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1、第四十三章第四十三章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类磺胺类和甲氧苄啶磺胺类和甲氧苄啶硝基呋喃类硝基呋喃类硝基咪唑类硝基咪唑类1第一代第一代：萘啶酸，已淘汰：萘啶酸，已淘汰第二代第二代：吡哌酸，少用：吡哌酸，少用第三代第三代：诺氟沙星：诺氟沙星第四代第四代：莫西沙星：莫西沙星 注：注：第三、四代第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟原子，统称氟喹诺酮类氟喹诺酮类(fluroquinolones)。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药(quinolones)2分类上市时间抗菌谱第一代 1962-1969部分G-菌第二代 1969-1979G
2、-菌(含铜绿假单胞菌）第三代 1980-1996G-菌、G+菌、分枝杆菌、军团菌、衣原体、支原体第四代 1997-2003G-菌、G+菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、衣原体、支原体抗菌谱抗菌谱3氟喹诺酮类氟喹诺酮类 诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)依诺沙星依诺沙星(enoxacin)环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)芦氟沙星芦氟沙星(rufloxacin)司帕沙星司帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星左氧氟
3、沙星(levofloxacin)曲伐沙星曲伐沙星(trovafloxacin）莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacin）注：注：氟喹诺酮类均采用氟喹诺酮类均采用“-oxacin”命名，命名，我国音译为我国音译为“沙星沙星”。41.抑制抑制DNA回旋酶回旋酶：G-菌菌作用靶点作用靶点 与细菌与细菌DNA回旋酶（拓扑异构酶回旋酶（拓扑异构酶）的）的A亚单位结合，干亚单位结合，干扰酶的切割与连接功能，阻止扰酶的切割与连接功能，阻止DNA复制，达到杀菌作用。复制，达到杀菌作用。抗菌作用机制抗菌作用机制 干扰细菌干扰细菌DNA复制复制52.抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶：G+菌作用靶点菌作用靶点解环连
4、解环连3.其他机制其他机制诱导诱导DNA的的SOS修复修复DNA错误复制错误复制基因突变基因突变改变细胞壁多糖肽成分改变细胞壁多糖肽成分糖肽降解糖肽降解菌体裂解菌体裂解6耐药机制耐药机制1细菌细菌DNA回回旋酶基因突旋酶基因突变，亲和力变，亲和力降低降低2细菌膜通道细菌膜通道关闭，药物关闭，药物摄入减少摄入减少3细菌对药物细菌对药物主动泵出增主动泵出增多多7第三代特点：第三代特点：对对G-菌作用强：球菌、杆菌均有效菌作用强：球菌、杆菌均有效 G-杆菌：肠杆菌杆菌：肠杆菌(埃希菌、志贺菌、沙门菌埃希菌、志贺菌、沙门菌)流感杆菌、铜绿假单胞菌流感杆菌、铜绿假单胞菌(环丙沙星最有效环丙沙星最有效)G
5、-球菌：淋球菌、脑膜炎球菌球菌：淋球菌、脑膜炎球菌对结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体作用较强对结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体作用较强对对G+菌有一定作用：金葡菌，链球菌菌有一定作用：金葡菌，链球菌部分对厌氧菌有一定作用部分对厌氧菌有一定作用第四代特点：第四代特点：保留，保留，增强增强抗菌特点：抗菌特点：广谱，静止期杀菌药广谱，静止期杀菌药8体内过程体内过程 药代动力学特性良好药代动力学特性良好口服吸收好，口服吸收好，多价阳离子和抗酸药影响吸收多价阳离子和抗酸药影响吸收血浆蛋白结合率低，表观分布容积大血浆蛋白结合率低，表观分布容积大分布广泛，组织药物浓度高分布广泛，组织药物浓度高半衰期相对长，
6、半衰期相对长，主要经肝肾两种方式消除主要经肝肾两种方式消除910临床应用临床应用 广泛广泛泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染呼吸系统感染呼吸系统感染肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒骨、关节、皮肤软组织感染骨、关节、皮肤软组织感染111.胃肠道反应：胃肠道反应：2.CNS毒性：头痛、失眠毒性：头痛、失眠 机制：抑制机制：抑制GABA与受体结合与受体结合 预防：精神病或癫痫病史着不宜预防：精神病或癫痫病史着不宜用用 避免与茶碱或避免与茶碱或NSAID合用合用3.过敏反应：皮疹、光敏反应（司帕、洛美多见）过敏反应：皮疹、光敏反应（司帕、洛美多见）预防：避免日照预防：避免日照4.软骨损害（儿童）：关节肿痛软骨损
7、害（儿童）：关节肿痛 预防：孕妇、乳母和儿童不宜用预防：孕妇、乳母和儿童不宜用不良反应不良反应 少，发生率低少，发生率低12 诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)在肾脏和前列腺中的药物浓度高在肾脏和前列腺中的药物浓度高 主要用于主要用于G-菌菌所致肠道、泌尿生殖道感染所致肠道、泌尿生殖道感染 环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)最常用最常用抗抗G-菌作用强，尤肠杆菌科和铜绿假单胞菌菌作用强，尤肠杆菌科和铜绿假单胞菌抗抗G+球菌作用中等、对厌氧菌无效球菌作用中等、对厌氧菌无效可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员慎用可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员慎用 常用氟喹诺酮类药的特
8、点常用氟喹诺酮类药的特点13 氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)尿液、胆汁中浓度高尿液、胆汁中浓度高 抗抗G-菌、菌、G+球菌球菌 对结核杆菌、沙眼衣原体、厌氧菌有效对结核杆菌、沙眼衣原体、厌氧菌有效 左氧氟沙星左氧氟沙星 氧氟沙星的左旋体氧氟沙星的左旋体 抗菌活性是氧氟沙星的抗菌活性是氧氟沙星的2倍倍 不良反应最低（胃肠反应）不良反应最低（胃肠反应）14 洛美沙星洛美沙星 体外抗菌活性无独特优势，光毒性体外抗菌活性无独特优势，光毒性氟罗沙星氟罗沙星 长效，体内抗菌活性强长效，体内抗菌活性强，光毒性光毒性司帕沙星司帕沙星 长效，广谱，光毒性长效，广谱，光毒性抗抗G+球菌、厌氧菌、结核杆菌、
9、衣原体、支原体强球菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体、支原体强抗军团菌、抗军团菌、G-菌同环丙沙星菌同环丙沙星莫西沙星莫西沙星 长效，抗长效，抗G+球菌、厌氧菌的作用更强球菌、厌氧菌的作用更强15第二节第二节 磺胺类药和甲氧苄啶磺胺类药和甲氧苄啶(TMP)分分类类16化学结构化学结构对对氨苯甲酸（氨苯甲酸（PABA）对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺17抗菌作用机制抗菌作用机制 抑制二氢抑制二氢蝶蝶酸合成酶酸合成酶二氢喋啶二氢喋啶+PABA二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢蝶酸二氢蝶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶磺胺类药磺胺类药(与与PABA竞争竞争)嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶核酸合成核酸合成甲氧
10、苄啶甲氧苄啶(TMP)乙胺嘧啶乙胺嘧啶甲氨喋呤甲氨喋呤外源性叶酸外源性叶酸（人及动物）（人及动物）二氢蝶酸二氢蝶酸+L-谷氨酸谷氨酸18p磺胺类药或磺胺类药或TMP单用为抑菌药，合用则双重阻单用为抑菌药，合用则双重阻断叶酸代谢，呈现杀菌作用断叶酸代谢，呈现杀菌作用p磺胺类药不影响人体叶酸代谢磺胺类药不影响人体叶酸代谢p脓液及坏死组织含大量脓液及坏死组织含大量PABA，局麻药普鲁卡，局麻药普鲁卡因的代谢物为因的代谢物为PABA，均降低磺胺的抗菌作用，均降低磺胺的抗菌作用抗菌特点抗菌特点19耐药机制耐药机制 细菌代谢途径改变细菌代谢途径改变细菌细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性产生增加，削弱磺胺
11、竞争性细菌细菌二氢蝶酸二氢蝶酸合成酶改变，亲和力下降合成酶改变，亲和力下降细菌直接利用外源性叶酸细菌直接利用外源性叶酸20抗菌谱抗菌谱 广谱，慢效抑菌药广谱，慢效抑菌药G+菌：溶血性链球菌、肺炎球菌菌：溶血性链球菌、肺炎球菌G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌及肠杆菌科菌：脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌及肠杆菌科沙眼衣原体、疟原虫、弓形虫、卡氏肺孢子虫沙眼衣原体、疟原虫、弓形虫、卡氏肺孢子虫21吸收：口服易吸收类；口服难吸收类；吸收：口服易吸收类；口服难吸收类；分布：广泛，分布：广泛，SD易透过血脑屏障易透过血脑屏障 代谢：肝内乙酰化灭活代谢：肝内乙酰化灭活排泄：原形或乙酰化物经肾排出，排泄：原
12、形或乙酰化物经肾排出，在酸性尿中易析出结晶而损害肾脏在酸性尿中易析出结晶而损害肾脏体内过程体内过程22肾脏损害：结晶尿、血尿、管型尿，肾脏损害：结晶尿、血尿、管型尿，SD常见常见 大量久用应多饮水，加服大量久用应多饮水，加服NaHCO3过敏反应：皮疹、药热过敏反应：皮疹、药热血液系统：血液系统：G6PD缺乏者致溶贫，新生儿核黄疸缺乏者致溶贫，新生儿核黄疸其他：恶心、呕吐、头晕、乏力、肝损害其他：恶心、呕吐、头晕、乏力、肝损害TMP可引起巨幼红细胞贫血可引起巨幼红细胞贫血不良反应不良反应23常用磺胺类药物特点及应用常用磺胺类药物特点及应用24磺胺异噁唑（磺胺异噁唑（sulfafurazole，S
13、IZ）短效类磺胺短效类磺胺用于敏感菌所致泌尿道感染用于敏感菌所致泌尿道感染不良反应较多不良反应较多口服易吸收类磺胺药口服易吸收类磺胺药25磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）中效类磺胺中效类磺胺血浆蛋白结合率最低，血脑屏障透过率最高血浆蛋白结合率最低，血脑屏障透过率最高流行性脑膜炎流行性脑膜炎首选药首选药 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 用于艾滋病患者奴卡菌感染用于艾滋病患者奴卡菌感染肾脏损害较常见肾脏损害较常见口服易吸收类磺胺药口服易吸收类磺胺药26磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）中效类磺胺，又称中效类磺胺，又称新诺明新
14、诺明抗菌谱广，作用强，抑制大多数抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和和G+菌，菌，对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，伤寒、用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，伤寒、流行性脑膜炎等流行性脑膜炎等过敏反应较常见，可造成肾损害过敏反应较常见，可造成肾损害口服易吸收类磺胺药口服易吸收类磺胺药27 口服难吸收类口服难吸收类 在肠内释放出磺胺吡啶和在肠内释放出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，氨基水杨酸，有抗菌、抗炎作用有抗菌、抗炎作用 用于治疗溃疡性结肠炎用于治疗溃疡性结肠炎 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASP）口服难吸收类磺胺药口服难吸收类磺胺药2
15、8磺胺米隆（磺胺米隆（SML，甲磺灭脓），甲磺灭脓）抗菌作用不受脓液及坏死组织的影响抗菌作用不受脓液及坏死组织的影响 对铜绿假单胞菌、金葡菌、破伤风梭菌作用强对铜绿假单胞菌、金葡菌、破伤风梭菌作用强 用于烧伤和创伤后创面感染，刺激性大。用于烧伤和创伤后创面感染，刺激性大。局部外用磺胺药局部外用磺胺药磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag）具有抗菌与收敛作用，不受脓液的影响具有抗菌与收敛作用，不受脓液的影响 对铜绿假单胞菌作用强于对铜绿假单胞菌作用强于SML 刺激性小，用于烧伤、烫伤创面感染。刺激性小，用于烧伤、烫伤创面感染。磺胺醋酰钠（磺胺醋酰钠（SA-Na）无刺激性，用于沙眼、结膜炎、角膜炎。无
16、刺激性，用于沙眼、结膜炎、角膜炎。29磺胺增效药磺胺增效药甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）抗菌机制：抑制抗菌机制：抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶TMP与磺胺合用机制：与磺胺合用机制：p抗菌谱相似，属抑菌药抗菌谱相似，属抑菌药p双重阻断叶酸代谢，呈杀菌作用双重阻断叶酸代谢，呈杀菌作用p减少耐药菌株产生减少耐药菌株产生p半衰期与中效磺胺药接近半衰期与中效磺胺药接近制剂：双嘧啶片：制剂：双嘧啶片：SD+TMP 复方新诺明复方新诺明(SMZco):SMZ+TMP 30硝基呋喃类硝基呋喃类呋喃妥因（呋喃坦啶）呋喃妥因（呋喃坦啶）口服易吸收，尿药浓度高，用于泌尿道感染。口服易吸收，
17、尿药浓度高，用于泌尿道感染。呋喃唑酮（痢特灵）呋喃唑酮（痢特灵）口服吸收少，肠内药物浓度高，口服吸收少，肠内药物浓度高，用于菌痢，肠炎。用于菌痢，肠炎。硝基咪唑类硝基咪唑类 甲硝唑、替硝唑甲硝唑、替硝唑第三节第三节 其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药31目的要求：目的要求：1.掌掌握握喹喹诺诺酮酮类类药药物物的的抗抗菌菌作作用用机机制制、抗抗菌菌谱谱、体体内内过过程程和和不不良良反反应应；熟熟悉悉各各种种喹喹诺诺酮酮类类的的特点。特点。2.熟熟悉悉磺磺胺胺类类药药物物、甲甲氧氧苄苄啶啶的的作作用用机机制制、抗抗菌特点、临床应用、体内过程和不良反应。菌特点、临床应用、体内过程和不良反应。3.了解呋喃妥因和呋喃唑酮的作用和用途。了解呋喃妥因和呋喃唑酮的作用和用途。本章小结32