/盒10 粒/板,1 板/盒,内配 1 个吸入粉物给药器具；10 粒/板,3 板/盒,内配 1 个吸入粉物给药器具10 粒/板,6 板/盒,内配 1 个吸入粉物给药器具；10 粒/板,9 板/盒,内配 1 个吸入粉物给药器具；12 粒/板,1 板/盒,内配 1 个吸入粉物
18、给药器具；12 粒/板,2 板/盒,内配 1 个吸入粉物给药器具；12 粒/板,3 板/盒,内配 1 个吸入粉物给药器具。2. 双铝包装铂铝冷冲压成铝7 粒/板,1 板/盒7页眉内容7 粒/板,2 板/盒;7 粒/板,1 板/盒,内配 1 个吸入粉物给药器具；7 粒/板,2 板/盒,内配 1 个吸入粉物给药器具；7 粒/板,4 板/盒;7 粒/板,4 板/盒,内配 1 个吸入粉物给药器具；【有效期】 暂定 24 个月。【执行标准】国家食品药品监视治理局标准 YBH08732023【批准文号】国药准字 H【生产企业】企业名称：江苏正大天晴药业股份生产地址：江苏省连云港市郁州南路 369 号邮政编码：222062 号码：2 ：4 安康询问 ：98